Depakine Chrono® 300 mg

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEPAKINE® CHRONO 300 mg (DEPAKINE® CHRONO 300 mg)

Composición:

Principios activos: valproato sódico y ácido valproico;

Cada comprimido contiene valproato sódico 199,8 mg y ácido valproico 87,0 mg (equivalente a 300 mg de valproato sódico);

Excipientes: hipromelosa 4000 (3000 mPa.s), etilcelulosa 20 mPa.s, dióxido de silicio coloidal anhidro, sacarina sódica;

Recubrimiento: hipromelosa (6 mPa.s), polietilenglicol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), dispersión de poliacrilato o extracto seco.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película, de acción prolongada.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos alargados, casi blancos, con ranura de división, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiepilépticos. Derivados de ácidos grasos.

Código ATC N03A G01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

En estudios farmacológicos realizados en animales, el valproato inhibió diversas convulsiones inducidas experimentalmente (generalizadas y focales). De forma análoga, en humanos, el efecto antiepiléptico del valproato también puede observarse en diferentes tipos de epilepsia. El valproato probablemente actúa mediante el potenciamiento de la actividad GABAérgica, inhibiendo o restringiendo la propagación de la descarga eléctrica.

En algunos estudios in vitro se observó un efecto estimulante del valproato sobre la replicación del VIH-1. Sin embargo, este efecto no es muy pronunciado y no se reproduce consistentemente en todos los experimentos. Las consecuencias clínicas de esta observación en pacientes infectados por VIH-1 son desconocidas. Estos datos deben tenerse en cuenta al evaluar la carga viral en caso de administrar valproato de sodio a pacientes infectados por VIH-1.

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad del valproato en el plasma tras su administración oral es de aproximadamente el 100 %.

El medicamento Depakine Chrono® 300 mg está presente en el plasma sanguíneo en forma de ácido valproico. El medicamento Depakine Chrono® 300 mg se absorbe inmediatamente en el tracto gastrointestinal. Su absorción es constante y prolongada. Por ello, no se producen picos de concentración del fármaco en el plasma sanguíneo, y las concentraciones terapéuticas del ácido valproico se mantienen mejor con el tiempo.

Distribución. El volumen de distribución del ácido valproico está principalmente limitado a la sangre y al líquido extracelular, que experimentan un intercambio rápido. El ácido valproico se une principalmente a la albúmina del plasma sanguíneo. La unión a proteínas es dependiente de la dosis y susceptible de saturación. En niveles totales del fármaco en plasma de 40-100 mg/l, generalmente entre el 6 % y el 15 % del ácido valproico permanece no unido.

La concentración del ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es similar a la concentración de la fracción no unida en el plasma (aproximadamente el 10 %).

El ácido valproico es susceptible a diálisis, aunque la fracción eliminada mediante hemodiálisis es muy limitada (aproximadamente el 10 %) debido a la unión del principio activo a la albúmina.

El ácido valproico atraviesa la barrera placentaria (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), tanto en animales como en humanos:

• En animales, el valproato atraviesa la barrera placentaria en cantidades aproximadamente similares a las observadas en humanos.
• En varios estudios publicados se ha evaluado la concentración de valproato en el cordón umbilical de recién nacidos durante el parto en humanos. La concentración de valproato en el suero del cordón umbilical, que refleja la concentración en el feto, fue similar o ligeramente superior a la concentración en el organismo materno.

Cuando se administra el medicamento Depakine Chrono® 300 mg a mujeres que amamantan, el ácido valproico se excreta en la leche materna (1-10 % de la concentración total en suero sanguíneo).

Se necesitan aproximadamente 3-4 días, y en algunos casos más, para alcanzar la concentración de equilibrio del ácido valproico en el suero sanguíneo tras iniciar el tratamiento crónico con Depakine Chrono® 300 mg.

El rango terapéutico eficaz del nivel de ácido valproico en plasma generalmente se considera entre 40-100 mg/l (278-694 µmol/l). Si el nivel total de ácido valproico en plasma supera los 150 mg/l (1040 µmol/l), debe reducirse la dosis diaria.

Metabolismo. El metabolismo del medicamento Depakine Chrono® 300 mg tiene lugar principalmente en el hígado. Las principales vías metabólicas son la conjugación con ácido glucurónico y la beta-oxidación. A diferencia de la mayoría de otros fármacos antiepilépticos, el valproato de sodio no acelera su propia degradación ni la de otras sustancias, como los estrógenos-progestágenos. Esta propiedad indica que no induce las enzimas del sistema metabólico del citocromo P450.

Eliminación. Durante el tratamiento crónico, el periodo medio de eliminación del ácido valproico del plasma sanguíneo en adultos es de 10,6 horas (aunque puede variar entre 5 y 20 horas), lo que constituye la base para un esquema de dosificación de dos veces al día. En neonatos a término, el periodo medio de eliminación es de 20-30 horas. Sin embargo, este valor se aproxima rápidamente a los valores típicos de adultos a medida que el recién nacido crece. El ácido valproico se elimina principalmente por vía renal. Una pequeña fracción permanece inalterada, pero la mayor parte se excreta en la orina en forma de metabolitos.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes

En pacientes con insuficiencia renal, el grado de unión a la albúmina está reducido. Por ello, debe considerarse el aumento de la fracción libre de ácido valproico en el plasma sanguíneo y reducirse la dosis en consecuencia. En pacientes de edad avanzada se han observado cambios en los parámetros farmacocinéticos, pero han sido insignificantes. Por tanto, para la selección de la dosis, lo decisivo es la respuesta clínica del paciente (control de las crisis).

Datos de estudios preclínicos. En estudios realizados en animales se observó un efecto teratogénico del fármaco en ratones, ratas y conejos.

Mutagenicidad. Los resultados de los estudios genotóxicos sobre inducción de mutaciones génicas y aberraciones cromosómicas no indicaron efectos genotóxicos del valproato in vitro (en la prueba de Ames), en células de linfoma de ratón L5178Y en el locus de la timidina quinasa (análisis de linfoma de ratón), ni inducción de actividad de reparación del ADN en cultivos primarios de hepatocitos de rata. In vivo, tras la administración oral, el valproato no indujo aberraciones cromosómicas en la médula ósea de ratas ni efectos letales dominantes en ratones.

Sin embargo, en publicaciones se ha informado de un aumento en la frecuencia de daño del ADN y de alteraciones cromosómicas (roturas de hebras de ADN, aberraciones cromosómicas o micronucleares) en roedores tras la administración intraperitoneal de valproato. No obstante, la relevancia de estos resultados, obtenidos tras administración intraperitoneal, es desconocida.

Se observó un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia del intercambio de cromátidas hermanas (ICH) en pacientes que recibían valproato, en comparación con individuos sanos que no lo tomaban. Sin embargo, estos datos podrían estar influenciados por factores de confusión. Dos estudios publicados sobre la frecuencia de ICH en pacientes epilépticos tratados con valproato, comparados con pacientes no tratados, arrojaron resultados contradictorios. La significancia biológica del aumento en la frecuencia de ICH es desconocida.

Carcinogenicidad. Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años de duración en ratones y ratas que recibieron dosis orales de valproato de aproximadamente 80 y 160 mg/kg/día (dosis máximas toleradas para estas especies, pero inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos, basada en la superficie corporal). En ratas macho se observaron sarcomas subcutáneos, y en ratones macho se observaron carcinomas hepatocelulares y adenomas bronquiolo-alveolares con una frecuencia ligeramente mayor que los valores de control en estudios paralelos, pero comparables con los valores históricos de control. Por tanto, el valproato de sodio no se considera carcinogénico.

Toxicidad reproductiva

Desarrollo embrionario-fetal y postnatal

Se han demostrado efectos teratogénicos (malformaciones en múltiples sistemas orgánicos) y embriotóxicos en ratones, ratas, conejos y monos.

En publicaciones se ha informado de alteraciones del comportamiento en la primera generación de ratones y ratas tras la exposición in utero a dosis clínicamente relevantes de valproato. En ratones también se observaron alteraciones del comportamiento en la segunda y tercera generación, aunque en la tercera generación fueron menos pronunciadas, tras la exposición aguda in utero en la primera generación. La relevancia de estos resultados en humanos es desconocida.

Fertilidad. En estudios de toxicidad subcrónica y crónica con administración repetida se informó de degeneración/atrofia testicular o anomalías en la espermatogénesis y disminución del peso testicular en ratas y perros adultos tras la administración oral a dosis de 400 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos adversos observados a dosis de 270 mg/kg/día en ratas adultas y 90 mg/kg/día en perros adultos. En un estudio de fertilidad en ratas, el valproato a dosis de hasta 350 mg/kg/día no afectó la función reproductiva de los machos. Con dosis administradas (hasta 90 mg/kg/día) no se observó efecto sobre los órganos reproductivos masculinos. La disminución del peso testicular solo se observó a dosis que excedieron la dosis máxima tolerada (a partir de 240 mg/kg/día por vía intraperitoneal o intravenosa), sin cambios histopatológicos asociados. El resultado de la sensibilidad de los testículos al valproato en la población pediátrica es desconocido.

Características clínicas.

Indicaciones.

La indicación principal para el uso del medicamento Depakine Chrono® 300 mg, preferiblemente como monoterapia, es la epilepsia generalizada primaria: ausencias epilépticas o epilepsia de ausencias, mioclonías bilaterales masivas, crisis epilépticas generalizadas con o sin mioclonía, formas fotosensibles de epilepsia.

Asimismo, el medicamento Depakine Chrono® 300 mg, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos, es eficaz en las siguientes afecciones:

• epilepsia generalizada secundaria, especialmente el síndrome de West (espasmos en niños pequeños) y el síndrome de Lennox-Gastaut;
• epilepsia parcial con sintomatología simple o compleja (formas psicosensoriales, formas psicomotoras);
• epilepsia con generalización secundaria;
• formas mixtas de epilepsia (generalizadas y parciales).

Tratamiento de episodios maníacos asociados a trastornos afectivos bipolares cuando existan contraindicaciones o intolerancia al litio. Prevención de recidivas de episodios distímicos en adultos con trastornos bipolares que hayan respondido terapéuticamente al tratamiento con valproato durante episodios maníacos.

Contraindicaciones.

Tratamiento de la epilepsia

Embarazo, salvo en casos en los que no existan otros métodos terapéuticos alternativos y tras una información detallada a la paciente sobre los riesgos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Está contraindicado en niñas y mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento y prevención de trastornos bipolares

Está contraindicado en mujeres embarazadas (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Está contraindicado en mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Todas las indicaciones

Hepatitis aguda o hepatitis crónica (ver sección «Precauciones de uso»).

Hepatitis grave en antecedentes personales o familiares, especialmente si fue inducida por medicamentos.

Pancreatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Hipersensibilidad previa al valproato, divalproato, valpromida o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Porfiria hepática.

El valproato está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial, por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher, en niños menores de dos años con sospecha de trastorno relacionado con la polimerasa gamma, así como en pacientes con alteraciones previas en el ciclo de la ornitina (ver sección «Precauciones de uso»).

Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinación con hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes con deficiencia sistémica primaria conocida de carnitina con hipocarnitinemia no corregida (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones contraindicadas

Hipérico. Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y reducción de la eficacia del anticonvulsivante.

Efecto del valproato sobre otros medicamentos. El ácido valproico inhibe los isoenzimas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A. Por tanto, los efectos metabólicos esperados pueden predecirse a partir de estos datos. Las interacciones especialmente relevantes son:

• Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Depakine Chrono® 300 mg puede potenciar el efecto de otros fármacos neuropsicotrópicos como neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Por ello, es necesario realizar un seguimiento clínico y, probablemente, ajustar la dosis del medicamento.
• Litio. Depakine Chrono® 300 mg no afecta al nivel de litio en suero sanguíneo.
• Fenobarbital. Depakine Chrono® 300 mg aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (por inhibición del catabolismo hepático) y puede provocar efectos sedantes, especialmente en niños. Por ello, se recomienda un monitoreo clínico durante los primeros 15 días de tratamiento combinado y una reducción inmediata de la dosis de fenobarbital si aparece sedación; si es necesario, se deben determinar los niveles plasmáticos de fenobarbital.
• Primidona. Depakine Chrono® 300 mg eleva los niveles de primidona en plasma, intensificando sus efectos adversos (efecto sedante). Esta interacción desaparece tras un uso prolongado. Se recomienda monitoreo clínico, especialmente al inicio del tratamiento combinado, con ajuste de dosis si es necesario.
• Fenitoína. Con el uso de Depakine Chrono® 300 mg, las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína disminuyen. En particular, esto provoca un aumento en la fracción libre de fenitoína, con posibles signos de sobredosis (el ácido valproico desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a las proteínas plasmáticas y ralentiza su catabolismo hepático). Por ello, se recomienda monitoreo clínico. Al determinar los niveles de fenitoína en plasma, debe considerarse especialmente su forma libre.
• Carbamazepina. Se han notificado manifestaciones de toxicidad clínica al usar valproato sódico/ácido valproico en combinación con carbamazepina, ya que el valproato puede potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina. Se recomienda vigilancia clínica, determinación de concentraciones plasmáticas del medicamento y ajuste de la dosis de ambos anticonvulsivantes.
• Lamotrigina. Depakine Chrono® 300 mg reduce el metabolismo de lamotrigina y casi duplica su semivida media. Esta interacción puede intensificar la acción tóxica de lamotrigina, incluyendo reacciones cutáneas graves. Se han notificado varios casos de reacciones cutáneas graves que aparecieron durante las primeras 6 semanas de tratamiento combinado, que disminuyeron parcialmente al suspender dicho tratamiento y, en algunos casos, solo tras tratamiento específico. Es necesario realizar un control clínico riguroso del paciente y, si es necesario, ajustar la dosis (reducir la dosis de lamotrigina).
• Penems. Riesgo de convulsiones debido a una rápida disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico, que pueden alcanzar niveles por debajo del umbral de detección.
• Zidovudina. Con el uso de valproato sódico/ácido valproico, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina, incrementando el riesgo de toxicidad.
• Felbamato. Con el uso de Depakine Chrono® 300 mg, la eliminación media de felbamato puede reducirse casi en un 16 %.
• Olanzapina. El ácido valproico puede reducir las concentraciones plasmáticas de olanzapina.
• Rufinamida. Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de rufinamida dependiente de las concentraciones de ácido valproico. Debe tenerse precaución, especialmente en niños, ya que este efecto es más pronunciado en esta población.
• Quetiapina. Puede aumentar el riesgo de neutropenia/leucopenia.
• Propofol. Posible aumento del nivel de propofol en sangre. Al administrarse simultáneamente con valproato, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis de propofol.
• Nimodipino. La terapia concomitante con nimodipino y ácido valproico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de nimodipino en un 50 %.

Efecto de otros medicamentos sobre el ácido valproico

• Medicamentos antiepilépticos. Con el uso de medicamentos antiepilépticos que inducen enzimas (incluyendo fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina), la concentración de ácido valproico en suero sanguíneo disminuye. En caso de tratamiento combinado, las dosis deben ajustarse según la respuesta clínica y los niveles plasmáticos del medicamento.

La administración concomitante de felbamato y ácido valproico puede reducir el aclaramiento del ácido valproico entre un 22 y un 50 %, provocando así un aumento dependiente de la dosis de las concentraciones de ácido valproico en suero. Es necesario monitorear los niveles del medicamento en plasma.

La administración conjunta con fenitoína o fenobarbital puede aumentar la concentración del metabolito del ácido valproico en suero. Por ello, en pacientes que reciben ambos medicamentos, es necesario realizar un control riguroso de los síntomas de hiperamonemia.

• Mefloquina. Con el uso de mefloquina, se intensifica el metabolismo del ácido valproico y se observa un efecto convulsivógeno. Por ello, existe riesgo de crisis epilépticas durante la administración combinada.
• Medicamentos con alto grado de unión a proteínas. La administración simultánea de Depakine Chrono® 300 mg con sustancias de alta unión proteica (por ejemplo, con ácido acetilsalicílico) puede provocar un aumento en las concentraciones de ácido valproico no unido en suero.
• Cimetidina o eritromicina. Con la administración simultánea de cimetidina o eritromicina, existe la posibilidad de aumento de los niveles de ácido valproico en suero (inhibición del metabolismo hepático).
• Carbapenems. Se han notificado disminuciones de los niveles de ácido valproico en sangre al administrarse simultáneamente con carbapenems (por ejemplo, panipenem, meropenem, imipenem): los niveles de ácido valproico disminuyen entre un 60 y un 100 % en dos días, lo que a veces se asocia con convulsiones. Debido a la rapidez y magnitud de la disminución de las concentraciones de ácido valproico, las consecuencias de una posible interacción entre ácido valproico y carbapenems en pacientes estables con tratamiento previo se consideran impredecibles. Debe evitarse la administración concomitante de este medicamento con carbapenems en pacientes cuyo estado haya sido estabilizado con ácido valproico (ver sección «Precauciones de uso»). Si no puede evitarse el tratamiento con estos antibióticos, debe intensificarse el monitoreo de los niveles plasmáticos de ácido valproico.
• Rifampicina. Con el uso de rifampicina, puede disminuir el nivel de ácido valproico en sangre, lo que conduce a una eficacia terapéutica insuficiente. Por ello, puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administre simultáneamente con rifampicina.
• Inhibidores de proteasas. La administración concomitante con inhibidores de proteasas, como lopinavir y ritonavir, aumenta las concentraciones plasmáticas de valproato.
• Colestiramina. La administración concomitante con colestiramina puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de valproato.
• Medicamentos con estrógenos. El valproato no disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales, ya que no induce enzimas. Sin embargo, se ha demostrado que los estrógenos y los medicamentos con estrógenos inducen la actividad de la enzima UGT in vitro e in vivo. Las enzimas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7 son responsables del 40 % de la biotransformación del ácido valproico.

Estudios farmacocinéticos, publicaciones científicas y estudios poscomercialización han demostrado que los anticonceptivos hormonales con estrógenos pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que puede provocar una disminución de su concentración en suero y una posible reducción de su eficacia (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

• Metamizol. El metamizol es un inductor de algunos isoenzimas del citocromo P450 y un inductor potencial de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) que participan en la biotransformación del valproato. Por ello, el metamizol puede reducir las concentraciones de valproato en suero, lo que podría provocar una disminución potencial de su eficacia terapéutica. Durante la terapia combinada con valproato y metamizol, los médicos deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o episodios maníacos) e iniciar un monitoreo regular de los niveles de valproato en suero. Si se observa una disminución de los niveles de valproato en suero, recurrencia de convulsiones o episodios maníacos, se debe ajustar la dosis según la respuesta clínica y los niveles del medicamento en sangre.
• Metotrexato. Se han notificado casos de disminución significativa de los niveles de valproato en suero y aparición de síntomas clínicos como convulsiones, pocas horas después de la administración de metotrexato. Durante la terapia combinada con valproato y metotrexato, los médicos deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o episodios maníacos) e iniciar un monitoreo regular de los niveles de valproato en suero. Si se observa una disminución de los niveles de valproato en suero, recurrencia de convulsiones o episodios maníacos, se debe ajustar la dosis según la respuesta clínica y los niveles del medicamento en sangre.

Otros tipos de interacciones

Riesgo de daño hepático

Debe evitarse la administración simultánea de salicilatos en niños debido al riesgo de hepatotoxicidad (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de valproato y terapia anticonvulsivante múltiple aumenta el riesgo de daño hepático, especialmente en niños pequeños (ver sección «Precauciones de uso»). Durante la terapia combinada con valproato y otros medicamentos anticonvulsivantes potencialmente hepatotóxicos, los médicos deben controlar la función hepática mediante exámenes clínicos y de laboratorio. En caso de alteraciones significativas en los parámetros hepáticos, debe reducirse o suspenderse el tratamiento con valproato y/o concomitantes potencialmente hepatotóxicos.

Los medicamentos potencialmente hepatotóxicos y el alcohol pueden aumentar la hepatotoxicidad del ácido valproico (ver sección «Precauciones de uso»).

Cannabidiol

En estudios clínicos y literatura científica se ha notificado un aumento de los niveles de ALT y AST que superan tres veces el límite superior normal en pacientes de diferentes edades que recibieron cannabidiol en dosis de 10 a 25 mg/kg y valproato simultáneamente. El riesgo de aumento de transaminasas depende de la edad del paciente (los niños pequeños son más vulnerables), la dosis de cannabidiol y los valores basales de transaminasas. Además, la administración concomitante de clonazepam es un factor adicional de riesgo para el aumento de transaminasas. Asimismo, se ha descrito que la administración simultánea de valproato y cannabidiol incrementa la frecuencia de trombocitopenia, diarrea y pérdida de apetito.

Durante la terapia combinada con valproato y cannabidiol, los médicos deben controlar la función hepática (especialmente si se administra con clonazepam) y el recuento de plaquetas (ver sección «Precauciones de uso») mediante exámenes clínicos y/o de laboratorio. En caso de alteraciones significativas, debe reducirse o suspenderse el tratamiento con valproato y/o cannabidiol (ver secciones «Precauciones de uso. Trastornos graves de la función hepática», «Precauciones de uso. Niños»).

Antagonistas de la vitamina K

Dado que el ácido valproico generalmente no induce enzimas, su uso no provoca una disminución de las concentraciones plasmáticas totales de estrógeno y progestágeno en mujeres que usan anticonceptivos hormonales.

Por la misma razón, el uso de ácido valproico tampoco reduce los niveles plasmáticos totales de antagonistas de la vitamina K.

Sin embargo, con el uso de Depakine Chrono® 300 mg es posible un aumento en la fracción libre de warfarina, ya que esta se desplaza competitivamente de sus sitios de unión a la albúmina. Por ello, durante el tratamiento con antagonistas de la vitamina K debe realizarse un monitoreo especialmente riguroso de los niveles de protrombina.

Topiramato y acetazolamida

La administración concomitante de valproato con topiramato o acetazolamida se asocia con encefalopatía y/o hiperamonemia. El estado de los pacientes que reciben estos dos medicamentos debe controlarse cuidadosamente en busca de síntomas de encefalopatía hiperamoniémica.

Medicamentos conjugados con pivoxilo

No se recomienda la administración simultánea de valproato con medicamentos conjugados con pivoxilo que reduzcan los niveles de carnitina (por ejemplo, cefditoren pivoxilo, adéfovir dipivoxilo, pivmecilina), ya que esto puede provocar hipocarnitinemia (ver sección «Precauciones de uso. Pacientes con riesgo de deficiencia de carnitina»). Los pacientes en los que no pueda evitarse la administración concomitante deben estar bajo observación rigurosa por signos y síntomas de hipocarnitinemia.

Características de uso.

Programa de prevención del embarazo

Debido al alto potencial teratogénico del valproato, los niños expuestos al fármaco in utero presentan un alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos neurológicos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento Depakine Chrono® 300 mg está contraindicado en los siguientes casos:

Tratamiento de la epilepsia

• Depakine Chrono® 300 mg está contraindicado en mujeres embarazadas, salvo cuando no existan otros métodos alternativos de tratamiento y tras una información detallada a la paciente sobre los riesgos (véanse las secciones «Características de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Depakine Chrono® 300 mg está contraindicado en niñas y mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de prevención del embarazo (véanse las secciones «Características de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento y prevención de trastornos bipolares

• Depakine Chrono® 300 mg está contraindicado en mujeres embarazadas (véanse las secciones «Características de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Depakine Chrono® 300 mg está contraindicado en mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de prevención del embarazo (véanse las secciones «Características de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Condiciones del Programa de prevención del embarazo

El médico que prescribe el medicamento debe:

• evaluar en cada caso las circunstancias individuales, involucrar a la paciente en la discusión, garantizar su participación, discutir las opciones de tratamiento y asegurar la comprensión de los riesgos y medidas necesarias para minimizarlos;
• evaluar la posibilidad de embarazo en todas las pacientes;
• asegurarse de que la paciente comprenda y entienda los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, especialmente la importancia de estos riesgos para los niños expuestos al valproato in utero;
• asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de realizar un análisis de embarazo antes de iniciar el tratamiento y, si es necesario, durante el mismo;
• recomendar a la paciente el uso de métodos anticonceptivos y verificar su capacidad para cumplir con el uso continuo de métodos anticonceptivos eficaces (se proporciona información adicional en el apartado «Anticoncepción» de esta advertencia destacada) durante todo el período de tratamiento con valproato;
• asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de revisiones periódicas (al menos anuales) por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o trastornos bipolares;
• asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de consultar al médico si planea quedarse embarazada, para discutir oportunamente esta posibilidad y cambiar a métodos alternativos de tratamiento antes de la fecundación y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos;
• asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de acudir inmediatamente al médico si queda embarazada;
• entregar el folleto informativo para el paciente;
• asegurarse de que la paciente comprenda los peligros y las medidas preventivas necesarias relacionadas con el uso de valproato (Formulario de información anual sobre riesgos).

Estas condiciones también se aplican a mujeres que actualmente no son sexualmente activas, excepto cuando, a juicio del médico, existan razones convincentes para considerar que no existe riesgo de embarazo.

El farmacéutico debe asegurarse de que:

• en cada dispensación del valproato, se entregue a la paciente la tarjeta del paciente y que esta comprenda la información que contiene;
• se recomiende a las pacientes que no interrumpan el uso del valproato y que consulten inmediatamente a un especialista si planean o sospechan un embarazo.

Niñas

• El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas que toman valproato comprendan la necesidad de consultar inmediatamente a un especialista cuando la niña comience la menstruación.
• El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas reciban información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, incluido el grado de estos riesgos para niños expuestos al valproato durante su desarrollo in utero.
• En pacientes que ya han comenzado la menstruación, el médico que prescribe el medicamento debe realizar una reevaluación anual de la necesidad de tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de recetar tratamientos alternativos. Si el valproato es el único tratamiento aceptable, se debe discutir la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces y todas las demás condiciones del Programa de prevención del embarazo. El especialista debe tomar todas las medidas posibles para cambiar a niñas a tratamientos alternativos antes de que alcancen la pubertad o la edad adulta.

Análisis de embarazo. Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe descartar el embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con valproato en mujeres en edad fértil sin un resultado negativo en un análisis de embarazo en plasma sanguíneo, validado por un profesional sanitario, para evitar el uso inadvertido del medicamento durante el embarazo. Este análisis de embarazo debe repetirse periódicamente durante el tratamiento.

Anticoncepción. Las mujeres en edad fértil que reciben valproato deben usar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante todo el período de tratamiento con valproato.

A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre prevención del embarazo y derivarlas para una consulta sobre anticoncepción si no usan métodos anticonceptivos eficaces.

Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o implante) o dos métodos anticonceptivos complementarios, uno de los cuales debe ser un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales con participación de la paciente para garantizar su participación activa y cumplimiento de las medidas preventivas recomendadas. Incluso si la paciente presenta amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.

Revisión anual del tratamiento por un especialista. El especialista debe reevaluar al menos anualmente si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para la paciente. El especialista debe discutir el Formulario de información anual sobre riesgos al inicio del tratamiento y en cada revisión anual, y asegurarse de que la paciente comprenda la información que contiene. El Formulario de información anual sobre riesgos debe completarse y firmarse adecuadamente por el médico que prescribe el medicamento y por la paciente (o su representante legal).

Planificación del embarazo. En relación con el uso en epilepsia, si una mujer planea quedarse embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de pacientes con epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. Se deben tomar todas las medidas posibles para cambiar a la paciente a tratamientos alternativos aceptables antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si este cambio no es posible, la mujer debe recibir consultas adicionales sobre los riesgos del valproato para el feto, para proporcionarle información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

En relación con el uso en trastornos bipolares, si una mujer planea quedarse embarazada, se debe consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar, y la terapia con valproato debe suspenderse y, si es necesario, sustituirse por un tratamiento alternativo (con o sin medicamentos que no contengan ácido valproico) antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción.

Embarazo. Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. A las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista en teratología para evaluación y consulta sobre el tratamiento durante el embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Materiales educativos. Para ayudar a los profesionales sanitarios y pacientes a evitar el uso de valproato durante el embarazo, el titular del registro proporciona materiales educativos para llamar la atención adicional sobre las advertencias sobre teratogenicidad (capacidad de causar malformaciones congénitas) y fetotoxicidad (capacidad de causar trastornos del desarrollo neurológico) del valproato, así como instrucciones sobre el uso de valproato en mujeres en edad fértil y detalles sobre los requisitos del Programa de prevención del embarazo. El folleto informativo para el paciente y la tarjeta del paciente deben entregarse a todas las mujeres en edad fértil que usen valproato.

Se debe usar, completar y firmar adecuadamente el Formulario de información anual sobre riesgos al inicio del tratamiento y en cada revisión anual del tratamiento con valproato por el especialista y la mujer que planea quedarse embarazada o que ya está embarazada.

Riesgo de daño hepático

Condiciones de aparición. Se han descrito casos de daño hepático grave, que a veces pueden tener consecuencias fatales. La experiencia muestra que el riesgo más alto se observa en lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave, especialmente en niños con lesión cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas o degenerativas de origen genético, incluyendo enfermedades mitocondriales como deficiencia de carnitina, trastornos del ciclo de la urea, mutaciones en el gen de la ADN polimerasa gamma mitocondrial (POLG), así como durante la terapia combinada antiepiléptica, incluyendo el uso de cannabidiol.

En niños de 3 años o más, el riesgo disminuye significativamente y disminuye progresivamente con la edad (véase la sección «Características de uso. Niños»).

En la mayoría de los casos, este daño hepático se observó durante los primeros 6 meses de tratamiento, más frecuentemente entre las semanas 2 y 12.

Signos característicos y diagnóstico. El diagnóstico temprano depende principalmente del monitoreo clínico y biológico. En particular, se deben considerar los siguientes síntomas (que generalmente aparecen repentinamente), que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes de alto riesgo (véase más arriba «Condiciones de aparición»):

• síntomas generales inespecíficos, por ejemplo,
• somnolencia, depresión, indiferencia, alteración de la conciencia, confusión, excitación, movimientos anormales, malestar físico, astenia;
• anorexia, náuseas, que a veces se acompañan de vómitos repetidos y dolor abdominal;
• equimosis, epistaxis;
• edemas localizados o generalizados;
• en pacientes con epilepsia: recurrencia, aumento de la frecuencia o intensidad de las crisis epilépticas.

Se debe informar al paciente (o a sus familiares, si el paciente es un niño) sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas. Se debe examinar inmediatamente al paciente, incluyendo exámenes clínicos y pruebas de laboratorio de función hepática. Se han reportado casos fatales con resultados normales de función hepática poco después de la aparición de síntomas clínicos. Por lo tanto, los resultados normales de laboratorio no excluyen el daño hepático en un paciente con síntomas clínicos de disfunción hepática.

Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe revisar detalladamente la historia clínica, especialmente la presencia de enfermedades metabólicas, enfermedades hepáticas, pancreáticas y trastornos de la coagulación. Enfermedades metabólicas, hepáticas, pancreáticas y trastornos de la coagulación en el paciente y sus familiares (véase la sección «Contraindicaciones»). Se recomienda evaluar la función hepática en todos los pacientes, con monitoreo periódico posterior durante 6 meses, especialmente en pacientes de alto riesgo (véase la sección «Características de uso. Signos característicos y diagnóstico» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Riesgo de daño hepático»).

Es importante destacar que a menudo se observa un aumento aislado y transitorio de los niveles de transaminasas sin signos clínicos, especialmente al inicio del tratamiento. En tal caso, se recomienda realizar un estudio de laboratorio más amplio (véase más abajo), revisar si es necesario la dosificación del medicamento y repetir los análisis según la evolución de los resultados.

Además de los exámenes habituales, los más informativos son los que reflejan la síntesis de proteínas, especialmente los niveles de protrombina. Si se confirma un nivel patológicamente bajo de protrombina, especialmente en combinación con otros indicadores biológicos patológicos (disminución significativa de los niveles de fibrinógeno y factores de coagulación, aumento de los niveles de bilirrubina y enzimas hepáticas), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Depakine Chrono® 300 mg.

Uso concomitante de cannabidiol

En pacientes que usan simultáneamente valproato y cannabidiol, se deben medir los niveles de transaminasas y bilirrubina total en suero a las 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses después del inicio de la terapia combinada, y posteriormente de forma regular o según indicaciones terapéuticas.

Anomalías congénitas y trastornos del desarrollo neurológico en niños expuestos al medicamento Depakine Chrono® 300 mg (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»). Los datos de estudios clínicos indican que el uso de valproato conlleva un alto riesgo de malformaciones congénitas (frecuencia del 11 % en niños expuestos al valproato in utero).

Además, los niños expuestos al valproato in utero, que se usó como monoterapia, tienen un alto riesgo de trastornos del desarrollo neurológico (con una frecuencia de hasta el 30–40 %) (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

Uso en pacientes de sexo masculino en edad fértil

Los datos de un estudio observacional retrospectivo realizado en dos países indican una tendencia al aumento del riesgo de trastornos neurológicos en niños nacidos de pacientes de sexo masculino que recibieron valproato durante los tres meses anteriores y/o durante la concepción, en comparación con aquellos que recibieron lamotrigina o levetiracetam (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). El riesgo para los niños concebidos por pacientes de sexo masculino que suspendieron el valproato al menos tres meses antes de la concepción (para un ciclo completo de espermatogénesis sin exposición al valproato) es desconocido.

A pesar de las limitaciones del estudio, como medida preventiva, el médico que prescribe el medicamento debe informar al paciente de sexo masculino sobre este riesgo potencial y las medidas preventivas necesarias. El médico debe discutir con el paciente la necesidad de métodos anticonceptivos eficaces, incluso para la pareja, durante el uso de valproato y durante los tres meses posteriores a la suspensión del mismo. También debe informar al paciente de sexo masculino sobre lo siguiente:

• no donar semen durante el uso de valproato y durante los tres meses posteriores a su suspensión,
• la necesidad de consultar a un médico especialista si el paciente de sexo masculino planea concebir un hijo, antes de suspender la anticoncepción, para discutir alternativas de tratamiento,
• consultar inmediatamente con médicos especializados junto con la pareja si se produce un embarazo, si el niño fue concebido durante el uso de valproato por el padre o dentro de los tres meses posteriores a su suspensión, con el fin de evaluar los riesgos y recibir recomendaciones.

A los pacientes de sexo masculino también se les debe informar sobre la necesidad de revisiones periódicas (al menos anuales) del tratamiento por un médico especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o trastornos bipolares. El médico especialista debe verificar al menos una vez al año si el valproato sigue siendo el tratamiento más eficaz para el paciente. Durante dicha revisión, el médico especialista debe asegurarse de que el paciente comprenda plenamente los riesgos, haya entendido la información proporcionada y las medidas preventivas necesarias al usar valproato. Se debe entregar una versión actualizada del prospecto a todos los pacientes de sexo masculino en edad fértil que reciben valproato. El paciente debe firmar el Formulario de información anual sobre riesgos, que incluye confirmación de recepción del prospecto, al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual con el médico especialista. Los materiales informativos están disponibles para profesionales sanitarios y pacientes de sexo masculino. La tarjeta del paciente se entrega en cada nueva prescripción de valproato.

Pacientes con lupus eritematoso sistémico

Aunque se sabe que el valproato sódico causa trastornos inmunológicos solo en casos excepcionales, en pacientes con lupus eritematoso sistémico se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento.

Pancreatitis

Muy raramente se han observado casos de pancreatitis grave, a veces con consecuencias fatales. Este riesgo es especialmente alto en niños pequeños y disminuye con la edad del paciente. Los factores de riesgo pueden incluir crisis epilépticas graves, déficit neurológico o terapia combinada anticonvulsivante (véanse las secciones «Características de uso. Niños», «Características de uso. Riesgo de daño hepático»). Se han reportado casos de pancreatitis poco después del inicio del tratamiento, así como después de varios años de terapia con valproato. La insuficiencia hepática inducida por pancreatitis aumenta el riesgo de consecuencias fatales (véanse las secciones «Características de uso» y «Niños»).

Se debe informar a los pacientes y a sus familiares (si los pacientes son niños) sobre la necesidad de un examen médico inmediato (incluyendo la medición de enzimas pancreáticas y pruebas complementarias adecuadas) en caso de dolor abdominal agudo y síntomas inespecíficos como náuseas, pérdida de apetito, anorexia y/o vómitos.

Si se diagnostica pancreatitis, el tratamiento con valproato debe suspenderse definitivamente y comenzar un tratamiento alternativo de la enfermedad de base según la situación clínica.

Niños

En niños menores de 3 años, el valproato solo debe usarse como monoterapia. El tratamiento en este grupo de edad solo debe iniciarse tras comparar los beneficios clínicos frente al riesgo de daño hepático o desarrollo de pancreatitis (véanse las secciones «Características de uso. Riesgo de daño hepático» y «Características de uso. Pancreatitis»). Como medida preventiva, se debe evitar el uso concomitante de salicilatos para el tratamiento de todos los pacientes debido al riesgo de hepatotoxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La privación de alimentos durante enfermedades intercurrentes aumenta el riesgo de daño hepático en niños que reciben valproato.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar la posibilidad de concentraciones elevadas de ácido valproico circulante en sangre y reducir la dosis en consecuencia.

Análisis de sangre

Se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado e indicadores de coagulación con fibrinógeno, tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), dosificación del factor VIII y factores asociados) antes de prescribir el medicamento, a los 3 y 6 meses de tratamiento, así como antes de cualquier intervención quirúrgica, especialmente si la dosis supera los 30 mg/kg/día, y en caso de aparición de hematomas o hemorragias espontáneas (véase la sección «Reacciones adversas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático», «Reacciones adversas. Resultados de estudios»).

Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia

Si se sospecha deficiencia de enzimas del ciclo de la urea, se deben realizar estudios metabólicos antes del inicio del tratamiento debido al riesgo de hiperamonemia con el uso de valproato (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Características de uso. Pacientes con riesgo de deficiencia de carnitina» y «Características de uso. Riesgo de daño hepático»).

Pacientes con riesgo de deficiencia de carnitina

El valproato puede reducir la concentración de carnitina en tejidos y plasma sanguíneo y, como consecuencia, alterar el metabolismo mitocondrial con alteración de la beta-oxidación de ácidos grasos y del ciclo de la urea.

La deficiencia de carnitina puede desarrollarse o agravarse con el uso de valproato. Esta deficiencia puede causar hiperamonemia (que puede llevar a encefalopatía hiperamoniémica) (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Se han reportado otros síntomas, como toxicidad hepática, hipoglucemia hipocetonémica, miopatía, cardiomiopatía, rabdomiólisis y/o síndrome de Fanconi, especialmente en pacientes con factores de riesgo de deficiencia de carnitina y/o con deficiencia de carnitina preexistente.

Los pacientes con mayor riesgo de deficiencia de carnitina sintomática durante el tratamiento con valproato incluyen pacientes con trastornos metabólicos, incluyendo trastornos mitocondriales relacionados con la carnitina (véanse las secciones «Características de uso. Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada» y «Características de uso. Trastornos del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia»), pacientes con deficiencia de carnitina debido a una ingesta insuficiente en la dieta, pacientes menores de 10 años, pacientes que usan simultáneamente medicamentos conjugados con pivamato o que reciben terapia combinada con otros antiepilépticos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Sobredosis»).

Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier signo de hiperamonemia (como ataxia, confusión, vómitos, dolor de cabeza, temblor/asterixis) para un examen inmediato.

Si aparecen síntomas clínicos de deficiencia de carnitina, se debe considerar la administración adicional de carnitina. En tales síntomas, el nivel de carnitina en sangre no necesariamente está disminuido. En tales casos, puede ser necesario realizar estudios adicionales para detectar deficiencia de carnitina.

El valproato debe usarse en pacientes con deficiencia sistémica primaria de carnitina, cuya deficiencia ha sido corregida, solo si el beneficio del tratamiento con valproato supera el riesgo para estos pacientes y no existen alternativas de tratamiento. A los pacientes con deficiencia sistémica secundaria de carnitina se les debe recetar el medicamento tras corregir esta deficiencia y con especial precaución. Tales pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia por recurrencia de deficiencia de carnitina.

Deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II. A los pacientes con deficiencia concomitante de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II se les debe advertir sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis con el uso de valproato. Para tales pacientes, se puede considerar la posibilidad de administrar carnitina.

Aumento de peso

Al inicio del tratamiento, se debe informar al paciente sobre el riesgo de aumento de peso, y se deben tomar medidas adecuadas para minimizar este efecto, principalmente relacionadas con la dieta (véase la sección «Reacciones adversas»).

Medicamentos que contienen estrógenos

El valproato no disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos, pueden aumentar la depuración del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración de valproato en suero sanguíneo y una posible disminución de la eficacia del valproato.

Los médicos que prescriben el medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o control del estado de ánimo) al inicio o al suspender el uso de medicamentos que contienen estrógenos. Se recomienda monitorear el nivel de valproato en suero sanguíneo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han reportado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por varias indicaciones. Un metaanálisis de datos de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este efecto es desconocido, y los datos actuales no permiten excluir un aumento de este riesgo con el uso de valproato.

Por ello, se debe observar a los pacientes para detectar oportunamente pensamientos y comportamientos suicidas y proporcionar el tratamiento adecuado. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe advertir que deben buscar atención médica inmediatamente si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Efecto del tratamiento a largo plazo sobre el metabolismo óseo. Se han reportado casos de disminución de la densidad mineral ósea, que pueden indicar osteopenia u osteoporosis e incluso llevar a fracturas atípicas, en pacientes que han recibido tratamiento prolongado con ácido valproico. El mecanismo de acción del ácido valproico sobre el metabolismo óseo aún no se ha aclarado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Carbapenems. No se recomienda el uso concomitante del medicamento Depakine Chrono® 300 mg y carbapenems (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada. El valproato puede provocar o empeorar signos clínicos de enfermedades mitocondriales preexistentes causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial (POLG).

Específicamente, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher), se han reportado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y casos de muerte por disfunción hepática. Las alteraciones relacionadas con POLG deben sospecharse en pacientes con antecedentes familiares de alteraciones relacionadas con POLG o con síntomas que indican la presencia de tal alteración, incluyendo (pero no limitado a) encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso en el desarrollo, regresión de funciones psicomotoras, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Se debe realizar un estudio para detectar mutación POLG según la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de tales alteraciones (véase la sección «Contraindicaciones»).

Empeoramiento de convulsiones

Como con cualquier medicamento antiepiléptico, el uso de valproato puede, en lugar de mejorar el estado, provocar un empeoramiento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluyendo estado epiléptico) o la aparición de un nuevo tipo de convulsiones. A los pacientes se les debe recomendar que consulten inmediatamente a su médico si hay un empeoramiento de las convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas»).

Trastornos cognitivos o extrapiramidales. Los trastornos cognitivos o extrapiramidales pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen. Debido a esto, este tipo de cuadro clínico puede interpretarse erróneamente como demencia o enfermedad de Parkinson. Estos trastornos son reversibles tras la suspensión del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alcohol. No se deben consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con valproato.

Este medicamento contiene 28,3 mg de sodio por comprimido. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta estricta baja en sodio.

Efecto sobre pruebas de laboratorio y diagnóstico. Dado que el valproato se excreta principalmente por los riñones, parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, el análisis de orina para cuerpos cetónicos puede dar un resultado falso positivo en pacientes con diabetes mellitus.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Tratamiento de la epilepsia

El valproato está contraindicado para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, salvo cuando no existan otros métodos alternativos de tratamiento y la paciente haya sido informada completamente sobre los riesgos asociados.

El valproato está contraindicado para su uso en niñas y mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de prevención del embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Tratamiento y prevención de trastornos bipolares

El valproato está contraindicado para el tratamiento del trastorno bipolar durante el embarazo.

El valproato está contraindicado para su uso en mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de prevención del embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Teratogenicidad y efecto sobre el desarrollo intrauterino tras exposición en pacientes de sexo femenino y masculino. Riesgo del efecto relacionado con valproato durante el embarazo. El valproato ha demostrado capacidad para atravesar la barrera placentaria tanto en animales como en humanos (véase la sección «Farmacocinética»).

En mujeres, tanto la monoterapia con valproato como la politerapia con valproato y otros medicamentos antiepilépticos se asocian frecuentemente con alteraciones del embarazo normal. Los datos disponibles indican un mayor riesgo de malformaciones graves y trastornos del sistema nervioso central con monoterapia y terapia combinada con valproato en comparación con la población que no recibió valproato.

Animales: se ha demostrado el efecto teratogénico (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Riesgo para niños nacidos de pacientes de sexo masculino que recibieron valproato. Datos de un estudio observacional retrospectivo de historias clínicas electrónicas realizado en tres países del norte de Europa indican una tendencia al aumento del riesgo de trastornos neurológicos en niños (de 0 a 11 años) nacidos de pacientes de sexo masculino que recibieron valproato durante los tres meses anteriores y/o durante la concepción, en comparación con aquellos que recibieron lamotrigina o levetiracetam. El riesgo acumulado de trastornos neurológicos, ajustado por factores de riesgo principales y factores de riesgo paternos y maternos, varió según el país entre el 4,0 % y el 5,6 % en el grupo de padres que recibieron valproato, y entre el 2,3 % y el 3,2 % en el grupo de padres que recibieron monoterapia con lamotrigina o levetiracetam. El coeficiente de riesgo ajustado, combinado de datos de trastornos neurológicos en tres países (incluyendo todos los subtipos), obtenido en un metaanálisis, fue de 1,50 (IC del 95 %: 1,09–2,07).

Debido a las limitaciones del estudio, no es posible determinar cuáles de los subtipos estudiados de trastornos neurológicos (trastornos del espectro autista, disminución de la función intelectual, trastornos del habla, déficit de atención/hiperactividad, trastornos del sistema musculoesquelético) contribuyen al mayor riesgo general de trastornos neurológicos.

Los médicos deben informar a los pacientes de sexo masculino en edad fértil sobre este riesgo potencial y las medidas preventivas necesarias, incluyendo la necesidad de métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato y durante los tres meses posteriores a su suspensión. El médico debe discutir con el paciente alternativas de tratamiento al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual del uso del medicamento (véase la sección «Características de uso»).

Anomalías congénitas tras exposición intrauterina. Un metaanálisis que incluyó registros de estudios y estudios de cohortes mostró que aproximadamente el 11 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas graves. Este riesgo de las malformaciones congénitas más comunes es más alto que en la población general, donde el riesgo es aproximadamente del 2–3 %. El riesgo de malformaciones congénitas graves en niños expuestos a terapia combinada con medicamentos antiepilépticos, incluyendo valproato, es más alto que con terapia combinada sin valproato. Este riesgo es dependiente de la dosis, y los datos disponibles indican que es dependiente de la dosis incluso con terapia combinada que incluye valproato. Sin embargo, no es posible establecer un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Los datos disponibles indican un aumento en casos de malformaciones menores o mayores. Las malformaciones más comunes incluyen defectos del tubo neural (aproximadamente 2–3 %), dismorfismo facial, fisura del labio y paladar, craneostenosis, defectos cardíacos, renales y del sistema urinogenital (especialmente hipospadia), defectos de las extremidades (incluyendo aplasia radial bilateral) y múltiples anomalías de diferentes sistemas orgánicos.

La exposición intrauterina a valproato también puede provocar trastorno o pérdida de audición debido a defectos del oído y/o nariz (efecto adverso) y/o toxicidad directa sobre la función auditiva. Se han descrito casos de sordera unilateral y bilateral o pérdida de audición. Los resultados no se conocen para todos los casos. Cuando se informaron los resultados, la mayoría de los casos no fueron detectados. Se recomienda controlar signos y síntomas de ototoxicidad.

La exposición intrauterina a valproatos puede provocar defectos oculares (incluyendo colobomas, microftalmia), que se han reportado en combinación con otras malformaciones congénitas. Estos defectos oculares pueden afectar la visión (véanse también las secciones «Reacciones adversas» y «Características de uso»).

Trastornos del desarrollo neurológico por exposición intrauterina al medicamento Depakine Chrono® 300 mg (véanse las secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas»). Los datos disponibles indican que la exposición intrauterina a valproato puede provocar efectos adversos sobre el desarrollo intelectual y físico de los niños expuestos. Este riesgo de trastornos del sistema nervioso (incluyendo autismo) es probablemente dependiente de la dosis con el uso de valproato como monoterapia, pero no es posible establecer, con base en los datos disponibles, un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente. Con el uso de valproato en combinación con otros medicamentos antiepilépticos durante el embarazo, el riesgo de trastornos del sistema nervioso en los niños también aumentó significativamente en comparación con los riesgos en niños de la población general o en niños nacidos de mujeres con epilepsia no tratada.

El período exacto del embarazo durante el cual existe riesgo de tales efectos no está determinado, y no puede descartarse la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo.

Estudios con niños en edad preescolar expuestos a valproato durante el desarrollo intrauterino, que se usó como monoterapia, mostraron que aproximadamente en el 30–40 % de los casos se observaron retrasos en su desarrollo, como retraso en el desarrollo del habla y la marcha, disminución de funciones intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y trastornos de la memoria.

El coeficiente intelectual (CI) determinado en niños en edad escolar (6 años) expuestos a valproato durante el desarrollo intrauterino fue en promedio 7–10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros medicamentos antiepilépticos. Aunque no puede descartarse el papel de otros factores, hay evidencia de que el riesgo de disminución de funciones intelectuales en niños expuestos a valproato puede no depender del CI materno.

Los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Los datos disponibles indican que los niños expuestos a valproato durante el desarrollo intrauterino tienen un riesgo aumentado de trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces) y autismo infantil (aproximadamente 5 veces) en comparación con la población general estudiada.

Los datos disponibles de un segundo estudio basado en el Registro Nacional de Recetas Danés muestran que los niños expuestos a valproato in utero tienen un riesgo aumentado (aproximadamente 1,5 veces mayor) de desarrollar síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en comparación con la población no tratada en el estudio.

Medicamentos que contienen estrógenos

El valproato no disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos, pueden aumentar la depuración del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración de valproato en suero sanguíneo y una posible disminución de la eficacia del valproato.

Los médicos que prescriben el medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o control del estado de ánimo) al inicio o al suspender el uso de medicamentos que contienen estrógenos. Se recomienda monitorear el nivel de valproato en suero sanguíneo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si una mujer planea quedarse embarazada. En epilepsia, si una mujer planea quedarse embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de pacientes con epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar alternativas de tratamiento. Siempre que sea posible, se deben tomar todas las medidas para sustituir el medicamento en mujeres que planean quedarse embarazadas por un método de tratamiento alternativo adecuado antes de la fecundación y antes de suspender la anticoncepción (véase la sección «Características de uso»). Si tal cambio no es posible, la mujer debe recibir consultas adicionales sobre el riesgo del uso de valproato para el feto, para proporcionarle información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

En relación con la indicación de trastornos bipolares, si una mujer planea quedarse embarazada, se debe consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar, y el tratamiento con valproato debe suspenderse y, si es necesario, sustituirse por un tratamiento alternativo (con o sin medicamentos que no contengan ácido valproico) antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción.

La administración de ácido fólico antes del embarazo y al inicio del embarazo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural que pueden ocurrir en cualquier embarazo. Sin embargo, los datos disponibles no confirman que esto prevenga defectos de nacimiento o malformaciones congénitas por exposición a valproato.

Mujeres embarazadas. En el tratamiento del trastorno bipolar, está contraindicado el uso de valproato durante el embarazo. El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, salvo cuando no existan otros métodos de tratamiento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos.

Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la mujer pueden acompañarse de un riesgo especial de muerte de la madre y del feto.

Si, tras una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios, se decide continuar el tratamiento con valproato durante el embarazo, se recomienda lo siguiente.

Se debe usar la dosis más baja eficaz y dividir la dosis diaria de valproato en varias tomas durante el día. El uso de una forma farmacéutica de liberación prolongada es más adecuado en comparación con otras formas farmacéuticas para evitar concentraciones plasmáticas pico altas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

A todas las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista en teratología para evaluación y consulta sobre el tratamiento durante el embarazo.

Se debe realizar un monitoreo prenatal especializado con el fin de detectar posibles defectos del tubo neural fetal u otras malformaciones (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia», «Características de uso» y «Reacciones adversas»).

Riesgo en el período neonatal. Muy raramente se han reportado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está asociado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación. También se ha reportado afibrinogenemia, que puede llevar a consecuencias fatales. Sin embargo, es necesario distinguir este síndrome de la disminución de vitamina K inducida por fenobarbital e inductores enzimáticos. Por ello, en recién nacidos se debe determinar el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma sanguíneo, realizar pruebas de coagulación y determinar factores de coagulación.

Se han reportado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han reportado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

En recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo, puede desarrollarse un síndrome de abstinencia (especialmente en forma de excitación nerviosa, irritabilidad, hiperexcitabilidad, hiperreflexia, hiperquinesia, trastornos tónicos, temblor, convulsiones y trastornos de succión).

Lactancia. El valproato sódico se excreta en la leche materna humana en una concentración que representa del 1 al 10 % de su nivel en plasma sanguíneo materno. Este medicamento puede tener un efecto farmacológico en lactantes amamantados. Se recomienda suspender la lactancia.

Fertilidad. Se han reportado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar trastornos de la función fértil en hombres (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han registrado varios casos de alteraciones en el espermiograma que fueron reversibles al menos 3 meses después de suspender el tratamiento con valproato. También se han reportado casos de embarazo. Un número limitado de casos registrados indica que las alteraciones en el espermiograma no fueron reversibles incluso varios meses después. En otros casos, las consecuencias de tales alteraciones son desconocidas (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas. Fertilidad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Debido a posibles efectos adversos, el medicamento Depakine Chrono® 300 mg puede afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y operar otros mecanismos.

También se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de somnolencia, especialmente si reciben terapia anticonvulsivante combinada o terapia simultánea con benzodiazepinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vía de administración y dosis.

Niñas, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas. El tratamiento con este medicamento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o de los trastornos bipolares. El tratamiento con valproato debe administrarse a niñas y mujeres en edad fértil solo cuando no existan otras opciones terapéuticas o cuando estas no sean toleradas por las pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En este caso, el valproato se administrará conforme a los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El beneficio y el riesgo del uso de este medicamento deben evaluarse cuidadosamente durante las revisiones periódicas del tratamiento. En casos excepcionales, cuando el valproato sea la única opción de tratamiento durante el embarazo en mujeres con epilepsia, se administrará como monoterapia en la dosis más baja que produzca efecto terapéutico, y, si es posible, en forma farmacéutica de liberación prolongada para evitar concentraciones plasmáticas máximas elevadas. La dosis diaria de la forma farmacéutica de liberación no prolongada debe dividirse en al menos dos tomas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Medicamentos que contienen estrógenos

El valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los medicamentos que contienen estrógenos, incluidos los anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproato y una posible reducción de su eficacia.

Los médicos que prescriban este medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o estabilidad del estado de ánimo) al iniciar o suspender el uso de medicamentos que contengan estrógenos. Se recomienda el monitoreo de los niveles séricos de valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Epilepsia

Dosis habitual. La dosis diaria se determina según la edad y el peso corporal del paciente. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el rango de sensibilidad individual al valproato es bastante amplio. La dosis óptima se establece según la respuesta clínica obtenida. Cuando el control de las convulsiones sea insuficiente o exista sospecha de posibles reacciones adversas, además del seguimiento clínico, puede ser necesario determinar las concentraciones del medicamento en el plasma sanguíneo.

Como monoterapia de primera línea

Gracias a la forma farmacéutica Chrono (de acción prolongada), la dosis diaria del medicamento puede administrarse en una sola toma. Idealmente, el medicamento debe tomarse al comienzo de la ingesta de alimentos. Las dosis diarias más frecuentes son:

• 25 mg/kg para niños;
• 20–25 mg/kg para adolescentes;
• 20 mg/kg para adultos;
• 15–20 mg/kg para personas de edad avanzada.

Siempre que sea posible, el tratamiento con Depakine Chrono® 300 mg debe iniciarse de forma gradual. La dosis diaria inicial es de 10–15 mg/kg, que debe aumentarse cada 2–3 días hasta alcanzar la dosis diaria recomendada en aproximadamente una semana. Tras alcanzar la dosis necesaria del medicamento administrado como monoterapia, por ejemplo 15 mg/kg/día para personas de edad avanzada, 20 mg/kg/día para adultos o adolescentes, 25 mg/kg/día para niños, puede ser necesario mantener la observación durante un período determinado. Si la eficacia clínica en esta etapa es satisfactoria, debe mantenerse dicha dosis.

En casos raros, especialmente durante la monoterapia, puede ser necesario utilizar dosis diarias superiores a 25 mg/kg para personas de edad avanzada, 30 mg/kg para adultos o adolescentes o 35 mg/kg para niños.

Si estas dosis aún no permiten lograr el control de las convulsiones, puede continuar aumentándose la dosis. Si la dosis diaria supera los 50 mg/kg, se recomienda dividirla en tres tomas, requiriéndose observación clínica adicional y control de los parámetros del análisis bioquímico de sangre (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso de Depakine Chrono® 300 mg en combinación con otros medicamentos antiepilépticos. El inicio del tratamiento con valproato sódico debe realizarse de la misma manera que en la monoterapia de primera línea. La dosis diaria media suele ser idéntica a la recomendada para la monoterapia. Sin embargo, en algunos casos esta dosis puede aumentarse en 5–10 mg/kg.

También debe considerarse el efecto de Depakine Chrono® 300 mg sobre otros medicamentos antiepilépticos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustitución de otro medicamento antiepiléptico por Depakine Chrono® 300 mg. Si se planea sustituir progresiva y completamente el medicamento previo por Depakine Chrono® 300 mg, este último debe administrarse según las recomendaciones para la monoterapia de primera línea. La dosis de ciertos medicamentos previos, especialmente los barbitúricos, debe reducirse inmediatamente, seguido de una disminución progresiva hasta la suspensión total. La retirada debe durar entre 2 y 8 semanas.

Episodios de manía en pacientes con trastornos bipolares. La dosis inicial recomendada es de 20 mg/kg/día. Esta dosis debe aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica mínima que permita lograr el efecto clínico deseado.

Por lo general, el efecto clínico deseado se alcanza con una concentración de valproato en plasma sanguíneo entre 45 y 125 µg/ml.

La dosis de mantenimiento recomendada en el tratamiento del trastorno bipolar es de 1000–2000 mg/día. Rara vez, la dosis puede aumentarse hasta el nivel máximo de 3000 mg/día. La dosis debe ajustarse según la respuesta clínica individual.

Niños y adolescentes: la eficacia y seguridad de Depakine Chrono® 300 mg para el tratamiento de episodios de manía asociados con trastornos bipolares no han sido estudiadas. Para información sobre el perfil de seguridad del valproato en niños, véase la sección «Reacciones adversas».

Prevención de recidivas de episodios de manía asociados con trastornos bipolares. La dosis para la prevención de recidivas corresponde a la dosis eficaz más baja que permita un control adecuado de los síntomas de la manía aguda en el paciente. No debe superarse la dosis diaria máxima de 3000 mg.

Instrucciones especiales sobre la dosificación. Los comprimidos de Depakine Chrono® 300 mg deben tomarse con medio vaso de agua, leche u otra bebida no alcohólica.

Debido al proceso de liberación prolongada del medicamento y al tipo de excipientes en su formulación, la matriz inerte no se absorbe en el tracto gastrointestinal, sino que se elimina durante la defecación tras la liberación del principio activo.

Pacientes con insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosis o aumentarla en aquellos sometidos a hemodiálisis. El valproato sódico es dializable (véase la sección «Sobredosis»). La dosis debe ajustarse según la observación clínica del estado del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños. Para información sobre el tratamiento de la epilepsia en niños, véanse las secciones «Indicaciones», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis».

En pacientes menores de 18 años no se ha evaluado la eficacia ni la seguridad de Depakine Chrono® 300 mg para el tratamiento de episodios maníacos asociados con trastornos bipolares.

Sobredosis.

La manifestación clínica de una sobredosis aguda y grave es coma, más o menos profundo, acompañado de hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, depresión respiratoria, signos de acidosis metabólica, depresión miocárdica que conduce a hipotensión, colapso circulatorio o shock.

El pronóstico tras la sobredosis es generalmente favorable. Sin embargo, se han descrito varios casos de sobredosis con desenlace letal.

Los síntomas pueden variar; se han notificado convulsiones epilépticas con niveles elevados del medicamento en plasma. También se han descrito varios casos de aumento de la presión intracraneal asociados con edema cerebral.

En caso de sobredosis, puede presentarse hipernatremia debido a la presencia de sodio en el valproato.

La atención de urgencia en entorno hospitalario debe incluir lavado gástrico, indicado hasta 10–12 horas después de la ingestión del medicamento, y una observación cuidadosa del sistema cardiovascular y respiratorio.

En caso de sobredosis de valproato que cause hiperamonemia, puede administrarse L-carnitina por vía intravenosa para normalizar los niveles de amoníaco.

En casos aislados, la naloxona ha sido utilizada con éxito. En sobredosis masivas, la hemodiálisis y la hemoperfusión han demostrado ser eficaces.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Anomalías congénitas, familiares y genéticas. Malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo del sistema nervioso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia, trombocitopenia.

La administración de valproato puede provocar una disminución del recuento de plaquetas, que suele ser dependiente de la dosis y de carácter transitorio (ver sección «Precauciones de uso. Análisis de sangre»).

Poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia.

Raras: aplasia de médula ósea, aplasia eritroide, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis (ver sección «Precauciones de uso. Análisis de sang re»).

Frecuencia desconocida: anomalía adquirida de Pelger-Huët (observada principalmente, aunque no exclusivamente, en el síndrome mielodisplásico).

Resultados de pruebas

Raras: disminución de los niveles de factores de coagulación (al menos uno), resultados patológicos en pruebas de coagulación (por ejemplo, prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, aumento del valor de la razón normalizada internacional (INR)). En publicaciones se ha informado sobre un trastorno de la coagulación compatible con la enfermedad de von Willebrand tipo I (ver «Precauciones de uso. Análisis de sangre»).

Raras: deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: temblor.

Frecuentes: trastornos extrapiramidales (a veces irreversibles), estupor, somnolencia, convulsiones, deterioro de la memoria, cefalea, nistagmo, náuseas o vértigo (en caso de inyección intravenosa, el vértigo aparece varios minutos después de la inyección y generalmente desaparece espontáneamente tras unos minutos más).

Poco frecuentes: coma, encefalopatía, letargo, síndrome de Parkinson reversible, ataxia, parestesia, empeoramiento de las convulsiones (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: diplopía, demencia reversible con atrofia cerebral, trastornos cognitivos.

Se han notificado varios casos de hiperactividad e irritabilidad al inicio del tratamiento, principalmente en niños.

Se han notificado muy raramente casos de efectos neurológicos como confusión mental (generalmente leves y transitorios) en pacientes que recibieron valproato sódico en combinación con otros medicamentos antiepilépticos, principalmente fenobarbital, sin introducción progresiva del fármaco.

Durante el tratamiento con valproato se han observado casos de estupor o letargo, que a veces han conducido a coma transitorio/encefalopatía. Estos casos han sido aislados o acompañados de recurrencia de convulsiones por las que se inició el tratamiento, y han remitido tras la retirada del fármaco o la reducción de la dosis. Estos efectos ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento combinado (especialmente con fenobarbital o topiramato) o tras un aumento brusco de la dosis de valproato sódico.

Trastornos del oído y del laberinto auditivo

Frecuentes: sordera (a veces irreversible).

Frecuencia desconocida: tinnitus.

Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino

Poco frecuentes: derrame pleural.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, enfermedad gingival (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor epigástrico, diarrea, que generalmente desaparecen tras varios días sin necesidad de retirar el medicamento. La frecuencia de estos trastornos puede reducirse significativamente mediante una introducción muy gradual del medicamento Depakine Chrono® 300 mg (en forma de comprimidos recubiertos con película) y administrando el fármaco al comienzo de las comidas. A estos pacientes se les recomienda tratamiento sintomático.

Poco frecuentes: pancreatitis, a veces con desenlace fatal, que requiere la retirada inmediata del fármaco (ver sección «Precauciones de uso. Pancreatitis», «Precauciones de uso. Niños»).

Se recomienda una evaluación médica oportuna (medición de enzimas pancreáticas, otros exámenes pertinentes) en todos los pacientes que reciben valproato sódico/ácido valproico si presentan dolor abdominal agudo.

Trastornos hepatobiliares

Se han notificado casos de daño hepático grave, a veces con desenlace fatal, en pacientes cuyo tratamiento incluía valproato (ver «Precauciones de uso. Riesgo de daño hepático» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Riesgo de daño hepático»).

Trastornos renales y del tracto urinario

Frecuentes: incontinencia urinaria.

Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Raras: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi, aunque el mecanismo fisiopatológico aún no está aclarado.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: hipersensibilidad, alopecia transitoria y/o dependiente de la dosis, alteraciones de las uñas y del lecho ungueal.

Poco frecuentes: angioedema, erupción cutánea.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) o síndrome de hipersensibilidad a fármacos. Alteraciones del crecimiento del cabello (como textura inusual del cabello, cambio de color del cabello, crecimiento anormal del cabello).

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, hiperandrogenismo en mujeres (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento de los niveles de hormonas androgénicas).

Raras: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Frecuencia desconocida: alteraciones en los niveles de hormonas sexuales (por ejemplo, testosterona, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante y prolactina) (ver también secciones «Reacciones adversas. Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias» y «Propiedades farmacológicas. Datos de estudios preclínicos»).

Trastornos metabólicos y nutricionales

Frecuentes: aumento de peso (en el 5-10 % de los pacientes), especialmente en adolescentes y mujeres jóvenes. Dado que el aumento de peso puede empeorar los síntomas clínicos del síndrome de ovario poliquístico, es necesario controlar cuidadosamente el peso corporal.

Frecuentes: hiponatremia.

Raras: hiperamonemia (ver sección «Precauciones de uso»), obesidad.

Se han notificado casos aislados de hiperamonemia moderada sin cambios significativos en los resultados de pruebas estándar de función hepática. En ausencia de síntomas clínicos, la interrupción del tratamiento no es necesaria. Sin embargo, si la hiperamonemia se acompaña de síntomas neurológicos, se requieren exámenes adicionales (ver también sección «Precauciones de uso. Alteraciones del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia» y «Precauciones de uso. Pacientes con riesgo de deficiencia de carnitina»).

Frecuencia desconocida: deficiencia de carnitina (ver también secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidas quistes y pólipos)

Raras: síndrome mielodisplásico.

Trastornos vasculares

Frecuentes: hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: vasculitis.

Trastornos generales

Poco frecuentes: edemas periféricos leves, hipotermia.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: lesión hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Frecuentes: dismenorrea.

Poco frecuentes: amenorrea (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia. Fertilidad», «Reacciones adversas. Trastornos endocrinos» y «Propiedades farmacológicas. Datos de estudios preclínicos»).

Frecuencia desconocida: infertilidad en hombres, ovarios poliquísticos, alteraciones en el espermiograma. Se han observado casos de disminución del volumen testicular, sin que se haya podido establecer claramente una relación con el valproato (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia. Fertilidad», «Reacciones adversas. Trastornos endocrinos» y «Propiedades farmacológicas. Datos de estudios preclínicos»).

Trastornos del sistema musculoesquelético, del tejido conjuntivo y de los huesos

Poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas en pacientes que han recibido tratamiento prolongado con valproato. El mecanismo mediante el cual el valproato afecta al metabolismo óseo no está determinado. Raras: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: confusión mental, alucinaciones, agresividad*, excitación*, trastornos de atención*.

Raras: comportamiento anormal*, hiperactividad psicomotora*, dificultades para el aprendizaje*.

*Estos efectos se observan principalmente en niños.

Niños

El perfil de seguridad del valproato en niños es el mismo que en adultos, aunque algunas reacciones adversas son más graves o se observan principalmente en niños. Existe un riesgo particular de daño hepático grave en lactantes y niños pequeños, especialmente menores de 3 años. Los niños pequeños también tienen un riesgo particular de pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con la edad (ver sección «Precauciones de uso»). Los trastornos psiquiátricos, como agresividad, excitación, trastornos de atención, comportamiento anormal, hiperactividad psicomotora y dificultades para el aprendizaje, se observan principalmente en niños.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original en un lugar seco a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Nº 100 (50 × 2): 50 comprimidos en un recipiente cerrado con tapa con desecante, 2 recipientes en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Domicilio del fabricante y su dirección del lugar de actividad.

1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francia.