Депакин хроно® 300 мг: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕПАКИН ХРОНО® 300 мг (DEPAKINE® CHRONO 300 mg)

Состав:

действующие вещества: натрия вальпроат и вальпроевая кислота;

1 таблетка содержит натрия вальпроата 199,8 мг, вальпроевой кислоты 87,0 мг (что эквивалентно натрия вальпроату 300 мг);

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (3000 мПа·с), этилцеллюлоза 20 мПа·с, кремния диоксид коллоидный водный, натрия сахаринат;

оболочка: гипромеллоза (6 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), полимерная дисперсия акрилатов или сухой экстракт.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: продолговатые, почти белые таблетки, с риской для деления, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код АТХ N03AG01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата может наблюдаться при различных типах эпилепсии. Вальпроат, вероятнее всего, действует путем усиления ГАМК-ергической активности, ингибируя или ограничивая распространение электрического разряда.

В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект слабо выражен и не воспроизводится во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, неизвестны. Эти данные следует учитывать при оценке вирусной нагрузки при применении натрия вальпроата у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Фармакокинетика.

Всасывание. Биодоступность вальпроата в плазме крови после его перорального приема составляет около 100 %.

Препарат Депакин Хроно® 300 мг присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты. Препарат Депакин Хроно® 300 мг немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и продолжительной. Поэтому отсутствуют пики концентрации препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются во времени.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, подвергающейся быстрому обмену. Вальпроевая кислота преимущественно связывается с альбумином плазмы крови. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. При общих уровнях препарата в плазме крови 40–100 мг/л, как правило, 6–15 % вальпроевой кислоты находятся в несвязанной форме.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости приближается к концентрации несвязанного вещества в плазме крови (около 10 %).

Вальпроевая кислота подвергается диализу, однако гемодиализируемая фракция очень ограничена (составляет приблизительно 10 %) вследствие связывания действующего вещества с альбумином.

Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») как у животных, так и у людей:

У животных вальпроат проходит через плацентарный барьер примерно в таком же количестве, как и у людей.
В нескольких публикациях была оценена концентрация вальпроата в пуповине новорожденных во время родов у людей. Концентрация вальпроата в сыворотке пуповины, соответствующая концентрации у плода, была схожей или незначительно выше концентрации в организме матери.

При применении препарата Депакин Хроно® 300 мг женщинами, кормящими грудью, вальпроевая кислота экскретируется в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови).

Необходимо приблизительно 3–4 дня, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при начале длительного лечения препаратом Депакин Хроно® 300 мг.

Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). При сохранении общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы.

Метаболизм. Метаболизм препарата Депакин Хроно® 300 мг преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, натрия вальпроат не ускоряет собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р 450.

Выведение. При длительном лечении средний период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (может колебаться от 5 до 20 часов), что является основой для режима дозирования два раза в сутки. У доношенных новорождённых период полувыведения составляет 20–30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере взросления ребёнка. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Небольшая фракция остаётся неизменённой, но большая часть обнаруживается в моче в виде метаболитов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью уровень связывания с альбумином снижен. В связи с этим следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и соответствующим образом снижать дозу. У пациентов пожилого возраста были выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными. Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).

Данные доклинических исследований. В исследованиях на животных отмечалось тератогенное действие препарата у мышей, крыс и кроликов.

Мутагенность. Результаты генотоксических исследований индукции генных мутаций и хромосомных аберраций не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата in vitro (в тесте Эймса), в клетках лимфомы мышей L5178Y в локусе тимидинкиназы (анализ лимфомы мышей), а также не выявили индукции активности по восстановлению ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. In vivo после перорального приема вальпроат не индуцировал хромосомных аберраций в костном мозге крыс или доминантных летальных эффектов у мышей.

Однако в публикациях сообщалось о повышении частоты случаев повреждения ДНК и хромосом (разрывы нитей ДНК, хромосомные или микроядерные аберрации) у грызунов после внутримышечного введения вальпроата. Однако значимость этих результатов, полученных после внутримышечного введения, неизвестна.

Статистически значимое увеличение частоты сестринского хроматидного обмена (СХО) наблюдалось у пациентов, принимавших вальпроат, по сравнению со здоровыми лицами, не принимавшими вальпроат. Однако, возможно, на эти данные повлияли искажающие факторы. Два опубликованных исследования частоты СХО у пациентов с эпилепсией, лечившихся вальпроатом, по сравнению с пациентами, не получавшими лечения, дали противоречивые результаты. Биологическая значимость увеличения частоты СХО неизвестна.

Канцерогенность. Проводились двухгодичные исследования канцерогенности на мышах и крысах, получавших пероральные дозы вальпроата приблизительно 80 и 160 мг/кг/сут (что является максимальными допустимыми дозами для этих видов, но ниже максимальной рекомендуемой дозы для людей на основе площади поверхности тела). У самцов крыс отмечались подкожные саркомы, а у самцов мышей — гепатоцеллюлярные карциномы и бронхиоло-альвеолярные аденомы с незначительно большей частотой, чем контрольные показатели в параллельном исследовании, но сопоставимые с историческими контрольными показателями. Таким образом, натрия вальпроат не считается канцерогенным.

Репродуктивная токсичность

Эмбриофетальный и постнатальный развития

Тератогенные (пороки развития многих органов) и эмбриотоксические эффекты были продемонстрированы на мышах, крысах, кроликах и обезьянах.

В публикациях сообщалось о поведенческих отклонениях у первого поколения мышей и крыс после внутриутробного воздействия клинически значимых доз/количеств вальпроата. У мышей также наблюдались изменения поведения во втором и третьем поколениях, хотя в третьем поколении они были менее выраженными, после острого внутриутробного воздействия в первом поколении. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Фертильность. В исследованиях субхронической и хронической токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приема в дозах 400 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно, без наблюдаемого неблагоприятного влияния на уровнях 270 мг/кг/сут для яичек у взрослых крыс и 90 мг/кг/сут у взрослых собак. В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечалось. Снижение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутримышечно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.

Клинические характеристики.

Показания.

Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно® 300 мг, предпочтительно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсанс-эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие припадки эпилепсии с миоклонией или без неё, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также препарат Депакин Хроно® 300 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами эффективен при следующих заболеваниях:

вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса–Гасто;
парциальная эпилепсия с простой или сложной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
эпилепсия со вторичной генерализацией;
смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании наблюдается терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказания.

Лечение эпилепсии

Беременность, за исключением случаев, когда отсутствуют альтернативные методы лечения и после подробного информирования пациентки о рисках (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Противопоказан детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств

Противопоказан беременным женщинам (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Все показания

Острый гепатит или хронический гепатит (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжёлый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.

Панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Печеночная порфирия.

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например, при синдроме Альперса–Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации с зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с известным системным первичным дефицитом карнитина с некорригированной гипокарнитинемией (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. Поэтому метаболические эффекты, которые можно ожидать, могут быть предсказаны на основании соответствующих данных. Особенно значимыми являются следующие взаимодействия:

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин Хроно® 300 мг может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Поэтому необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция дозы препарата.
Литий. Депакин Хроно® 300 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Фенобарбитал. Депакин Хроно® 300 мг повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови (за счёт ингибирования печеночного катаболизма) и может привести к развитию седативного эффекта, особенно у детей. В связи с этим рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала при развитии седативного эффекта; при необходимости определяют уровни фенобарбитала в плазме крови.
Примидон. Депакин Хроно® 300 мг повышает уровни примидона в плазме крови с усилением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы при необходимости.
Фениотин. На фоне применения препарата Депакин Хроно® 300 мг общие концентрации фениотина в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фениотина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фениотин с его сайтов связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фениотина в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму.
Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия/вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия/вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Показан клинический контроль, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.
Ламотриджин. Депакин Хроно® 300 мг ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может привести к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжёлых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьёзных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недель комбинированной терапии и частично уменьшались после отмены такой терапии, а иногда — только после соответствующего лечения. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, а также при необходимости корректировать дозу (уменьшать дозу ламотриджина).
Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достигать уровней, ниже порога обнаружения.
Зидовудин. На фоне применения вальпроата натрия/вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что увеличивает риск токсического действия зидовудина.
Фелбамат. На фоне применения препарата Депакин Хроно® 300 мг средний показатель выведения фелбамата может уменьшаться почти на 16 %.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.
Руфинамид. Возможное увеличение концентраций руфинамида в плазме крови, зависящее от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении детям, поскольку этот эффект более выражен в данной популяции пациентов.
Кветиапин. Может повышаться риск развития нейтропении/лейкопении.
Пропофол. Возможное увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Нимодипин. Сопутствующая терапия нимодипином и вальпроевой кислотой может повысить концентрации нимодипина в плазме крови на 50 %.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические средства. На фоне применения противоэпилептических средств с ферментоиндукционным эффектом (в том числе фениотина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. При применении препарата в составе комбинированной терапии дозы необходимо скорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнями препарата в крови.

Сопутствующее применение фелбамата и вальпроевой кислоты может привести к снижению клиренса вальпроевой кислоты на 22–50 % и, таким образом, привести к дозозависимому увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровней препарата в плазме крови.

При назначении препарата вместе с фениотином или фенобарбиталом может увеличиваться концентрация метаболита вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому у пациентов, получающих оба препарата, необходимо тщательно контролировать симптомы гипераммониемии.

Мефлохин. На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судорожный эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических припадков при комбинированном применении препаратов.
Препараты с высокой степенью связывания с белками. Одновременное применение препарата Депакин Хроно® 300 мг и веществ с высоким уровнем связывания с белками (например, с ацетилсалициловой кислотой) может привести к увеличению концентраций несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Циметидин или эритромицин. При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (вследствие подавления печеночного метаболизма).
Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемами (например, панипенемом, меропенемом и имипенемом): уровни вальпроевой кислоты в течение двух дней снижаются на 60–100 %, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня концентраций вальпроевой кислоты, последствия возможного взаимодействия вальпроевой кислоты и карбапенемов у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать сопутствующего применения препарата с карбапенемами пациентам, у которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровней вальпроевой кислоты в плазме крови.
Рифампицин. На фоне применения рифампицина может снижаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому может потребоваться коррекция дозы вальпроата при его одновременном применении с рифампицином.
Ингибиторы протеаз. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови.
Холестирамин. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроата в плазме крови.
Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов, поскольку не индуцирует ферменты. Однако было показано, что эстрогены и эстрогенсодержащие препараты индуцируют активность фермента UGT in vitro и in vivo. Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 отвечают за 40 % биотрансформации вальпроевой кислоты.

Фармакокинетические исследования, научные публикации и пострегистрационные наблюдения показали, что эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы способны повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также «Применение в период беременности или лактации»).

Метамизол. Метамизол является индуктором некоторых изоферментов системы цитохрома Р450 и потенциальным индуктором уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераз (УДГТ), участвующих в биотрансформации вальпроата. Таким образом, метамизол может снижать концентрации вальпроата в сыворотке крови, что может привести к потенциальному снижению терапевтической эффективности вальпроата. Во время комбинированной терапии вальпроатом и метамизолом врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или эпизодов мании) и инициировать регулярный соответствующий мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови. В случае снижения уровня вальпроата в сыворотке крови, рецидива эпилептических припадков или эпизодов мании следует скорректировать дозу в соответствии с клиническим ответом и уровнем препарата в крови.
Метотрексат. Сообщалось о случаях значительного снижения уровня вальпроата в сыворотке крови и появление таких клинических симптомов, как судороги, в течение нескольких часов после приёма метотрексата. Во время комбинированной терапии вальпроатом и метотрексатом врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или эпизодов мании) и инициировать регулярный соответствующий мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови.

Другие виды взаимодействий

Риск поражения печени

Следует избегать одновременного приёма салицилатов у детей из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вальпроата и множественной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»). Во время комбинированной терапии вальпроатом и другими потенциально гепатотоксичными противосудорожными препаратами врачи должны контролировать функцию печени с помощью клинических и лабораторных обследований. В случае возникновения значительных отклонений в показателях печени необходимо уменьшить или прекратить лечение вальпроатом и/или сопутствующими потенциально гепатотоксичными препаратами.

Потенциально гепатотоксичные лекарственные средства и алкоголь могут усиливать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Каннабидиол

В клинических исследованиях и литературе сообщалось о повышении уровней АЛТ и АСТ, превышающих верхнюю границу нормы в 3 раза, у пациентов разного возраста, получавших каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат одновременно. Риск повышения уровня трансаминаз зависит от возраста пациента (дети младшего возраста более уязвимы), дозы каннабидиола и исходных значений трансаминаз. Кроме того, сопутствующий приём клобазама является дополнительным фактором риска повышения уровня трансаминаз. Кроме того, описано, что одновременное применение вальпроата и каннабидиола повышает частоту возникновения тромбоцитопении, диареи и потери аппетита.

Во время комбинированной терапии вальпроатом и каннабидиолом врачам необходимо осуществлять контроль функции печени (особенно при одновременном применении с клобазамом) и количества тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения») с помощью проведения клинических и/или лабораторных исследований. В случае возникновения значительных отклонений от нормы необходимо уменьшить или прекратить лечение вальпроатом и/или каннабидиолом (см. разделы «Особенности применения. Тяжёлые нарушения функции печени», «Особенности применения. Дети»).

Антагонисты витамина К

Поскольку вальпроевая кислота, как правило, не вызывает индукции ферментов, применение вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, использующих средства гормональной контрацепции.

По той же причине применение вальпроевой кислоты также не приводит к снижению общих уровней антагонистов витамина К в плазме крови.

Однако на фоне применения препарата Депакин Хроно® 300 мг возможно увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется с его сайтов связывания с альбумином. Поэтому во время лечения антагонистами витамина К следует осуществлять особо усиленный мониторинг уровней протромбина.

Топирамат и ацетазоламид

Сопутствующее применение вальпроата и топирамата или ацетазоламида ассоциируется с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Состояние пациентов, которым назначают эти два препарата, необходимо тщательно контролировать на наличие симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Пивалат-конъюгированные лекарственные средства

Не рекомендуется одновременное применение вальпроата с пивалат-конъюгированными лекарственными средствами, которые снижают уровень карнитина (например, цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмецилламин), поскольку это может привести к гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения. Пациенты с риском дефицита карнитина»). Пациенты, у которых невозможно избежать одновременного применения, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Особенности применения.

Программа предотвращения беременности

Из-за высокого тератогенного потенциала вальпроата дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию препарата (in utero), имеют высокий риск врождённых пороков развития и неврологических нарушений (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Препарат Депакин Хроно® 300 мг противопоказан к применению в следующих случаях:

Лечение эпилепсии

Депакин Хроно® 300 мг противопоказан беременным женщинам, за исключением случаев, когда отсутствуют другие альтернативные методы лечения и после подробного информирования пациентки о рисках (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).
Депакин Хроно® 300 мг противопоказан девочкам и женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств

Депакин Хроно® 300 мг противопоказан беременным женщинам (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).
Депакин Хроно® 300 мг противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Примен游戏副本

Способ применения и дозы.

Девочки, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Лечение вальпроатом следует назначать девочкам и женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если другие виды терапии отсутствуют или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. В отдельных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения во время беременности у женщин с эпилепсией, его назначают в виде монотерапии в минимальной дозе, при которой наблюдается терапевтический эффект, и, по возможности, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу лекарственной формы с непролонгированным высвобождением необходимо разделять как минимум на два приёма (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Препараты, содержащие эстрогены

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению его эффективности.

Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) при начале или прекращении приёма препаратов, содержащих эстрогены. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эпилепсия

Обычная доза. Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента. Однако следует учитывать, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможное развитие побочных реакций может потребоваться, помимо клинического наблюдения, определение концентраций препарата в плазме крови.

В качестве монотерапии первой линии

Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированного действия) суточную дозу препарата можно применять в один приём. В идеале препарат следует принимать в начале приёма пищи. Наиболее часто следует применять следующие суточные дозы:

25 мг/кг для детей;
20–25 мг/кг для подростков;
20 мг/кг для взрослых;
15–20 мг/кг для пожилых пациентов.

Если возможно, терапию препаратом Депакин Хроно® 300 мг следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, затем её следует повышать с интервалом 2–3 дня, достигая рекомендованной суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы препарата, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сут для пожилых пациентов, 20 мг/кг/сут для взрослых или подростков, 25 мг/кг/сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определённого периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует продолжать применение этой дозы.

В редких случаях, особенно при монотерапии, может потребоваться применение суточных доз, превышающих 25 мг/кг для пожилых пациентов, 30 мг/кг для взрослых или подростков и 35 мг/кг для детей.

Если эти дозы по-прежнему не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять её на 3 приёма, при этом необходимы дополнительные клиническое наблюдение и контроль показателей биохимического анализа крови (см. раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Депакин Хроно® 300 мг в комбинации с другими противосудорожными средствами. Начинать применение натрия вальпроата следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5–10 мг/кг.

Также следует учитывать влияние препарата Депакин Хроно® 300 мг на другие противосудорожные средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена другого противосудорожного средства на препарат Депакин Хроно® 300 мг. Если планируется постепенная и полная замена предыдущего лекарственного средства на препарат Депакин Хроно® 300 мг, его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определённых предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, следует немедленно уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна продолжаться 2–8 недель.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу следует как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая достичь желаемого клинического эффекта.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000–2000 мг/сут. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня — 3000 мг/сут. Дозу следует корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа.

Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Депакин Хроно® 300 мг для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не изучались. Информацию о профиле безопасности вальпроата у детей см. в разделе «Побочные реакции».

Профилактика рецидивов эпизодов мании, сопровождающих биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, позволяющей надлежащим образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Депакин Хроно® 300 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Из-за процесса пролонгированного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте — она выводится в процессе дефекации после высвобождения активного вещества.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Натрия вальпроат подвергается диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Информацию о лечении эпилепсии у детей см. в разделах «Показания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы».

У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Депакин Хроно® 300 мг для лечения маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.

Передозировка.

Клиническим проявлением острого массивного передозировки является кома, более или менее глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, проявлениями метаболического ацидоза, миокардиальной депрессией, приводящей к гипотензии, циркуляторному коллапсу/шоку.

Прогноз при передозировке, как правило, благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки со смертельным исходом.

Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях препарата в плазме крови. Также описано несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанных с отёком головного мозга.

В случае передозировки возможна гипернатриемия из-за наличия натрия в составе вальпроата.

Неотложная помощь в условиях стационара должна включать промывание желудка, которое показано в течение 10–12 часов после приёма препарата, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

В случае передозировки вальпроатом, приводящей к гипераммониемии, для нормализации уровня аммиака можно ввести карнитин внутривенно.

В отдельных случаях успешно применялся налоксон. При массивной передозировке оказались эффективными гемодиализ и гемоперфузия.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Врождённые, семейные и генетические нарушения. Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Применение вальпроата может привести к снижению уровня тромбоцитов, которое часто зависит от дозы и носит временный характер (см. раздел «Особенности применения. Анализ крови»).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, эритроидная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз (см. раздел «Особенности применения. Анализ крови»).

Частота неизвестна: приобретённая аномалия Пельгера-Хьюэта (преимущественно, но не исключительно, наблюдается при миелодиспластическом синдроме).

Результаты исследований

Редко: снижение уровня факторов свёртывания (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения (МНО)). В публикациях сообщалось о нарушении свёртываемости, соответствующем болезни Виллебранда типа I (см. раздел «Особенности применения. Анализ крови»).

Редко: дефицит биотина / дефицит биотинидазы.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные нарушения (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение (при внутривенном введении головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит ещё через несколько минут).

Нечасто: кома, энцефалопатия, летаргия, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: диплопия, обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные нарушения.

Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.

Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (обычно легко исчезающих), у пациентов, которым натриевый вальпроат применяли в комбинации с другими противосудорожными средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного введения препарата.

На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме/энцефалопатии. Они были либо изолированными, либо сопровождались рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы натриевого вальпроата.

Нарушения со стороны органов слуха и слухового прохода

Часто: глухота (иногда необратимая).

Частота неизвестна: шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: плевральный выпот.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевания дёсен (преимущественно гиперплазия дёсен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата. Частоту развития этих нарушений можно существенно снизить путём очень постепенного начала применения препарата Депакин Хроно® 300 мг (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой), а также приёма препарата в начале приёма пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. разделы «Особенности применения. Панкреатит», «Особенности применения. Дети»).

Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки (измерение уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие обследования) у всех пациентов, получающих натриевый вальпроат/валпроевую кислоту, при наличии у них острой боли в животе.

Нарушения гепатобилиарной системы

Сообщалось о случаях тяжёлого поражения печени, иногда с летальным исходом, у пациентов, терапия которых включала вальпроат (см. разделы «Особенности применения. Риск поражения печени» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Риск поражения печени»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони, однако патофизиологический механизм до настоящего времени не выяснен.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: повышенная чувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отёк, сыпь.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, синдром DRESS (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром лекарственной гиперчувствительности к препарату. Нарушения роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Эндокринные нарушения

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения у женщин (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Частота неизвестна: отклонения в уровнях половых гормонов (например, тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и пролактина) (см. также разделы «Побочные реакции. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез» и «Фармакологические свойства. Данные доклинических исследований»).

Метаболические и пищеварительные нарушения

Часто: увеличение массы тела (у 5–10 % пациентов), особенно у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.

Часто: гипонатриемия.

Редко: гипераммониемия (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

Сообщалось об отдельных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов оценки функции печени. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, требуются дополнительные обследования (см. также разделы «Особенности применения. Нарушения цикла мочевины и риск гипераммониемии» и «Особенности применения. Пациенты с риском дефицита карнитина»).

Частота неизвестна: дефицит карнитина (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: васкулит.

Общие нарушения

Нечасто: незначительные периферические отёки, гипотермия.

Гепатобилиарные нарушения

Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея (см. разделы «Применение в период беременности или лактации. Фертильность», «Побочные реакции. Эндокринные нарушения» и «Фармакологические свойства. Данные доклинических исследований»).

Частота неизвестна: бесплодие у мужчин, поликистозные яичники, отклонения в спермограмме. Наблюдались случаи уменьшения объёма яичек, при которых не удалось чётко установить связь с вальпроатом (см. разделы «Применение в период беременности или лактации. Фертильность», «Побочные реакции. Эндокринные нарушения» и «Фармакологические свойства. Данные доклинических исследований»).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не установлен. Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны психики

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушения внимания*.

Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в обучении*.

*Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Дети

Профиль безопасности вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, однако некоторые побочные реакции являются более серьёзными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжёлого поражения печени у младенцев и маленьких детей, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети также подвержены особому риску панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушения внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройства обучения, в основном наблюдаются у детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

№ 100 (50 × 2): по 50 таблеток в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, по 2 контейнера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1 рю де ля Вирж Амбаре ет Лаграв, 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.