Depakine Chrono® 500 mg

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEPAKINE CHRONOÒ 500 mg (DEPAKINE CHRONOÒ 500 mg)

Composición:

Principios activos: valproato de sodio y ácido valproico;

Cada comprimido contiene valproato de sodio 333 mg y ácido valproico 145 mg (equivalente a 500 mg de valproato de sodio);

Excipientes: hipromelosa, etilcelulosa, dióxido de silicio coloidal acuoso, dióxido de silicio coloidal anhidro, sacarina sódica;

recubrimiento: hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), dispersión de poliacrilato.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada.

Características físicas y químicas principales: comprimidos alargados, casi blancos, con marca de división, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A G01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La actividad farmacológica del valproato se dirige principalmente al sistema nervioso central. Demuestra propiedades anticonvulsivantes frente a un amplio espectro de convulsiones en animales y epilepsia en humanos.

En estudios experimentales y clínicos se han identificado dos mecanismos de acción anticonvulsivante del valproato.

El primero es un efecto farmacológico directo dependiente de la concentración de valproato en plasma y tejidos cerebrales.

El segundo es indirecto, posiblemente relacionado con metabolitos del valproato que permanecen en el cerebro, o con modificaciones de neurotransmisores, o con una acción directa sobre la membrana.

La hipótesis más probable es que tras la administración del valproato aumente el nivel de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

En estudios farmacológ游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

La indicación principal para el uso del medicamento Depakine Chrono® 500 mg, preferiblemente como monoterapia, es la epilepsia generalizada primaria: crisis epilépticas pequeñas/epilepsia de ausencias, mioclonías bilaterales generalizadas, crisis epilépticas mayores con o sin mioclonía, formas fotosensibles de epilepsia.

Asimismo, el medicamento Depakine Chrono® 500 mg, como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos, es eficaz en las siguientes enfermedades:

• epilepsia secundaria generalizada, especialmente el síndrome de West (espasmos en niños pequeños) y el síndrome de Lennox-Gastaut;
• epilepsia parcial con sintomatología simple o compleja (formas psicosensoriales, formas psicomotoras);
• formas mixtas de epilepsia (generalizadas y parciales).

Tratamiento de episodios maníacos asociados a trastornos afectivos bipolares, en presencia de contraindicaciones o intolerancia al litio en pacientes adultos.

Prevención de recidivas de episodios distímicos en pacientes adultos con trastornos bipolares que han respondido terapéuticamente al ácido valproico durante el tratamiento de episodios maníacos.

Contraindicaciones.

Tratamiento de la epilepsia

Contraindicado en mujeres embarazadas, excepto en casos en que no existan otros métodos terapéuticos alternativos y tras una información detallada a la paciente sobre los riesgos (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Contraindicado en niñas y mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento y prevención de trastornos bipolares

Contraindicado en mujeres embarazadas (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Contraindicado en mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Todas las indicaciones

Hipersensibilidad al valproato, valproato semisódico, divalproato, valpromida o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Hepatitis aguda.

Hepatitis crónica.

Pancreatitis (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Hepatitis grave en la historia personal o familiar del paciente, especialmente si ha sido inducida por medicamentos.

Porfiria hepática.

Combinación con mefloquina y extracto de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

El valproato está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en el gen que codifica la polimerasa gamma mitocondrial, por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher; en niños menores de dos años con sospecha de trastorno relacionado con la polimerasa gamma; y en pacientes con antecedentes de trastorno del ciclo de la ornitina (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Déficit sistémico primario conocido de carnitina con hipocarnitinemia no corregida (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Combinaciones contraindicadas

Hipérico. Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y reducción de la eficacia del antiepiléptico.

Combinaciones no recomendadas

Lamotrigina. Aumento del riesgo de reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson). Además, posible aumento de las concentraciones plasmáticas de lamotrigina (debido a la reducción del metabolismo hepático por el valproato sódico).

Si no se puede evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se debe realizar un control clínico riguroso del paciente.

Penems (carbapenems). Riesgo de convulsiones debido a la rápida disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico, que pueden alcanzar niveles por debajo del umbral de detección.

La administración concomitante de ácido valproico y carbapenems ha provocado una disminución de la concentración de ácido valproico en plasma de aproximadamente 60-100 % en aproximadamente dos días. Debido al inicio rápido y al grado de disminución de la concentración plasmática, se debe evitar la administración concomitante de carbapenems en pacientes cuyo estado esté estabilizado con ácido valproico y en quienes no se pueda realizar un seguimiento adecuado (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones especiales durante su uso

Acetazolamida. Posible agravamiento de la hiperamonemia con aumento del riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Aztreonam. Riesgo de convulsiones debido a la disminución de la concentración de ácido valproico en plasma. Es necesario el monitoreo clínico del paciente, la determinación de las concentraciones de los medicamentos en plasma y, posiblemente, la ajuste de la dosis del anticonvulsivante durante el tratamiento con el antibiótico y tras su suspensión.

Carbamazepina. Posible aumento de la concentración plasmática del metabolito activo de la carbamazepina con signos de sobredosis. Además, disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la carbamazepina. Se recomienda vigilancia clínica, determinación de concentraciones plasmáticas y ajuste de la dosis de ambos anticonvulsivantes.

Felbamato. Posible aumento de las concentraciones de ácido valproico en suero con riesgo de sobredosis. Durante la terapia con felbamato y tras su suspensión, se recomienda vigilancia clínica, control de parámetros de laboratorio y, posiblemente, ajuste de la dosis de valproato.

Medicamentos que contienen estrógenos, incluidos anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos. Los estrógenos son inductores de las isoformas de UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) que participan en la glucuronidación del valproato y pueden aumentar su aclaramiento, lo que se cree que a su vez conduce a una disminución de las concentraciones de valproato en suero y potencialmente puede reducir su eficacia (ver sección «Precauciones especiales de uso»). Se debe considerar la posibilidad de monitorear los niveles de valproato en suero. Por el contrario, el valproato no induce enzimas; como resultado, el valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales estrógeno-progestágenos en mujeres.

Metamizol. El metamizol puede reducir las concentraciones de valproato en suero cuando se administra junto con otros medicamentos, lo que puede provocar una disminución potencial de la eficacia clínica del valproato.

Es necesario controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o estado de ánimo) y, si es necesario, considerar la posibilidad de monitorear la concentración de valproato en suero.

Metotrexato. En algunos informes se ha descrito una disminución significativa del nivel de valproato en suero tras la administración de metotrexato, con aparición de convulsiones. Los médicos que prescriban este medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o estado de ánimo) y considerar la posibilidad de monitorear los niveles de valproato en suero si es necesario.

Nimodipino (vía oral y, por extrapolación, vía parenteral). Riesgo de aumento de las concentraciones de nimodipino en plasma en un 50 %. Por ello, es necesario reducir la dosis de nimodipino en pacientes con hipotensión arterial.

Fenobarbital y, por extrapolación, primidona. Posible agravamiento de la hiperamonemia con aumento del riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Fenitoína y, por extrapolación, fosfenitoína. Posible agravamiento de la hiperamonemia con aumento del riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Propofol. Posible aumento del nivel de propofol en sangre. Al administrar conjuntamente con valproato, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis de propofol.

Rifampicina. Riesgo de convulsiones debido al aumento del metabolismo hepático del valproato. Durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión, se recomienda vigilancia clínica, control de parámetros de laboratorio y, posiblemente, ajuste de la dosis del anticonvulsivante.

Rufinamida. Posible aumento de las concentraciones de rufinamida, especialmente en niños con peso corporal inferior a 30 kg. En niños con peso inferior a 30 kg, la dosis total diaria no debe exceder los 600 mg tras la titulación.

Topiramato. Posible aumento de la hiperamonemia y del riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Zidovudina. Riesgo de aumento de reacciones adversas de la zidovudina, especialmente hematológicas, debido a la reducción de su metabolismo por el ácido valproico. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular. Durante los primeros dos meses de tratamiento combinado, se debe realizar un análisis sanguíneo completo para detectar anemia.

Zonisamida. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Otros tipos de interacción

Medicamentos conjugados con pivilato. La administración concomitante de valproato y medicamentos conjugados con pivilato, que reducen los niveles de carnitina (como cefditoren pivoxilo, adénovir difosfato, pivmecilinam y pivampicilina), puede provocar hipocarnitinemia (ver sección «Precauciones especiales de uso. Pacientes en riesgo de hipocarnitinemia»). No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con valproato. En pacientes en quienes no se pueda evitar la administración concomitante, se debe observar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de hipocarnitinemia.

Litio. Depakine Chrono® 500 mg no afecta al nivel de litio en suero.

Riesgo de hepatotoxicidad

Se debe evitar la administración concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de hepatotoxicidad tóxica (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

La administración concomitante de valproato y terapia anticonvulsivante múltiple aumenta el riesgo de hepatotoxicidad, especialmente en niños pequeños (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

La administración en combinación con cannabidiol aumenta la frecuencia de elevación de transaminasas.

En el 19 % de los pacientes de diferentes edades que recibieron cannabidiol en dosis de 10 a 25 mg/kg junto con valproato en estudios clínicos, se informó de un aumento de ALT más de tres veces por encima del límite superior normal. Es necesario realizar un control adecuado de la función hepática cuando se administre valproato junto con otros medicamentos anticonvulsivantes con potencial hepatotoxicidad, incluido el cannabidiol, y considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el medicamento en caso de desviaciones significativas en las pruebas hepáticas (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Características de uso.

Programa de prevención del embarazo

El valproato es un potente teratógeno con un alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo del sistema nervioso en lactantes expuestos al valproato in utero (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento Depakine Chrono® 500 mg está contraindicado en las siguientes situaciones:

Tratamiento de la epilepsia

• Durante el embarazo, salvo cuando no existan otros métodos terapéuticos alternativos y tras una información detallada a la paciente sobre los riesgos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Niñas y mujeres en edad fértil para las que no se cumplan las condiciones del Programa de prevención del embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento y prevención de trastornos bipolares

• Mujeres embarazadas (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Mujeres en edad fértil para las que no se cumplan las condiciones del Programa de prevención del embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Condiciones del Programa de prevención del embarazo

El médico que prescribe el medicamento debe:

• Evaluar en cada caso las circunstancias individuales, involucrar a la paciente en la discusión, garantizar su participación, discutir las opciones terapéuticas y asegurar la comprensión de los riesgos y medidas necesarias para minimizarlos.
• Evaluar la posibilidad de embarazo en todas las pacientes.
• Asegurarse de que la paciente comprende claramente los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo del sistema nervioso, especialmente la importancia de estos riesgos para los niños expuestos al valproato in utero.
• Asegurarse de que la paciente entiende la necesidad de realizar un análisis de embarazo antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo si fuera necesario.
• Aconsejar a la paciente el uso de métodos anticonceptivos y verificar su capacidad para cumplir con el uso continuo de métodos anticonceptivos eficaces (se proporciona información adicional en el subapartado «Anticoncepción» de esta advertencia destacada con recuadro) durante todo el período de tratamiento con valproato.
• Asegurarse de que la paciente entiende la necesidad de revisiones regulares (al menos anuales) con un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o trastornos bipolares.
• Asegurarse de que la paciente entiende la necesidad de consultar al médico si planea quedarse embarazada, para discutir oportunamente esta cuestión y cambiar a métodos terapéuticos alternativos antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos.
• Asegurarse de que la paciente entiende la necesidad de acudir inmediatamente al médico si queda embarazada.
• Entregar el folleto informativo para el paciente.
• Asegurarse de que la paciente comprende el peligro y las medidas preventivas necesarias relacionadas con el uso de valproato (Formulario de información anual sobre riesgos).

Estas condiciones también se aplican a mujeres que actualmente no son sexualmente activas, salvo cuando, según el criterio del médico, existan razones convincentes para afirmar que no existe riesgo de embarazo.

Niñas

• El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas que toman valproato comprendan la necesidad de consultar inmediatamente a un especialista cuando la niña tenga su primera menstruación.
• El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas hayan recibido información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo del sistema nervioso, incluyendo el grado de estos riesgos para los niños expuestos al valproato durante su desarrollo in utero.
• En pacientes con menstruación ya establecida, el médico que prescribe el medicamento debe realizar una reevaluación anual de la necesidad de tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de prescribir tratamientos alternativos. Si el valproato es el único tratamiento aceptable, se debe discutir la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces y todas las demás condiciones del Programa de prevención del embarazo. El especialista debe tomar todas las medidas posibles para cambiar a niñas en edad fértil a tratamientos alternativos antes de que alcancen la pubertad o la edad adulta.

Análisis de embarazo. Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe descartar el embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con valproato en mujeres en edad fértil sin un resultado negativo en el análisis de embarazo en plasma sanguíneo con una sensibilidad de al menos 25 mMO/ml, confirmado por un profesional sanitario, para evitar el uso inadvertido del medicamento durante el embarazo. Este análisis de embarazo debe repetirse periódicamente durante el tratamiento.

Anticoncepción. Las mujeres en edad fértil que reciben valproato deben usar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante todo el período de tratamiento con valproato. A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre prevención del embarazo y derivarlas para consulta sobre anticoncepción si no usan métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o implante) o dos métodos anticonceptivos complementarios, uno de los cuales debe ser un método de barrera. En cada caso, se debe evaluar la situación individual con la participación de la paciente para garantizar su participación activa y cumplimiento de las medidas preventivas recomendadas. Incluso si la paciente tiene amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.

Medicamentos que contienen estrógenos. La administración concomitante del medicamento Depakine Chrono® 500 mg con medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, podría reducir potencialmente la eficacia del valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los médicos que prescriben Depakine Chrono® 500 mg deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones) al inicio y al finalizar el uso de medicamentos con estrógenos. Sin embargo, el valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Revisión anual del tratamiento por un especialista. El especialista debe reevaluar al menos anualmente si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para esta paciente. El especialista debe discutir el Formulario de información anual sobre riesgos al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual, y asegurarse de que la paciente comprende la información proporcionada. El Formulario de información anual sobre riesgos debe ser debidamente completado y firmado por el médico que prescribe el medicamento y por la paciente (o su representante legal).

Planificación del embarazo. Si una mujer planea quedarse embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. Se deben tomar todas las medidas posibles para cambiar a la paciente a tratamientos alternativos aceptables antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si este cambio no es posible, la mujer debe recibir consultas adicionales sobre los riesgos asociados con el valproato para el feto no nacido, con el fin de proporcionarle información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

En relación con el uso en trastornos bipolares, si una mujer planea quedarse embarazada, se debe consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar, y la terapia con valproato debe suspenderse y, si es necesario, reemplazarse por un tratamiento alternativo (farmacológico o no farmacológico) antes de la concepción y antes de dejar de usar anticoncepción.

Embarazo. Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. A las pacientes embarazadas que han recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el tratamiento durante el embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El farmacéutico debe asegurarse de que:

• En cada dispensación de valproato, se entrega a la paciente la tarjeta del paciente y que esta comprende la información proporcionada.
• Se recomienda a las pacientes que no interrumpan el tratamiento con valproato y que consulten inmediatamente al especialista si planean o sospechan un embarazo.

Materiales educativos. Para ayudar a los profesionales sanitarios y a los pacientes a evitar el uso de valproato durante el embarazo, el titular del certificado de registro proporciona materiales educativos que destacan especialmente las advertencias sobre la teratogenicidad (capacidad de causar malformaciones congénitas) y la fetotoxicidad (capacidad de causar trastornos del desarrollo del sistema nervioso) del valproato, y que proporcionan instrucciones sobre el uso de valproato en mujeres en edad fértil y detalles sobre los requisitos del Programa de prevención del embarazo. El folleto informativo para el paciente y la tarjeta del paciente deben entregarse a todas las mujeres en edad fértil que usan valproato.

El especialista y la paciente (o su representante legal) deben usar, completar y firmar debidamente el Formulario de información anual sobre riesgos al inicio del tratamiento y en cada revisión anual del tratamiento con valproato.

Malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo del sistema nervioso tras la exposición in utero al medicamento Depakine Chrono® 500 mg (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»). Los datos de estudios clínicos indican que el uso de valproato conlleva un alto riesgo de malformaciones congénitas (frecuencia del 11 % en niños expuestos al valproato in utero).

Además, los niños expuestos al valproato in utero tienen un alto riesgo de trastornos del desarrollo del sistema nervioso (con una frecuencia de hasta el 30-40 %) (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

Uso en pacientes masculinos en edad fértil

Los datos de un estudio observacional retrospectivo realizado en dos países indican una tendencia al aumento del riesgo de trastornos neurológicos en niños nacidos de pacientes masculinos que recibieron valproato durante los tres meses anteriores y/o durante la concepción, en comparación con aquellos que recibieron lamotrigina o levetiracetam (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). El riesgo para los niños concebidos por pacientes masculinos que suspendieron el valproato al menos tres meses antes de la concepción (para un ciclo completo de espermatogénesis sin exposición al valproato) es desconocido.

A pesar de las limitaciones del estudio, como medida de precaución, el médico que prescribe el medicamento debe informar al paciente masculino sobre este riesgo potencial y las medidas preventivas necesarias. El médico debe discutir con el paciente la necesidad de métodos anticonceptivos eficaces, incluso para la pareja, durante el uso de valproato y durante los tres meses posteriores a la suspensión del mismo. También debe informar al paciente masculino sobre lo siguiente:

• No donar esperma durante el uso de valproato y durante los tres meses posteriores a su suspensión.
• La necesidad de consultar con un especialista si el paciente masculino planea concebir un hijo, antes de dejar de usar anticoncepción, para discutir opciones terapéuticas alternativas.
• Consultar lo antes posible con los médicos correspondientes junto con su pareja si ocurre un embarazo, si el niño fue concebido durante el uso de valproato por el padre o durante los tres meses posteriores a su suspensión, con el fin de evaluar riesgos y recibir recomendaciones.

A los pacientes masculinos también se les debe informar sobre la necesidad de revisiones regulares (al menos una vez al año) con un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o el trastorno bipolar. El especialista debe verificar al menos una vez al año si el valproato sigue siendo el tratamiento más eficaz para el paciente. Durante esta revisión, el especialista debe asegurarse de que el paciente comprende plenamente los riesgos, ha entendido la información proporcionada y las medidas preventivas necesarias al usar valproato. Se debe proporcionar una versión actualizada del prospecto a todos los pacientes masculinos en edad fértil que reciben valproato. El paciente debe firmar el Formulario de información anual sobre riesgos, que incluye confirmación de recepción del prospecto, al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual con el especialista. Los materiales informativos están disponibles para profesionales sanitarios y pacientes masculinos. La tarjeta del paciente se entrega en cada nueva prescripción de valproato.

Agravamiento de convulsiones. Como con cualquier medicamento antiepiléptico, la administración de valproato puede, en lugar de mejorar el estado, provocar un empeoramiento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluyendo estado epiléptico) o la aparición de un nuevo tipo de convulsión. Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si las convulsiones empeoran (véase la sección «Reacciones adversas»).

Estas convulsiones deben diferenciarse de aquellas que pueden observarse debido a interacciones farmacocinéticas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), toxicidad (daño hepático o encefalopatía, véanse las secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») o sobredosis.

Dado que este medicamento se metaboliza a ácido valproico, no debe combinarse con otros medicamentos que experimenten la misma transformación para evitar la sobredosis de ácido valproico (por ejemplo, valproato de sodio, valpromida).

Daño hepático grave

Condiciones de aparición. Se han notificado casos excepcionales de daño hepático grave, que a veces han tenido consecuencias clínicas fatales. La experiencia indica que el riesgo más alto se observa en lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave. En particular, esto incluye niños con lesión cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas o degenerativas de origen genético, incluyendo enfermedades mitocondriales, como deficiencia de carnitina, trastornos del ciclo de la urea, mutaciones en el gen mitocondrial de la ADN polimerasa gamma (POLG), así como durante la terapia combinada antiepiléptica, incluyendo el uso de cannabidiol.

En niños mayores de 3 años, el riesgo disminuye significativamente y disminuye progresivamente con la edad.

En la mayoría de los casos, este daño hepático ocurre durante los primeros 6 meses de tratamiento, generalmente entre las 2 y 12 semanas.

Signos característicos y diagnóstico. El diagnóstico temprano depende principalmente del monitoreo clínico y biológico. En particular, se deben considerar los siguientes síntomas (que generalmente aparecen repentinamente), que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes de riesgo (véase más arriba «Condiciones de aparición»):

• Síntomas generales inespecíficos, por ejemplo,
• Somnolencia, depresión, indiferencia, alteración de la conciencia, confusión, excitación, movimientos anormales, malestar físico, astenia.
• Anorexia, náuseas, que a veces se acompañan de vómitos repetidos y dolor abdominal.
• Hematomas, epistaxis.
• Edemas locales o generalizados.
• En pacientes con epilepsia: recurrencia de crisis epilépticas, aumento de la frecuencia o empeoramiento de la gravedad de las crisis epilépticas.

Se debe informar al paciente (o a sus familiares si el paciente es un niño) sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas.

Se debe examinar inmediatamente al paciente, incluyendo exámenes clínicos y pruebas de laboratorio de función hepática. Se han notificado casos fatales con resultados normales de función hepática poco después de la aparición de síntomas clínicos. Por lo tanto, resultados normales de laboratorio no excluyen daño hepático en un paciente con síntomas clínicos de disfunción hepática.

Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe revisar detalladamente la historia clínica, especialmente la presencia de enfermedades metabólicas, hepáticas, pancreáticas y trastornos de la coagulación. Enfermedades metabólicas, hepáticas, pancreáticas y trastornos de la coagulación en el paciente y sus familiares (véase la sección «Contraindicaciones»). Se recomienda evaluar la función hepática en todos los pacientes, con monitoreo periódico posterior durante 6 meses, especialmente en pacientes de riesgo (véase la sección «Características de uso. Signos característicos y diagnóstico» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Riesgo de daño hepático»).

Es importante destacar que a menudo se observa un aumento aislado y transitorio de los niveles de transaminasas sin signos clínicos, especialmente al inicio del tratamiento. En tal caso, se recomienda realizar un estudio de laboratorio más amplio (véase más abajo), revisar la dosificación del medicamento si es necesario y repetir los análisis considerando la evolución de los resultados.

Además de las pruebas habituales, las más informativas son aquellas que reflejan la síntesis de proteínas, especialmente los niveles de protrombina. Si se confirma un nivel patológicamente bajo de protrombina, especialmente en relación con otros indicadores biológicos patológicos (disminución significativa de los niveles de fibrinógeno y factores de coagulación, aumento de la bilirrubina y enzimas hepáticas), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con el medicamento Depakine Chrono® 500 mg.

Uso concomitante de cannabidiol.

En pacientes que usan concomitantemente valproato y cannabidiol, se deben medir los niveles de transaminasas y bilirrubina total en suero sanguíneo a las 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses después del inicio de la terapia combinada, y regularmente después o según indicaciones terapéuticas.

Pancreatitis. Muy raramente se han observado casos de pancreatitis grave que podrían llevar a consecuencias fatales. El riesgo es particularmente alto en niños pequeños, pero la pancreatitis puede ocurrir independientemente de la edad del paciente o la duración del tratamiento.

La pancreatitis con consecuencias clínicas desfavorables generalmente se observa en niños pequeños o en pacientes con crisis epilépticas graves, trastornos neurológicos o en aquellos que reciben politerapia con medicamentos anticonvulsivos.

En caso de insuficiencia hepática con pancreatitis, el riesgo de consecuencias fatales aumenta significativamente.

En caso de dolor abdominal agudo o síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y/o falta de apetito, se debe considerar el diagnóstico de pancreatitis y se debe suspender el medicamento en pacientes con niveles elevados de enzimas pancreáticas y tomar medidas terapéuticas alternativas.

Niños menores de 3 años el valproato solo debe usarse como monoterapia. El tratamiento en este grupo de edad solo debe iniciarse después de comparar los beneficios clínicos frente al riesgo de daño hepático o desarrollo de pancreatitis (véanse las secciones «Características de uso. Riesgo de daño hepático» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe evitar la administración concomitante de derivados salicilatos a niños debido al riesgo de hepatotoxicidad y riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En niños con antecedentes de trastornos hepáticos y gastrointestinales de origen desconocido (falta de apetito, vómitos, episodios agudos de citólisis), episodios de letargo o coma, retraso en el desarrollo mental o con antecedentes familiares de muerte neonatal o de lactante, antes de iniciar cualquier terapia con valproato se deben realizar análisis para evaluar indicadores metabólicos y especialmente pruebas para evaluar el contenido de amoníaco en sangre en ayunas y después de comer.

Medicamentos que contienen estrógenos. El valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar la depuración del valproato, lo que puede llevar a una disminución de la concentración sérica de valproato y una posible reducción de su eficacia.

Los médicos que prescriben el medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o control del estado de ánimo) al inicio o al finalizar el uso de medicamentos con estrógenos. Se recomienda el monitoreo del nivel de valproato en suero sanguíneo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por varias indicaciones. Un metaanálisis de datos de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este efecto es desconocido, y los datos actuales no permiten excluir un aumento de este riesgo con el uso de valproato.

Por lo tanto, se debe observar a los pacientes para detectar oportunamente pensamientos y comportamientos suicidas y proporcionar la terapia adecuada. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe advertir que deben buscar atención médica inmediatamente si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada. El valproato puede provocar o empeorar signos clínicos de enfermedades mitocondriales existentes causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa mitocondrial gamma (POLG).

En particular, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher), se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y casos de muerte por disfunción hepática. Los trastornos relacionados con POLG deben sospecharse en pacientes con antecedentes familiares de trastornos relacionados con POLG o con síntomas que indican tal trastorno, incluyendo (pero no limitado a) encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico al momento del examen, retraso en el desarrollo, regresión de funciones psicomotoras, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Se debe realizar una prueba para mutación POLG según la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de tales trastornos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar la posibilidad de concentraciones elevadas de ácido valproico en sangre y reducir la dosis del medicamento en consecuencia.

Análisis de sangre. Se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado e indicadores de coagulación con fibrinógeno, tiempo de tromboplastina parcial activado [TTPA], dosificación del factor VIII y factores asociados) antes de prescribir el medicamento, a los 3 y 6 meses de tratamiento, y antes de cualquier intervención quirúrgica, especialmente si la dosis excede 30 mg/kg/día, y en caso de hematomas o hemorragias espontáneas (véase la sección «Reacciones adversas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático», «Reacciones adversas. Resultados de pruebas»).

Trastornos del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia. Este medicamento está contraindicado en pacientes con deficiencia de enzimas del ciclo de la urea. En tales pacientes se han descrito varios casos de hiperamonemia con estupor o coma (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia» y «Daño hepático grave» en esta sección).

Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia. El valproato puede reducir la concentración de carnitina en tejidos y plasma sanguíneo y, como consecuencia, alterar el metabolismo mitocondrial con alteración de la beta-oxidación de ácidos grasos y el ciclo de la urea.

La deficiencia de carnitina puede desarrollarse o agravarse con el uso de valproato. Esta deficiencia puede causar hiperamonemia (que puede llevar a encefalopatía hiperamoniémica) (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Se han notificado otros síntomas, como toxicidad hepática, hipoglucemia hipocetónica, miopatía, cardiomiopatía, rabdomiólisis y/o síndrome de Fanconi, especialmente en pacientes con factores de riesgo de deficiencia de carnitina y/o con deficiencia de carnitina preexistente.

Los pacientes con mayor riesgo de deficiencia de carnitina sintomática durante el tratamiento con valproato incluyen pacientes con trastornos metabólicos, incluyendo trastornos mitocondriales relacionados con la carnitina (véanse las secciones «Características de uso. Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada» y «Características de uso. Trastornos del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia»), pacientes con deficiencia de carnitina debido a una ingesta inadecuada, pacientes menores de 10 años, pacientes que usan concomitantemente medicamentos conjugados con pivamato o que reciben terapia combinada con otros medicamentos antiepilépticos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Sobredosis»).

A los pacientes se les debe aconsejar que informen inmediatamente sobre cualquier signo de hiperamonemia (como ataxia, confusión, vómitos, dolor de cabeza, temblor/asterixis) para una evaluación inmediata.

Si aparecen síntomas clínicos de deficiencia de carnitina, se debe considerar el uso adicional de carnitina. En tales síntomas, el nivel de carnitina en sangre no necesariamente está disminuido. En tales casos, puede ser necesario realizar pruebas adicionales para detectar deficiencia de carnitina.

El valproato solo debe usarse en pacientes con deficiencia sistémica primaria de carnitina, cuya deficiencia ha sido corregida, si el beneficio del tratamiento con valproato supera el riesgo para estos pacientes y no existen alternativas terapéuticas. A los pacientes con deficiencia sistémica secundaria de carnitina se les debe prescribir el medicamento después de corregir esta deficiencia y con especial precaución. Tales pacientes deben estar bajo observación cuidadosa para detectar recurrencia de deficiencia de carnitina.

Deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II. A los pacientes con deficiencia primaria de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II se les debe advertir sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis durante el uso de valproato. En estos pacientes se debe considerar el uso de suplementos de carnitina, véanse también las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas», «Sobredosis».

Pacientes con lupus eritematoso sistémico. Aunque los trastornos inmunológicos se han notificado en casos excepcionales durante el uso de este medicamento, en pacientes con lupus eritematoso sistémico se debe considerar la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento.

Aumento de peso. Al inicio del tratamiento, se debe informar al paciente sobre el riesgo de aumento de peso, y se deben tomar medidas adecuadas, principalmente relacionadas con la dieta, para minimizar este efecto.

Efecto del tratamiento a largo plazo sobre el metabolismo óseo. Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, que pueden indicar osteopenia u osteoporosis e incluso llevar a fracturas atípicas, en pacientes que han recibido tratamiento prolongado con ácido valproico. El mecanismo de acción del ácido valproico sobre el metabolismo óseo aún no está claro (véase la sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos. No se recomienda prescribir este medicamento concomitantemente con lamotrigina y penems (carbapenems) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trastornos cognitivos o extrapiramidales. Los trastornos cognitivos o extrapiramidales pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imágenes. Debido a esto, este tipo de cuadro clínico puede interpretarse erróneamente como demencia o enfermedad de Parkinson. Estos trastornos son reversibles tras la suspensión del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alcohol. No se deben consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con valproato.

Efecto sobre pruebas de laboratorio y diagnóstico. Dado que el valproato se excreta principalmente por los riñones, parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, el análisis de orina para cuerpos cetónicos puede dar un resultado falso positivo en pacientes con diabetes.

Sodio. Este medicamento contiene 47 mg de sodio por comprimido, lo que equivale al 2,4 % de la recomendación máxima diaria de la OMS de 2 g de sodio para adultos. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta estricta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El valproato está contraindicado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»):

• Durante el embarazo, salvo cuando no existan otros métodos terapéuticos alternativos para el tratamiento de la epilepsia.
• Para el tratamiento del trastorno bipolar durante el embarazo.
• Niñas y mujeres en edad fértil para las que no se cumplan las condiciones del Programa de prevención del embarazo.

Embarazo

Teratogenicidad y efecto sobre el desarrollo in utero tras exposición en pacientes de sexo femenino y masculino. En mujeres, el uso de valproato como monoterapia o en politerapia, incluyendo con otros medicamentos antiepilépticos, a menudo se asocia con resultados clínicos desfavorables del embarazo. Los datos disponibles indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves y trastornos del sistema nervioso central con monoterapia y terapia combinada con valproato en comparación con la población no expuesta a valproato. Se ha demostrado que el valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en animales como en humanos (véase la sección «Farmacocinética»). En animales, el efecto teratogénico se ha demostrado en ratones, ratas y conejos (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Riesgo para niños nacidos de pacientes masculinos que recibieron valproato. Los datos de un estudio observacional retrospectivo de historias clínicas electrónicas realizado en tres países del norte de Europa indican una tendencia al aumento del riesgo de trastornos neurológicos en niños (de 0 a 11 años) nacidos de pacientes masculinos que recibieron valproato durante los tres meses anteriores y/o durante la concepción, en comparación con aquellos cuyos padres recibieron lamotrigina o levetiracetam. El riesgo acumulado de trastornos neurológicos, ajustado por factores de riesgo principales y factores de riesgo paternos y maternos, varió según el país de 4,0 % a 5,6 % en el grupo de padres que recibieron valproato y de 2,3 % a 3,2 % en el grupo de padres que recibieron monoterapia con lamotrigina o levetiracetam. El coeficiente de riesgo ajustado, combinado para trastornos neurológicos en los tres países (considerando todos los subtipos), obtenido en un metaanálisis, fue de 1,50 (IC del 95 %: 1,09-2,07).

Debido a las limitaciones del estudio, no es posible determinar qué subtipos estudiados de trastornos neurológicos (trastornos del espectro autista, disminución de la inteligencia, trastornos del habla, déficit de atención/hiperactividad, trastornos del sistema musculoesquelético) contribuyen al mayor riesgo general de trastornos neurológicos.

Los médicos deben informar a los pacientes masculinos en edad fértil sobre este riesgo potencial y las medidas preventivas necesarias, incluyendo la necesidad de métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato y durante los tres meses posteriores a su suspensión. El médico debe discutir con el paciente opciones terapéuticas alternativas al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual del uso del medicamento (véase la sección «Características de uso»).

Malformaciones congénitas tras exposición in utero. Un metaanálisis que incluyó estudios de registro y estudios de cohorte mostró que aproximadamente el 11 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo tuvieron malformaciones congénitas graves. Este riesgo de malformaciones congénitas graves es más alto que en la población general, donde el riesgo es aproximadamente del 2-3 %. El riesgo de malformaciones congénitas graves en niños expuestos in utero a terapia combinada con medicamentos antiepilépticos, incluyendo valproato, es más alto que con terapia combinada sin valproato. Este riesgo es dependiente de la dosis con monoterapia con valproato, y los datos disponibles indican que también es dependiente de la dosis con terapia combinada con valproato. Sin embargo, no es posible establecer un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Los datos disponibles indican un aumento de malformaciones congénitas menores o mayores. Las malformaciones congénitas más comunes incluyen defectos del tubo neural (aproximadamente 2-3 %), dismorfismo facial, fisura del labio y paladar, craneostenosis, defectos cardíacos, renales y del sistema urinogenital (especialmente hipospadia), defectos de las extremidades (incluyendo aplasia bilateral del radio) y múltiples anomalías de varios sistemas orgánicos.

La exposición a valproato in utero también puede provocar trastornos o pérdida de audición debido a defectos del oído y/o nariz (efecto secundario) y/o toxicidad directa sobre la función auditiva. Se han descrito casos de sordera unilateral o bilateral o trastornos auditivos. No en todos los casos se informó sobre el resultado. En la mayoría de los informes con resultado, estos trastornos auditivos fueron irreversibles.

La exposición in utero a valproatos puede provocar defectos oculares (incluyendo colobomas, microftalmia), notificados en combinación con otras malformaciones congénitas. Estos defectos oculares pueden afectar la visión.

Trastornos del desarrollo del sistema nervioso. Los datos disponibles indican que la exposición in utero a valproato aumenta el riesgo de trastornos del desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos. Este riesgo de trastornos del sistema nervioso (incluyendo autismo) probablemente es dependiente de la dosis con valproato como monoterapia, pero no es posible establecer un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente según los datos disponibles.

Con el uso de valproato en combinación con otros medicamentos antiepilépticos durante el embarazo, el riesgo de trastornos del sistema nervioso en los niños también aumentó significativamente en comparación con los riesgos en niños de la población general o en niños nacidos de mujeres con epilepsia no tratada.

El período exacto del embarazo durante el cual existe riesgo de estos efectos no está determinado, y no puede excluirse la presencia de riesgo durante todo el embarazo.

Estudios que incluyeron niños en edad preescolar expuestos in utero a valproato como monoterapia mostraron que aproximadamente en el 30-40 % de los casos se observaron retrasos en el desarrollo temprano, como retraso en el desarrollo del habla y la marcha, disminución de funciones intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y trastornos de la memoria.

El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (de 6 años) expuestos in utero a valproato fue en promedio 7-10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros medicamentos antiepilépticos. Aunque no puede excluirse el papel de otros factores, hay evidencia de que el riesgo de disminución de funciones intelectuales en niños expuestos a valproato puede no depender del CI materno.

Los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Los datos disponibles indican que los niños expuestos in utero a valproato tienen un riesgo aumentado de trastornos generales del desarrollo psicológico (trastornos del espectro autista) (aproximadamente 3 veces) y autismo infantil (aproximadamente 5 veces) en comparación con la población general estudiada.

Los datos de otro estudio poblacional indican que los niños expuestos a valproato in utero tienen un riesgo aumentado de síndrome de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (aproximadamente 1,5 veces) en comparación con la población de estudio no expuesta a valproato.

Medicamentos que contienen estrógenos. Los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar la depuración del valproato, lo que se cree que a su vez conduce a una disminución de las concentraciones séricas de valproato y potencialmente puede reducir su eficacia (véanse las secciones «Características de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si una mujer planea el embarazo. El tratamiento con valproato en mujeres que planean quedarse embarazadas o que están embarazadas debe reevaluarse por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia, y se deben considerar todas las opciones terapéuticas alternativas. Siempre que sea posible, se deben tomar todas las medidas para cambiar a mujeres que planean quedarse embarazadas a un método terapéutico alternativo adecuado antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (véase la sección «Características de uso»). Si este cambio no es posible, la mujer debe recibir consultas adicionales sobre el riesgo del uso de valproato para el feto no nacido, para proporcionarle información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

En relación con la indicación de trastornos bipolares, si una mujer planea quedarse embarazada, se debe consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar, y el tratamiento con valproato debe suspenderse y, si es necesario, reemplazarse por un tratamiento alternativo (farmacológico o no farmacológico) antes de la concepción y antes de dejar de usar anticoncepción.

Mujeres embarazadas. El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, salvo cuando no exista un tratamiento alternativo adecuado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). Para el tratamiento del trastorno bipolar, está contraindicado el uso de valproato durante el embarazo.

Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos.

Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la mujer pueden ir acompañados de un riesgo especial de muerte materna y fetal.

En situaciones excepcionales, a pesar de los riesgos conocidos asociados con el uso de valproato durante el embarazo y tras una evaluación cuidadosa de métodos terapéuticos alternativos, si es absolutamente necesario que una mujer embarazada use valproato para controlar la epilepsia, se recomienda lo siguiente.

Se debe usar la dosis más baja eficaz y dividir la dosis diaria de valproato en varias tomas durante el día. La administración de una forma farmacéutica de liberación prolongada es más adecuada en comparación con otras formas farmacéuticas para evitar concentraciones plasmáticas máximas altas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

A todas las pacientes embarazadas que recibieron valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el embarazo durante el tratamiento con el medicamento.

Se debe realizar un monitoreo prenatal especializado para detectar posibles defectos del tubo neural fetal u otras malformaciones congénitas.

La administración de ácido fólico antes y al inicio del embarazo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural, que son comunes en todos los embarazos. Sin embargo, los datos disponibles no confirman que esto prevenga defectos de parto o malformaciones congénitas debido a la exposición a valproato.

Antes del parto. Antes del parto, se deben realizar análisis para evaluar indicadores de coagulación sanguínea, incluyendo especialmente el recuento de plaquetas, niveles de fibrinógeno y tiempo de coagulación sanguínea (tiempo de tromboplastina parcial activado, TTPA).

Riesgo en el período neonatal. Muy raramente se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está asociado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación sanguínea. También se ha notificado afibrinogenemia, que puede llevar a consecuencias fatales. Sin embargo, se debe diferenciar este síndrome de la disminución de vitamina K causada por fenobarbital e inductores enzimáticos. Resultados normales en la evaluación de indicadores de hemostasia en la madre no excluyen trastornos de hemostasia en su recién nacido. Por lo tanto, en recién nacidos se debe determinar inmediatamente después del nacimiento el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma sanguíneo, realizar pruebas de coagulación y determinar factores de coagulación sanguínea.

Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

En recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo, puede desarrollarse un síndrome de abstinencia (especialmente en forma de excitación nerviosa, irritabilidad, hiperexcitabilidad, hiperreflexia, hiperquinesia, trastornos tónicos, temblor, convulsiones y trastornos de succión).

Control del estado de recién nacidos/hijos mayores. En niños expuestos al valproato durante su desarrollo in utero, se debe realizar un control cuidadoso de los indicadores de desarrollo neuropsicológico y, si es necesario, proporcionar tratamiento adecuado lo antes posible.

Lactancia. El valproato se excreta en la leche materna humana en una concentración que representa del 1 al 10 % de su nivel en suero sanguíneo materno. En recién nacidos/lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con este medicamento se han observado trastornos sanguíneos (véase la sección «Reacciones adversas»).

La decisión sobre si suspender la lactancia o suspender/abstenerse del uso del medicamento Depakine Chrono® 500 mg debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad. Se han notificado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar trastornos de la fertilidad en hombres (especialmente disminución de la movilidad espermática) (véase la sección «Reacciones adversas»). En algunos casos se indica que el trastorno de la fertilidad es reversible y desaparece al menos tres meses después de suspender el tratamiento. Un número limitado de casos registrados indica que las alteraciones en el espermiograma no fueron reversibles incluso varios meses después. En otros casos, las consecuencias de estas alteraciones son desconocidas (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas. Fertilidad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Debido a posibles efectos adversos, el medicamento Depakine Chrono® 500 mg puede afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y operar otros mecanismos.

A los pacientes, especialmente aquellos que conducen automóviles o operan otros mecanismos, se les debe advertir sobre el riesgo de somnolencia, especialmente si reciben terapia anticonvulsiva combinada o terapia concomitante con otros medicamentos que pueden aumentar la somnolencia.

Vía de administración y dosis.

Tratamiento de la epilepsia

Niñas, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas

El tratamiento con valproato debe iniciarse y controlarse por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

El valproato no debe administrarse a niñas y adolescentes de sexo femenino, mujeres en edad fértil ni mujeres embarazadas, excepto cuando otros tratamientos sean ineficaces o no tolerados. En tal caso, el valproato se administrará de acuerdo con los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

El medicamento Depakine Chrono® 500 mg es una forma farmacéutica de liberación prolongada del medicamento Depakine que proporciona concentraciones plasmáticas máximas más bajas y asegura concentraciones plasmáticas más estables durante el día.

Debido al contenido de principio activo, este medicamento está indicado únicamente para adultos y niños con un peso corporal superior a 17 kg.

Esta forma farmacéutica no es adecuada para su uso en niños menores de 6 años (riesgo de aspiración durante la deglución).

Entre las formas farmacéuticas orales, los jarabes, soluciones orales y gránulos de liberación prolongada son las más adecuadas para administrar a niños menores de 11 años.

Dosificación

La dosis diaria inicial es de 10–15 mg/kg, que debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis óptima (véase «Inicio del tratamiento»).

La dosis media del medicamento es de 20–30 mg/kg de peso corporal al día. Sin embargo, si con esta dosis no se consigue controlar las convulsiones, la dosis puede aumentarse, realizando un seguimiento cuidadoso del estado del paciente.

Las dosis diarias más frecuentemente utilizadas son:

• 25 mg/kg para niños; 20–25 mg/kg para adolescentes;
• 20 mg/kg para adultos;
• 15–20 mg/kg para personas de edad avanzada.

La dosis diaria se determina según la edad y el peso del paciente; sin embargo, debe tenerse en cuenta que el rango de sensibilidad individual al valproato es bastante amplio.

No se ha establecido una correlación clara entre la dosis diaria del medicamento, sus niveles en suero sanguíneo y el efecto terapéutico: la dosis debe determinarse principalmente según la respuesta clínica.

Si no se logra controlar las convulsiones o si se sospecha la aparición de efectos adversos, además del seguimiento clínico del paciente, se recomienda medir las concentraciones de ácido valproico en plasma sanguíneo. El rango terapéutico eficaz generalmente se encuentra entre 40 y 100 mg/l (entre 300 y 700 µmol/l).

Vía de administración

Administración oral

Este medicamento se administra diariamente en una o dos tomas, preferiblemente durante las comidas. La administración una vez al día puede considerarse cuando la epilepsia esté bien controlada.

El comprimido debe tragarse entero, sin triturar ni masticarlo.

Inicio del tratamiento

En pacientes en los que se haya logrado un control adecuado de la enfermedad con formas farmacéuticas de liberación inmediata del medicamento Depakine, se recomienda mantener la dosis diaria equivalente al sustituir dichas formas por el medicamento Depakine Chrono® 500 mg.

Si el paciente ya está recibiendo tratamiento y toma otros medicamentos antiepilépticos, el tratamiento con Depakine Chrono® 500 mg debe iniciarse gradualmente, alcanzando la dosis óptima en aproximadamente 2 semanas, tras lo cual, si es necesario, se reducirán las dosis de los medicamentos concomitantes en función de la eficacia del tratamiento.

Si el paciente no está tomando otros medicamentos antiepilépticos, se recomienda aumentar la dosis progresivamente cada 2 o 3 días, con el fin de alcanzar la dosis óptima en aproximadamente 1 semana.

Si se requiere terapia combinada con otros medicamentos antiepilépticos, estos deben administrarse gradualmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con insuficiencia renal pueden necesitar una reducción de la dosis o un ajuste de la misma en pacientes sometidos a hemodiálisis. El valproato sódico es dializable (véase la sección «Sobredosis»). La dosis debe ajustarse según la observación clínica del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Episodios de manía asociados a trastornos afectivos bipolares. El tratamiento con valproato debe iniciarse y controlarse por un especialista con experiencia en el tratamiento de trastornos bipolares. Mujeres en edad fértil y embarazadas, véase la sección «Contraindicaciones».

La dosis inicial recomendada es de 20 mg/kg/día. Esta dosis debe aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica mínima que permita obtener el efecto clínico deseado.

Generalmente, el efecto clínico deseado se logra con concentraciones plasmáticas de valproato entre 45 y 125 µg/ml.

La dosis de mantenimiento recomendada en el tratamiento del trastorno bipolar es de 1000–2000 mg/día. En raras ocasiones, la dosis puede aumentarse hasta el nivel máximo de 3000 mg/día. La dosis debe ajustarse según la respuesta clínica individual.

Prevención de recaídas de episodios de manía asociados a trastornos bipolares. La dosis para la prevención de recaídas corresponde a la dosis eficaz más baja que permita controlar adecuadamente los síntomas de la manía aguda en cada paciente. No se debe superar la dosis diaria máxima de 3000 mg.

• Niños.*

El medicamento se administra en epilepsia a niños con peso corporal superior a 17 kg. No se recomienda utilizar esta forma farmacéutica en niños menores de 6 años (existe riesgo de aspiración durante la deglución).

Entre las formas farmacéuticas orales, los jarabes, soluciones orales y gránulos de liberación prolongada son las más adecuadas para administrar a niños menores de 11 años.

No se han estudiado la seguridad y eficacia del valproato en el tratamiento de episodios de manía asociados a trastornos afectivos bipolares en pacientes menores de 18 años.

Sobredosis.

A concentraciones plasmáticas 5–6 veces superiores al máximo terapéutico, pueden aparecer náuseas, vómitos y mareos.

Los signos de sobredosis aguda masiva incluyen generalmente: coma superficial o profundo sin excitación, hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, alteración de la función respiratoria, acidosis metabólica, hipotensión arterial y colapso circulatorio/choque. Se han descrito varios casos de hipertensión intracraneal asociada a edema cerebral. Han ocurrido casos en los que la sobredosis masiva ha tenido un desenlace letal. No obstante, el pronóstico tras la sobredosis suele ser favorable.

La asistencia urgente en hospital debe incluir, si es necesario, lavado gástrico, mantenimiento de un diuresis eficaz y control continuo del sistema cardiovascular y respiratorio. En casos muy graves, si es necesario, debe realizarse depuración extrarrenal de la sangre.

El pronóstico tras esta intoxicación es generalmente favorable. Sin embargo, se han registrado varios casos letales.

Los síntomas de sobredosis pueden variar, y con niveles muy altos del principio activo en plasma sanguíneo puede producirse convulsiones.

La presencia de sodio en la composición del valproato puede provocar hipernatremia en caso de sobredosis.

En caso de sobredosis de valproato que conduzca a hiperamonemia, se puede administrar carnitina por vía intravenosa con el fin de intentar normalizar los niveles de amoníaco.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se han clasificado por órganos y sistemas, y la frecuencia de su aparición se ha definido de la siguiente manera: muy frecuentes ≥ 10 %; frecuentes ≥ 1 % y < 10 %; poco frecuentes ≥ 0,1 % y < 1 %; raras ≥ 0,01 % y < 0,1 %; muy raras < 0,01 %; desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos congénitos, familiares y genéticos

Malformaciones congénitas y alteraciones del desarrollo del sistema nervioso (ver sección «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia, trombocitopenia.

Se han notificado casos de trombocitopenia dependiente de la dosis, que generalmente se resolvían de forma sistemática y no tenían consecuencias clínicas.

En pacientes con trombocitopenia asintomática, una simple reducción de la dosis del medicamento, si es posible, considerando el nivel de plaquetas y el control de la enfermedad, generalmente conduce a la resolución de la trombocitopenia.

Poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia.

Raras: aplasia de médula ósea, aplasia eritroide, agranulocitosis; anemia macrocítica, macrocitosis.

Frecuencia desconocida: anomalía adquirida de Pelger-Huët (principalmente, aunque no exclusivamente, observada en el síndrome mielodisplásico).

Resultados de pruebas

Frecuentes: aumento de peso*.

Raras: disminución de los factores de coagulación (al menos uno), resultados patológicos en pruebas de coagulación (por ejemplo, alargamiento del tiempo de protrombina, alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada, alargamiento del tiempo de trombina, aumento del índice de cociente internacional normalizado (INR)) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»), deficiencia de vitamina B8 (biotina) / deficiencia de biotinidasa.

* Dado que el aumento de peso es un factor de riesgo para el síndrome de ovario poliquístico, se debe controlar cuidadosamente el peso corporal de las pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: temblor.

Frecuentes: trastornos extrapiramidales**, estupor*, sedación, somnolencia, convulsiones*, alteración de la memoria, cefalea, nistagmo, náuseas o mareo.

Poco frecuentes: coma*, encefalopatía*, letargia*, parkinsonismo reversible**, ataxia, parestesia.

Raras: diplopía, trastornos cognitivos con inicio gradual y progresión progresiva (que pueden evolucionar hasta demencia completa), reversibles en varias semanas o meses tras la interrupción del medicamento**.

* Se han notificado casos de estupor y letargia, que a veces condujeron a coma transitorio (encefalopatía) durante el tratamiento con valproato. Tras la interrupción o reducción de la dosis, los síntomas disminuyeron. Estos efectos ocurren principalmente durante la terapia combinada (especialmente con fenobarbital o topiramato) o tras un aumento brusco de la dosis de valproato.

** Estos síntomas pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen.

Trastornos del oído

Frecuentes: pérdida auditiva.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Poco frecuentes: derrame pleural.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, enfermedad de las encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor epigástrico, diarrea, que pueden aparecer al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen en unos días sin necesidad de interrumpir el medicamento.

Poco frecuentes: pancreatitis, a veces con desenlace fatal, que requiere la interrupción inmediata del medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos renales y del tracto urinario

Frecuentes: incontinencia urinaria.

Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Raras: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: alopecia transitoria y/o dependiente de la dosis, alteraciones de las uñas y del lecho ungueal.

Poco frecuentes: angioedema, reacciones cutáneas, alteraciones del crecimiento del cabello (como textura anormal del cabello, cambio del color del cabello, crecimiento anormal del cabello).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome DRESS (síndrome de reacción cutánea medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa.

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento de los niveles de hormonas androgénicas).

Raras: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trastornos metabólicos y nutricionales

Frecuentes: aumento de peso. Dado que el aumento de peso puede empeorar los síntomas clínicos del síndrome de ovario poliquístico, el peso debe controlarse cuidadosamente.

Frecuentes: hiponatremia.

Raras: hipernatremia* (ver sección «Precauciones de uso»), obesidad.

* Se han notificado casos aislados de hipernatremia leve a moderada sin alteraciones en las pruebas estándar de función hepática, especialmente en el contexto de politerapia, que no requieren la interrupción del tratamiento. En ausencia de síntomas clínicos, no es necesario interrumpir el tratamiento. Sin embargo, también se han notificado casos de hipernatremia acompañada de síntomas neurológicos (que pueden progresar hasta coma), por lo que deben realizarse pruebas complementarias (ver también sección «Precauciones de uso. Alteraciones del ciclo de la urea y riesgo de hipernatremia. Pacientes en riesgo de hipocarnitinemia»).

Desconocida: hipocarnitinemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluidas quistes y pólipos)

Raras: síndromes mielodisplásicos.

Trastornos vasculares

Frecuentes: hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: vasculitis cutánea, principalmente vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos generales

Poco frecuentes: edemas periféricos leves, hipotermia.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: alteraciones hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema reproductivo

Frecuentes: dismenorrea.

Poco frecuentes: amenorrea.

Raras: infertilidad en hombres (especialmente disminución de la movilidad espermática) (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), ovarios poliquísticos.

Trastornos del sistema musculoesquelético, del tejido conectivo y de los huesos

Poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas en pacientes que han recibido tratamiento prolongado con valproato. El mecanismo por el cual el valproato afecta al metabolismo óseo no está determinado.

Raras: lupus eritematoso sistémico agudo, rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: psicosis, alucinaciones, agresividad*, excitabilidad*, alteración de la atención*.

Raras: comportamiento anormal*, hiperactividad psicomotriz*, dificultades de aprendizaje*.

* Estas reacciones adversas se observan principalmente en niños.

Niños

El perfil de seguridad del valproato en niños es similar al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son más graves o se observan principalmente en niños. Existe un riesgo particular de daño hepático grave en lactantes y niños menores de 3 años. Los niños pequeños también están expuestos a un riesgo especial de pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con la edad (ver sección «Precauciones de uso»). Trastornos psiquiátricos como agresividad, excitabilidad, alteración de la atención, comportamiento anormal, hiperactividad psicomotriz y trastornos del aprendizaje se observan principalmente en niños.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Nº 30: 30 comprimidos en un recipiente con tapa y desecante, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sanofi Winthrop Industrie.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1, rue de la Virgule AMBARE ET LAGRAVE 33565 – CARBON BLANC Sédex, Francia.