Depakin Chrono® 300 mg

ULOTKA DOLECZNA DO PRODUKTU LECZNICZEGO Depakin Chrono® 300 mg (DEPAKINE® CHRONO 300 mg)

Skład:

substancje czynne: walerianian sodu i kwas walproinowy;

1 tabletka zawiera walerianianu sodu 199,8 mg, kwasu walproinowego 87,0 mg (co odpowiada walerianianowi sodu 300 mg);

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza 4000 (3000 mPa·s), etyloceluloza 20 mPa·s, dwutlenek krzemu koloidalny wodny, sacyryna sodowa;

otoczka: hydroksypropyloceluloza (6 mPa·s), polietylenoglikol 6000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), dyspersja poliakrylanowa lub ekstrakt suchy.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane, o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki eliptyczne, prawie białe, z ryflowaną linią, powlekane otoczką.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne kwasów tłuszczowych.

Kod ATC N03A G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W badaniach farmakologicznych na zwierzętach kwas walproinowy hamował różne eksperymentalnie wywołane napady (uogólnione i ogniskowe). Podobnie jak u ludzi, działanie przeciwdrgawkowe kwasu walproinowego może również występować przy różnych typach epilepsji. Kwas walproinowy działa najprawdopodobniej poprzez wzmocnienie aktywności GABA-ergicznej oraz poprzez hamowanie lub ograniczanie rozprzestrzeniania się elektrycznych wyładowań.

W niektórych badaniach in vitro obserwowano stymulujące działanie kwasu walproinowego na replikację HIV-1. Jednak ten efekt nie jest silnie wyrażony i nie jest powtarzalny we wszystkich eksperymentach. Kliniczne konsekwencje tego obserwowania u pacjentów zakażonych HIV-1 są nieznane. Te dane należy uwzględnić podczas oceny obciążenia wirusem u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymują leczenie chlorkiem sodowym.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Bio dostępność kwasu walproinowego we krwi po doustnym podaniu wynosi około 100%.

Lek Depakin Chrono® 300 mg znajduje się we krwi w postaci kwasu walproinowego. Lek Depakin Chrono® 300 mg jest natychmiast wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Jego wchłanianie jest stałe i długotrwałe. W związku z tym nie występują szczytowe stężenia leku we krwi, a stężenia terapeutyczne kwasu walproinowego są lepiej utrzymywane w czasie.

Rozkład. Objętość rozkładu kwasu walproinowego ograniczona jest głównie do krwi i płynu pozakomórkowego, które ulegają szybkiej wymianie. Kwas walproinowy wiąże się głównie z albuminą osocza krwi. Wiązanie z białkami jest zależne od dawki i może ulec nasyceniu. Przy ogólnych stężeniach leku we krwi w zakresie 40–100 mg/l zazwyczaj 6–15% kwasu walproinowego pozostaje niezwiązane.

Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zbliżone do stężenia niezwiązanej substancji we krwi (około 10%).

Kwas walproinowy poddaje się dializacji, jednak frakcja poddana hemodializie jest bardzo ograniczona (około 10%) z powodu wiązania się substancji czynnej z albuminą.

Kwas walproinowy przenika przez barierę łożyskową (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”) zarówno u zwierząt, jak i u ludzi:

• U zwierząt kwas walproinowy przenika przez barierę łożyskową w ilościach zbliżonych do tych u ludzi.
• W kilku publikacjach oceniano stężenie walproinianu w krwi pępowinowej noworodków podczas porodu u ludzi. Stężenie walproinianu w surowicy krwi pępowinowej odpowiadające stężeniu u płodu było zbliżone lub nieco wyższe niż stężenie u matki.

Po podaniu leku Depakin Chrono® 300 mg kobietom karmiącym piersią kwas walproinowy wydzielany jest w mleku matki (1–10% ogólnego stężenia w surowicy krwi).

Potrzeba około 3–4 dni, a w niektórych przypadkach więcej, aby osiągnąć stężenie równowagowe kwasu walproinowego w surowicy krwi po rozpoczęciu długotrwałego leczenia lekiem Depakin Chrono® 300 mg.

Zakłada się, że efektywny zakres terapeutyczny stężenia kwasu walproinowego we krwi wynosi 40–100 mg/l (278–694 µmol/l). W przypadku utrzymywania się ogólnego stężenia kwasu walproinowego we krwi powyżej 150 mg/l (1040 µmol/l) konieczne jest zmniejszenie dawki dobowej.

Metabolizm. Metabolizm leku Depakin Chrono® 300 mg zachodzi głównie w wątrobie. Główne drogi metabolizmu to koniugacja z kwasem glukuronkowym oraz beta-oksydacja. W przeciwieństwie do większości innych leków przeciwdrgawkowych, chlorek sodowy nie przyspiesza własnej degradacji ani degradacji innych substancji, takich jak estrogeny-progesterony. Ta właściwość wskazuje, że nie indukuje on enzymów należących do układu cytochromu P450.

Wydalanie. Podczas długotrwałego leczenia średni okres półtrwania kwasu walproinowego we krwi u dorosłych wynosi 10,6 godziny (może się jednak wahać od 5 do 20 godzin), co stanowi podstawę do schematu dawkowania dwa razy dziennie. U noworodków dojrzałych okres półtrwania wynosi 20–30 godzin. Jednak szybko zbliża się do wartości charakterystycznych dla dorosłych w miarę dojrzewania dziecka. Kwas walproinowy wydzielany jest głównie przez nerki. Niewielka frakcja pozostaje niezmieniona, ale większa część pojawia się w moczu w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów

U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdza się obniżone wiązanie z albuminą. W związku z tym należy uwzględnić zwiększenie wolnej frakcji kwasu walproinowego we krwi i odpowiednio zmniejszyć dawkę. U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale były one nieistotne. Dlatego podstawą doboru dawki jest odpowiedź kliniczna pacjenta (kontrola napadów).

Dane badań przedklinicznych. W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie teratogenne leku u myszy, szczurów i królików.

Mutagenność. Wyniki badań genotoksycznych indukcji mutacji genowych i aberracji chromosomowych nie wskazywały na obecność efektów genotoksycznych kwasu walproinowego in vitro (w teście Ames’a), w komórkach limfomy myszy L5178Y w locus kinazy tymidynowej (analiza limfomy myszy), a także nie wykazano indukcji aktywności naprawy DNA w pierwotnej kulturze hepatocytów szczurów. In vivo po doustnym podaniu kwas walproinowy nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani efektów letalnych dominujących u myszy.

Jednak w publikacjach donoszono o wzroście liczby przypadków uszkodzeń DNA i chromosomów (pęknięcia nici DNA, aberracje chromosomowe lub mikrojąderkowe) u gryzoniów po wprowadzeniu kwasu walproinowego do jamy otrzewnowej. Znaczenie tych wyników po podaniu do jamy otrzewnowej jest jednak nieznane.

Obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) u pacjentów przyjmujących kwas walproinowy w porównaniu z osobami zdrowymi, które nie przyjmowały tego leku. Jednak te dane mogły być zaburzone przez czynniki zakłócające. Dwa opublikowane badania dotyczące częstości SCE u pacjentów z epilepsją leczonych kwasem walproinowym w porównaniu z pacjentami nieleczonymi wykazały sprzeczne wyniki. Biologiczne znaczenie zwiększonej częstości SCE jest nieznane.

Rakotwórczość. Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości na myszach i szczurach, które otrzymywały doustne dawki kwasu walproinowego w ilości około 80 i 160 mg/kg/dzień (były to maksymalne dopuszczalne dawki dla tych gatunków, ale niższe niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi na podstawie powierzchni ciała). U samców szczurów zaobserwowano podskórne sarkomy, a u samców myszy częstsze występowanie raków hepatocelularnych i gruczołaków oskrzelowo-pęcherzykowych niż w badaniu kontrolnym równoległym, ale na poziomie porównywalnym z historycznymi wartościami kontrolnymi. W związku z tym chlorek sodowy nie jest uważany za substancję rakotwórczą.

Toxiczność rozwojowa i rozrodcza

Rozwój embrionalny, fetuszowy i poporodowy

Efekty teratogenne (wady wielu układów narządów) i embriotoksyczne wykazano u myszy, szczurów, królików i małp.

W publikacjach donoszono o zaburzeniach zachowania w pierwszym pokoleniu myszy i szczurów po działaniu in utero klinicznie istotnych dawek/ilości kwasu walproinowego. U myszy obserwowano również zmiany zachowania w drugim i trzecim pokoleniu, choć w trzecim pokoleniu były one mniej wyrażone, po ostrym działaniu in utero w pierwszym pokoleniu. Znaczenie tych wyników dla ludzi jest nieznane.

Plodność. W badaniach toksyczności subchronicznej i chronicznej przy wielokrotnym podawaniu donoszono o zwyrodnieniu/atrofii jąder lub nieprawidłowościach spermatogenezy oraz zmniejszeniu masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym podaniu w dawkach 400 mg/kg/dzień i 150 mg/kg/dzień odpowiednio, bez obserwowanego niekorzystnego wpływu przy dawkach 270 mg/kg/dzień dla jąder u dorosłych szczurów i 90 mg/kg/dzień u dorosłych psów. W badaniu płodności szczurów kwas walproinowy w dawkach do 350 mg/kg/dzień nie wpływał na funkcję rozrodczą samców. Po zastosowaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg/dzień) nie zaobserwowano wpływu na męskie narządy rozrodcze. Zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko przy dawkach przekraczających maksymalną dawkę tolerowaną (od 240 mg/kg/dzień podawaną do jamy otrzewnowej lub dożylnie), bez towarzyszących zmian histopatologicznych. Skutki wrażliwości jąder na działanie kwasu walproinowego w populacji pediatrycznej są nieznane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Głównym wskazaniem do stosowania leku Depakin Chrono® 300 mg, najlepiej jako monoterapii, jest pierwotna padaczka uogólniona: małpie napady padaczkowe/epilepsja typu absans, masowe dwuboczne mioklonie, wielkie napady padaczkowe z mioklonią lub bez niej, formy padaczki fotoczuciwe.

Lek Depakin Chrono® 300 mg, stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, jest również skuteczny w leczeniu następujących stanów:

• wtórnej padaczki uogólnionej, szczególnie zespołu Westa (spasmy u niemowląt) i zespołu Lennox–Gasta;
• padaczki częściowej z prostą lub złożoną symptomatyką (formy psychosensoryczne, formy psychoruchowe);
• padaczki z wtórną uogólnieniem;
• mieszanych form padaczki (uogólnionych i częściowych).

Leczenie epizodów manii związanych z dwubiegunowymi zaburzeniami afektywnymi, gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania lub nietolerancja litu. Zapobieganie nawrotom epizodów dystymicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których leczenie epizodów manii daje odpowiedź terapeutyczną na leczenie waleczynianem.

Przeciwwskazania.

Leczenie padaczki

Ciąża, z wyjątkiem przypadków, gdy brak dostępnych alternatywnych metod leczenia i po szczegółowym poinstruowaniu pacjentki o ryzykach (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazany u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie i zapobieganie zaburzeniom dwubiegunowym

Przeciwwskazany u ciężarnych kobiet (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wszystkie wskazania

Ostry zapalenie wątroby lub przewlekłe zapalenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ciężkie zapalenie wątroby w wywiadzie osobistym lub rodzinnym pacjenta, szczególnie spowodowane lekami.

Zapalenie trzustki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Podwyższona wrażliwość na waleczynian, diewaleczynian, walepromid lub którykolwiek z pozostałych składników leku w wywiadzie.

Porażycę wątrobową.

Waleczynian jest przeciwwskazany u pacjentów z znanymi zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie jądrowym kodującym mitochondrialną polimerazę gamma, np. z zespołem Alpersa–Guttenlochera, u dzieci poniżej 2. roku życia, u których podejrzewa się zaburzenie związane z polimerazą gamma, oraz u pacjentów z zaburzeniem cyklu ornitynowego w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Niedostateczność enzymów cyklu mocznikowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Połączenie z naparem z zioła świętojańskiego (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z znanym pierwotnym niedoborem karnityny systemowego z niekorygowaną hipokarnitynemią (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane kombinacje

Zioło świętojańskie. Ryzyko obniżenia stężenia w osoczu i zmniejszenia skuteczności leku przeciwpadaczkowego.

Wpływ waleczynianu na inne leki. Kwas waleczynowy hamuje izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP3A. Dlatego efekty metaboliczne można przewidzieć na podstawie odpowiednich danych. Szczególnie istotne są następujące interakcje:

• Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdziałające depresji i benzodiazepiny. Depakin Chrono® 300 mg może nasilać działanie innych neuroleptyków, takich jak neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdziałające depresji i benzodiazepiny. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna oraz prawdopodobnie dostosowanie dawki leku.
• Lit. Depakin Chrono® 300 mg nie wpływa na stężenie litu w osoczu.
• Fenobarbital. Depakin Chrono® 300 mg zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu (poprzez hamowanie wątrobowego katabolizmu) i może prowadzić do rozwoju efektu uspokajającego, szczególnie u dzieci. Z tego względu zaleca się kliniczne monitorowanie w pierwszych 15 dniach leczenia skojarzonego oraz natychmiastowe zmniejszenie dawki fenobarbitalu w przypadku wystąpienia efektu uspokajającego; w razie potrzeby należy oznaczyć stężenie fenobarbitalu w osoczu.
• Primidon. Depakin Chrono® 300 mg zwiększa stężenie primidony w osoczu, nasilając jego działania niepożądane (efekt uspokajający). Ta interakcja ustaje po długotrwałym stosowaniu. Zaleca się kliniczne monitorowanie, szczególnie na początku leczenia skojarzonego, z dostosowaniem dawki w razie potrzeby.
• Fenytoina. W trakcie stosowania leku Depakin Chrono® 300 mg ogólne stężenie fenytoiny w osoczu zmniejsza się. W szczególności prowadzi to do zwiększenia frakcji wolnej fenytoiny, z możliwymi objawami przedawkowania (kwas waleczynowy wypiera fenytoinę z miejsc wiązania z białkami osocza i spowalnia jej wątrobowy katabolizm). Dlatego zaleca się kliniczne monitorowanie. Przy oznaczaniu stężenia fenytoiny w osoczu należy szczególnie uwzględniać jej formę niezwiązaną.
• Karbamazepina. Opisywano przypadki objawów toksyczności klinicznej przy stosowaniu waleczynianu sodu/kwasu waleczynowego w połączeniu z karbamazepiną, ponieważ waleczynian sodu/kwas waleczynowy może nasilać działania toksyczne karbamazepiny. Wskazane jest kliniczne obserwowanie, oznaczanie stężenia leku w osoczu i dostosowanie dawki obu leków przeciwpadaczkowych.
• Lamotrygina. Depakin Chrono® 300 mg osłabia metabolizm lamotryginy i prawie dwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania lamotryginy. Ta interakcja może prowadzić do nasilenia działania toksycznego lamotryginy, w tym do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych. Opisywano kilka poważnych reakcji skórnych, które rozwijały się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia skojarzonego i częściowo ustępowały po odstawieniu tej terapii, a czasem dopiero po odpowiednim leczeniu. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w razie potrzeby dostosować dawkę (zmniejszyć dawkę lamotryginy).
• Penemy. Ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych z powodu szybkiego obniżenia stężenia kwasu waleczynowego w osoczu, które może osiągnąć poziom poniżej granicy wykrywalności.
• Zydowudyna. W trakcie stosowania waleczynianu sodu/kwasu waleczynowego może wzrosnąć stężenie zydowudyny w osoczu, co zwiększa ryzyko działania toksycznego zydowudyny.
• Felbamata. W trakcie stosowania leku Depakin Chrono® 300 mg średni okres eliminacji felbamatu może zmniejszyć się o około 16%.
• Olanzapina. Kwas waleczynowy może obniżać stężenie olanzapiny w osoczu.
• Rufinamid. Możliwe jest zwiększenie stężenia rufinamidu w osoczu, zależne od stężenia kwasu waleczynowego. Należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu u dzieci, ponieważ ten efekt jest bardziej wyrażony w tej grupie pacjentów.
• Kwetiapina. Może wzrosnąć ryzyko wystąpienia neutropenii/leukopenii.
• Propofol. Możliwe jest zwiększenie stężenia propofolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z waleczynianem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki propofolu.
• Nimodypina. Terapia współistniejąca nimodypiną i kwasem waleczynowym może zwiększyć stężenie nimodypiny w osoczu o 50%.

Wpływ innych leków na kwas waleczynowy

• Leki przeciwpadaczkowe. W trakcie stosowania leków przeciwpadaczkowych o działaniu indukcyjnym enzymów (w tym fenytoiny, fenobarbitalu, primidony, karbamazepiny) stężenie kwasu waleczynowego w osoczu zmniejsza się. W przypadku stosowania leku w ramach terapii skojarzonej dawki należy dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną i stężeniem leku we krwi.

Współistniejące stosowanie felbamatu i kwasu waleczynowego może spowodować obniżenie klirensu kwasu waleczynowego o 22–50% i tym samym prowadzić do zależnego od dawki zwiększenia stężenia kwasu waleczynowego w osoczu. Wymagany jest monitoring stężenia leku w osoczu.

Przy jednoczesnym stosowaniu z fenytoiną lub fenobarbitalu może wzrosnąć stężenie metabolitu kwasu waleczynowego w osoczu. Z tego powodu u pacjentów otrzymujących oba leki należy dokładnie monitorować objawy hiperamonemii.

• Meflochina. W trakcie stosowania meflochiny nasila się metabolizm kwasu waleczynowego, a także obserwuje się działanie padaczkowe. W związku z tym istnieje ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych podczas leczenia skojarzonego.
• Leki o wysokim stopniu wiązania z białkami. Jednoczesne stosowanie leku Depakin Chrono® 300 mg z substancjami o wysokim poziomie wiązania z białkami (np. z kwasem acetylosalicylowym) może prowadzić do zwiększenia stężenia niezwiązanego kwasu waleczynowego w osoczu.
• Cymetydyna lub erytromycyna. Przy jednoczesnym stosowaniu z cymetydyną lub erytromycyną istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia kwasu waleczynowego w osoczu (hamowanie metabolizmu wątrobowego).
• Karbapenemy. Opisywano obniżenie stężenia kwasu waleczynowego we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z karbapenemami (np. panipenemem, meropenemem, imipenemem): stężenie kwasu waleczynowego zmniejsza się w ciągu dwóch dni o 60–100%, co czasem towarzyszy napadom padaczkowym. Ze względu na szybki rozwój i stopień obniżenia stężenia kwasu waleczynowego, skutki możliwej interakcji kwasu waleczynowego i karbapenemów u pacjentów, u których osiągnięto stabilizację stanu przy stosowaniu kwasu waleczynowego, uznaje się za niekontrolowane. Należy unikać współistniejącego stosowania leku z karbapenemami u pacjentów, u których udało się osiągnąć stabilizację stanu przy stosowaniu kwasu waleczynowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Jeśli nie można uniknąć leczenia tymi antybiotykami, należy wzmocnić monitoring stężenia kwasu waleczynowego w osoczu.
• Ryfampicyna. W trakcie stosowania ryfampicyny może zmniejszyć się stężenie kwasu waleczynowego we krwi, co prowadzi do niewystarczającego efektu terapeutycznego. Dlatego może być konieczne dostosowanie dawki waleczynianu przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną.
• Inhibitory proteaz. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteaz, takimi jak lopinawir i rytonawir, zwiększa stężenie waleczynianu w osoczu.
• Cholestyramina. Jednoczesne stosowanie z cholestyraminą może prowadzić do obniżenia stężenia waleczynianu w osoczu.
• Leki zawierające estrogeny. Waleczynian nie obniża skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ nie indukuje enzymów. Jednak wykazano, że estrogeny i leki zawierające estrogeny indukują aktywność enzymu UGT in vitro i in vivo. Enzymy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 odpowiadają za 40% biotransformacji kwasu waleczynowego.

Badania farmakokinetyczne, publikacje naukowe i badania po rejestracji wykazały, że leki hormonalne zawierające estrogeny są w stanie zwiększać klirens waleczynianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia waleczynianu w osoczu i potencjalnego zmniejszenia skuteczności waleczynianu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności”, oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

• Metamizol. Metamizol jest induktorem niektórych izoenzymów cytochromu P450 i potencjalnym induktorem uridylo-difosfo-glukoronylotransferaz (UGT), które uczestniczą w biotransformacji waleczynianu. W związku z tym metamizol może obniżać stężenie waleczynianu w osoczu, co może prowadzić do potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej waleczynianu. Podczas leczenia skojarzonego waleczynianem i metamizolem lekarze przepisujący lek powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów padaczkowych lub epizodów manii) i inicjować regularny odpowiedni monitoring stężenia waleczynianu w osoczu. W przypadku obniżenia stężenia waleczynianu w osoczu, nawrotu napadów padaczkowych lub epizodów manii należy dostosować dawkę zgodnie z odpowiedzią kliniczną i stężeniem leku we krwi.
• Metotreksat. Opisywano przypadki istotnego obniżenia stężenia waleczynianu w osoczu i pojawienie się takich objawów klinicznych, jak napady padaczkowe, w ciągu kilku godzin po przyjęciu metotreksatu. Podczas leczenia skojarzonego waleczynianem i metotreksatem lekarze przepisujący lek powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów padaczkowych lub epizodów manii) i inicjować regularny odpowiedni monitoring stężenia waleczynianu w osoczu.

Inne formy interakcji

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Należy unikać jednoczesnego przyjmowania salicylanów u dzieci ze względu na ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie waleczynianu i wielu leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u najmłodszych dzieci (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Podczas terapii skojarzonej waleczynianem i innymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami przeciwpadaczkowymi lekarze powinni kontrolować funkcję wątroby za pomocą badań klinicznych i laboratoryjnych. W przypadku wystąpienia istotnych odchyleń wskaźników wątrobowych należy zmniejszyć lub przerwać leczenie waleczynianem i/lub współistniejącymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami.

Potencjalnie hepatotoksyczne leki i alkohol mogą nasilać hepatotoksyczność kwasu waleczynowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Kanabidiol

W badaniach klinicznych i literaturze opisywano zwiększenie stężenia ALAT i ASAT powyżej trzykrotnej górnej granicy normy u pacjentów różnego wieku, którzy jednocześnie przyjmowali kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg i waleczynian. Ryzyko podwyższenia stężenia transaminaz zależy od wieku pacjenta (najmłodsze dzieci są bardziej wrażliwe), dawki kanabidiolu i wyjściowych wartości transaminaz. Ponadto jednoczesne przyjmowanie klobazamu stanowi dodatkowy czynnik ryzyka podwyższenia stężenia transaminaz. Ponadto opisano, że jednoczesne stosowanie waleczynianu i kanabidiolu zwiększa częstość występowania trombocytopenii, biegunki i utraty apetytu.

Podczas terapii skojarzonej waleczynianem i kanabidiolem lekarze powinni kontrolować funkcję wątroby (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z klobazamem) i liczbę płytek krwi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) za pomocą badań klinicznych i/lub laboratoryjnych. W przypadku wystąpienia istotnych odchyleń od normy należy zmniejszyć lub przerwać leczenie waleczynianem i/lub kanabidiolem (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby”, „Szczególne środki ostrożności. Dzieci”).

Antagoniści witaminy K

Ponieważ kwas waleczynowy zazwyczaj nie powoduje indukcji enzymów, stosowanie kwasu waleczynowego nie prowadzi do obniżenia ogólnych stężenia estrogenów i progestagenów w osoczu u kobiet stosujących środki hormonalnej antykoncepcji.

Z tego samego powodu stosowanie kwasu waleczynowego nie prowadzi również do zmniejszenia ogólnych stężenia antagonistów witaminy K w osoczu.

Jednak w trakcie stosowania leku Depakin Chrono® 300 mg możliwe jest zwiększenie frakcji wolnej warfaryny, ponieważ warfaryna jest konkurencyjnie wypierana z miejsc wiązania z albuminą. Dlatego w trakcie leczenia antagonistami witaminy K należy szczególnie wzmocnić monitoring stężenia protrombiny.

Topiramata i acetylozolamid

Współistniejące stosowanie waleczynianu i topiramatu lub acetylozolamidu wiąże się z encefalopatią i/lub hiperamonemią. Stan pacjentów otrzymujących te dwa leki należy dokładnie kontrolować pod kątem objawów encefalopatii hiperamonemicznej.

Leki skonjugowane z pivalianem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania waleczynianu z lekami skonjugowanymi z pivalianem, które obniżają stężenie karnityny (np. cefditoren pivoxyl, addefowir dipivoxil, pivmecilinam), ponieważ może to prowadzić do hipokarnitynemii (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności. Pacjenci z ryzykiem niedoboru karnityny”). Pacjenci, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi pod kątem objawów i objawów hipokarnitynemii.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Program zapobiegania ciążom

Ze względu na wysoki potencjał teratogenny kwasu walproinowego dzieci narażone na działanie leku in utero są narażone na wysokie ryzyko wad wrodzonych i zaburzeń neurologicznych (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Lek Depakin Chrono® 300 mg jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

Leczenie epilepsji

• Depakin Chrono® 300 mg jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy brak dostępnych alternatywnych metod leczenia i po szczegółowym poinformowaniu pacjentki o ryzyku (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Depakin Chrono® 300 mg jest przeciwwskazany u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie i zapobieganie zaburzeniom dwubiegunowym

• Depakin Chrono® 300 mg jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Depakin Chrono® 300 mg jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Warunki Programu zapobiegania ciążom

Lekarz przepisujący lek powinien:

• każdorazowo ocenić indywidualne okoliczności, zaangażować pacjentkę w dyskusję, zapewnić jej zaangażowanie, omówić dostępne opcje leczenia oraz zapewnić zrozumienie ryzyka i środków niezbędnych do minimalizacji ryzyka;
• ocenić możliwość zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek;
• upewnić się, że pacjentka rozumie i uświadamia sobie ryzyko wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w szczególności znaczenie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu in utero;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby – w trakcie leczenia;
• zalecić pacjentce stosowanie metod antykoncepcji i sprawdzić jej zdolność do stosowania skutecznych metod antykoncepcji (dodatkowe informacje zawarte w podsekcji „Antykoncepcja” w ramce ostrzeżenia) przez cały okres leczenia walproinianem;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność regularnej (co najmniej rocznej) kontroli leczenia przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność skontaktowania się z lekarzem, jeśli planuje zajście w ciążę, aby możliwie wcześnie omówić tę kwestię i przejść na alternatywne metody leczenia przed zapłodnieniem i przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę;
• wydać Pacjentowi Informacyjny Broszurę Pacjenta;
• upewnić się, że pacjentka zrozumiała zagrożenia i środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (Formularz rocznego informowania o ryzyku).

Te warunki dotyczą również kobiet, które aktualnie nie są aktywne seksualnie, z wyjątkiem sytuacji, gdy lekarz ma przekonujące powody sądzić, że ryzyko zajścia w ciążę nie istnieje.

Aptekarz powinien upewnić się, że:

• przy każdym wydaniu walproinianu pacjentce przekazana jest Karta Pacjenta i pacjentka rozumie zawarte w niej informacje;
• pacjentkom zaleca się nie przerywać przyjmowania walproinianu i natychmiast skontaktować się ze specjalistą w przypadku planowanej lub podejrzanej ciąży.

Dziewczynki

• Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt rozumieją konieczność natychmiastowego skontaktowania się ze specjalistą, gdy u dziewczynki przyjmującej walproinian wystąpią miesiączki.
• Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w tym o poziomie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu podczas rozwoju in utero.
• U pacjentek, u których już wystąpiły miesiączki, lekarz przepisujący lek powinien co roku ponownie ocenić konieczność leczenia walproinianem i rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków terapeutycznych. Jeśli walproinian jest jedynym odpowiednim środkiem leczniczym, należy omówić konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji i wszystkie inne warunki Programu zapobiegania ciążom. Specjalista powinien podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć dziewczynki na alternatywne środki terapeutyczne przed osiągnięciem dojrzałości płciowej lub wieku dorosłego.

Test ciążowy. Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia walproinianem nie można rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym, u których nie uzyskano negatywnego wyniku testu ciążowego zatwierdzonego przez personel medyczny, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży. Test ciążowy należy powtarzać w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia.

Antykoncepcja. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem.

Takim pacjentkom należy dostarczyć wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je na konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej niezależną od użytkownika, np. wkładkę wewnątrzmaciczną lub implant) lub dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji, z których jedna powinna być metodą barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności z zaangażowaniem pacjentki w dyskusję, aby zapewnić jej aktywny udział i przestrzeganie wybranych środków zapobiegających ciąży. Nawet jeśli u pacjentki występuje amenoroea, powinna ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Roczna kontrola leczenia przez specjalistę. Specjalista powinien co najmniej raz w roku ponownie ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim środkiem terapeutycznym dla tej pacjentki. Specjalista powinien omówić Formularz rocznego informowania o ryzyku na początku leczenia i podczas każdej rocznej kontroli leczenia oraz upewnić się, że pacjentka rozumie zawarte w nim informacje. Formularz rocznego informowania o ryzyku powinien być odpowiednio wypełniony i podpisany przez lekarza przepisującego lek oraz pacjentkę (lub jej prawnego przedstawiciela).

Planowanie ciąży. W przypadku stosowania w epilepsji, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z epilepsją powinien ponownie ocenić leczenie walproinianem i rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków terapeutycznych. Należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć pacjentkę na odpowiednie alternatywne środki terapeutyczne przed poczęciem dziecka i przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka związanego z walproinianem dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

W przypadku stosowania w zaburzeniach dwubiegunowych, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, a terapię walproinianem należy przerwać i w razie potrzeby zastąpić alternatywnym leczeniem (z wykorzystaniem leków (nie zawierających kwasu walproinowego) lub bez) przed poczęciem dziecka, jeszcze przed zakończeniem antykoncepcji.

Ciąża. Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia walproinianem i rozważenia możliwości zastosowania alternatywnych środków terapeutycznych. Ciężarne pacjentki, które przyjmowały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty teratologa w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Materiały edukacyjne. W celu wspomagania personelu medycznego i pacjentów w kwestiach unikania stosowania walproinianu w czasie ciąży, właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnia materiały edukacyjne mające na celu zwrócenie dodatkowej uwagi na ostrzeżenia dotyczące teratogenności (zdolności wywoływania wad wrodzonych) i fetotoksyczności (zdolności wywoływania zaburzeń rozwoju układu nerwowego) walproinianu oraz dostarczenie instrukcji dotyczących stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegółowych informacji o wymaganiach Programu zapobiegania ciążom. Broszurę informacyjną dla pacjenta oraz Kartę Pacjenta należy wydać wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym walproinian.

Należy stosować, odpowiednio wypełniać i podpisywać Formularz rocznego informowania o ryzyku w momencie rozpoczęcia leczenia oraz przy każdej rocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę oraz u kobiety planującej ciążę lub będącej w ciąży.

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Warunki występowania. Zanotowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które czasem mogą prowadzić do śmierci. Doświadczenie wskazuje, że najwyższe ryzyko występuje u niemowląt i dzieci do 3 roku życia z ciężką epilepsją, w szczególności u dzieci z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i/lub chorobami metabolicznymi lub zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym, w tym chorobami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje genu mitochondrialnej polimerazy DNA gamma (POLG), a także podczas stosowania kompleksowej terapii przeciwpadaczkowej, w tym z kanabidiolem.

U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko znacznie maleje i stopniowo zmniejsza się z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Dzieci”).

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, najczęściej między 2. a 12. tygodniem.

Charakterystyczne objawy i diagnostyka. Wczesna diagnostyka zależy przede wszystkim od monitorowania klinicznego i biochemicznego. Należy zwrócić uwagę na następujące objawy (które zazwyczaj pojawiają się nagle), które mogą poprzedzać żółtaczkę, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz wyżej „Warunki występowania”):

• niestosunkowe objawy ogólne, np.
• senność, osłabienie, obojętność, zaburzenia świadomości, dezorientacja, pobudzenie, nietypowe ruchy, niedyspozycja, astenia;
• anoreksja, nudności, które czasem towarzyszą powtarzającym się przypadkom wymiotów i bólowi brzucha;
• krwiaki, krwawienia z nosa;
• obrzęki lokalne lub uogólnione;
• u pacjentów z epilepsją – nawrót, zwiększenie częstości lub nasilenia napadów padaczkowych.

Pacjenta (lub jego opiekunów, jeśli pacjent jest dzieckiem) należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się takich objawów. Pacjenta należy natychmiast przebadać, w tym przeprowadzić badania kliniczne i laboratoryjne funkcji wątroby. Zgłaszano przypadki śmiertelne z normalnymi wynikami badań funkcji wątroby krótko po pojawieniu się objawów klinicznych. Zatem normalne wyniki badań laboratoryjnych nie wykluczają uszkodzenia wątroby u pacjenta z objawami klinicznymi dysfunkcji wątroby.

Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy sprawdzić szczegółowy wywiad chorobowy, w szczególności obecność chorób metabolicznych, chorób wątroby, trzustki i zaburzeń krzepnięcia krwi. Choroby metaboliczne, choroby wątroby, trzustki i zaburzenia krzepnięcia krwi u pacjenta i członków jego rodziny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zaleca się badanie funkcji wątroby u wszystkich pacjentów z późniejszym okresowym monitorowaniem przez 6 miesięcy, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Charakterystyczne objawy i diagnostyka” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Ryzyko uszkodzenia wątroby”).

Należy podkreślić, że często obserwuje się izolowane i przejściowe podwyższenie stężenia transaminaz bez objawów klinicznych, szczególnie na początku terapii. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej szczegółowego badania laboratoryjnego (patrz niżej), ponowną ocenę dawki leku w razie potrzeby i powtarzanie badań z uwzględnieniem dynamiki wyników.

Oprócz standardowych badań najbardziej informacyjne są badania odzwierciedlające syntezę białek, w szczególności stężenie protrombiny. W przypadku potwierdzenia patologicznie niskiego stężenia protrombiny, szczególnie w połączeniu z innymi patologicznymi wynikami biochemicznymi (znaczne obniżenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, podwyższenie stężenia bilirubiny i enzymów wątrobowych), należy natychmiast przerwać terapię lekiem Depakin Chrono® 300 mg.

Stosowanie kanabidiolu w połączeniu

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują walproinian i kanabidiol, należy oznaczać stężenie transaminaz i bilirubiny całkowitej w surowicy krwi po 2 tygodniach, 1 miesiącu, 2 miesiącach, 3 miesiącach i 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii skojarzonej, a następnie regularnie w dalszym okresie lub w zależności od wskazań terapeutycznych.

Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie leku Depakin Chrono® 300 mg (patrz sekcje „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”). Dane z badań klinicznych wskazują, że stosowanie walproinianu wiąże się z wysokim ryzykiem wad wrodzonych (częstość 11% u dzieci narażonych na działanie walproinianu in utero).

Ponadto dzieci narażone na działanie walproinianu in utero, stosowanego jako monoterapia, są narażone na wysokie ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego (z częstością do 30–40%) (patrz sekcje „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”).

Stosowanie u mężczyzn w wieku rozrodczym

Dane z retrospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w dwóch krajach wskazują na tendencję do zwiększenia ryzyka zaburzeń neurologicznych u dzieci urodzonych przez mężczyzn przyjmujących walproinian w ciągu trzech miesięcy przed i/lub podczas zapłodnienia w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali lamotryginę lub lewetyracetam (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Ryzyko dla dzieci poczętych przez mężczyzn, którzy przerwali przyjmowanie walproinianu co najmniej trzy miesiące przed zapłodnieniem (dla pełnego nowego cyklu spermatogenezy bez wpływu walproinianu), jest nieznane.

Mimo ograniczeń badania, jako środek zapobiegawczy, lekarz przepisujący lek powinien poinformować mężczyznę o tym potencjalnym ryzyku i środki zapobiegające, które należy podjąć. Lekarz powinien omówić z pacjentem konieczność skutecznych środków antykoncepcji, w tym dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez trzy miesiące po jego przerwaniu. Powinien również poinformować mężczyznę o następujących kwestiach:

• nie oddawać nasienia podczas stosowania walproinianu i przez trzy miesiące po jego przerwaniu,
• konieczności skonsultowania się z lekarzem specjalistą, jeśli mężczyzna planuje poczęcie dziecka, przed zakończeniem antykoncepcji, aby omówić alternatywne opcje leczenia,
• jak najszybciej skonsultować się z odpowiednimi lekarzami razem z partnerką w przypadku ciąży, jeśli dziecko zostało poczęte podczas stosowania walproinianu przez ojca lub w ciągu trzech miesięcy po jego przerwaniu, w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń.

Mężczyzn należy również poinformować o konieczności regularnej (co najmniej raz w roku) kontroli leczenia przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych. Lekarz specjalista powinien co najmniej raz w roku sprawdzić, czy walproinian nadal jest najskuteczniejszym środkiem terapeutycznym dla pacjenta. Podczas takiej kontroli lekarz specjalista powinien upewnić się, że pacjent w pełni uświadamia sobie ryzyko, rozumie dostarczone informacje i środki ostrożności niezbędne przy stosowaniu walproinianu. Zaktualizowaną wersję instrukcji dotyczącej stosowania należy dostarczyć wszystkim mężczyznom w wieku rozrodczym przyjmującym walproinian. Pacjent powinien podpisać Formularz rocznego informowania o ryzyku zawierający potwierdzenie otrzymania instrukcji dotyczącej stosowania, na początku leczenia i podczas każdej rocznej kontroli przez lekarza specjalistę. Materiały informacyjne są dostępne dla personelu medycznego i mężczyzn. Karta Pacjenta jest wydawana przy każdej nowej receptie na walproinian.

Pacjenci z toczeniem układowym

Chociaż znane jest, że walproinian sodu powoduje zaburzenia immunologiczne tylko w wyjątkowych przypadkach, u pacjentów z toczeniem układowym należy przed rozpoczęciem terapii lekiem rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasem zakończone śmiercią. To ryzyko jest szczególnie wysokie u dzieci w młodszym wieku i zmniejsza się wraz z wiekiem pacjenta. Czynnikami ryzyka mogą być ciężkie napady padaczkowe, deficyt neurologiczny lub skojarzona terapia przeciwpadaczkowa (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Dzieci”, „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Ryzyko uszkodzenia wątroby”). Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki krótko po rozpoczęciu leczenia, a także po kilku latach terapii walproinianem. Niewydolność wątroby spowodowana zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko śmiertelnych skutków (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Dzieci”).

Należy poinformować pacjentów i członków ich rodzin (jeśli pacjentami są dzieci) o konieczności natychmiastowego badania medycznego (w tym oznaczenia enzymów trzustki i odpowiednich dodatkowych badań) u pacjentów z ostrym bólem brzucha i niestosunkowymi objawami, takimi jak nudności, utrata apetytu, anoreksja i/lub wymioty.

W przypadku rozpoznania zapalenia trzustki leczenie walproinianem należy trwale przerwać i rozpocząć alternatywne leczenie choroby podstawowej w zależności od obrazu klinicznego.

Dzieci

Walproinian należy stosować u dzieci do 3 roku życia tylko jako monoterapię. U pacjentów tej grupy wiekowej terapię należy rozpoczynać dopiero po porównaniu klinicznych korzyści i ryzyka uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Ryzyko uszkodzenia wątroby” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Zapalenie trzustki”). Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów do leczenia wszystkich pacjentów ze względu na ryzyko rozwoju hepatotoksyczności (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Odpuszczenie pokarmu podczas choroby towarzyszącej zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby u dzieci przyjmujących walproinian.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek należy wziąć pod uwagę podwyższone stężenie krążącego kwasu walproinowego we krwi i odpowiednio zmniejszyć dawkę.

Badanie krwi

Zaleca się wykonanie badań krwi (rozwinięty ogólny obraz krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, ocena czasu krwawienia i wskaźników krzepnięcia krwi z fibrynogenem, aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT), oznaczenie czynnika VIII i powiązanych czynników) przed przepisaniem leku, po 3 i 6 miesiącach leczenia, a także przed każdą operacją chirurgiczną, szczególnie jeśli dawka przekracza 30 mg/kg/dobę, oraz w przypadku wystąpienia krwiaków lub samoistnych krwawień (patrz sekcja „Działania niepożądane. Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego”, „Działania niepożądane. Wyniki badań”).

Niedobór enzymów cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii

W przypadku podejrzenia niedoboru enzymu cyklu mocznikowego należy przeprowadzić badania metaboliczne przed rozpoczęciem leczenia ze względu na ryzyko rozwoju hiperamonemii podczas przyjmowania walproinianu (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Pacjenci z ryzykiem niedoboru karnityny” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Ryzyko uszkodzenia wątroby”).

Pacjenci z ryzykiem niedoboru karnityny

Walproinian może obniżać stężenie karnityny w tkankach i osoczu krwi i, jako konsekwencja, zmieniać metabolizm mitochondrialny z zaburzeniem beta-utleniania kwasów tłuszczowych i cyklu mocznikowego.

Niedobór karnityny może się rozwinąć lub nasilić podczas stosowania walproinianu. Ten niedobór może prowadzić do hiperamonemii (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej) (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Zgłaszano inne objawy, takie jak toksyczność wątroby, hipoglikemia hipoketonemiczna, miopatia, kardiomiopatia, rabdomioliza i/lub zespół Fanconiego, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru karnityny i/lub z istniejącym niedoborem karnityny.

Do pacjentów z zwiększonym ryzykiem objawowego niedoboru karnityny podczas leczenia walproinianem należą pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi związanymi z karnityną (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania. Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii”), pacjenci z niedoborem karnityny spowodowanym niedostatecznym spożyciem z pożywieniem, pacjenci do 10 roku życia, pacjenci jednoczesnie stosujący leki skoniugowane z pivalanem lub przyjmujący terapię skojarzoną z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Przedawkowanie”).

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich objawów hiperamonemii (takich jak ataksja, dezorientacja, wymioty, ból głowy, drżenie/asteriksyzm) w celu natychmiastowego dalszego badania.

W przypadku pojawienia się klinicznych objawów niedoboru karnityny należy rozważyć dodatkowe stosowanie karnityny. Przy takich objawach stężenie karnityny we krwi niekoniecznie jest obniżone. W takich przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych badań w celu wykrycia niedoboru karnityny.

Walproinian należy stosować pacjentom z pierwotnym ogólnoustrojowym niedoborem karnityny, którego niedobór został skorygowany, tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia walproinianem przeważają nad ryzykiem dla tych pacjentów i nie ma żadnych alternatywnych opcji leczenia. Pacjentom z wtórnym ogólnoustrojowym niedoborem karnityny należy przepisać lek po skorygowaniu tego niedoboru i z szczególną ostrożnością. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem nawrotu niedoboru karnityny.

Niedobór karnityno-palmitoylotransferazy (KPT) typu II. Pacjentów z współistniejącym niedoborem karnityno-palmitoylotransferazy (KPT) typu II należy ostrzec przed zwiększonym ryzykiem rozwoju rabdomiolizy podczas przyjmowania walproinianu. Dla takich pacjentów można rozważyć możliwość przyjmowania karnityny.

Przyrost masy ciała

Na początku leczenia należy poinformować pacjenta o ryzyku zwiększenia masy ciała i podjąć odpowiednie środki w celu zminimalizowania tego efektu, które powinny dotyczyć głównie diety (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Leki zawierające estrogeny

Walproinian nie obniża skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych. Jednak leki zawierające estrogeny, w tym estrogenowe środki antykoncepcyjne hormonalne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia walproinianu w surowicy krwi i potencjalnego obniżenia skuteczności walproinianu.

Lekarze przepisujący lek powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub kontrola nastroju) na początku lub przy przerwaniu stosowania leków zawierających estrogeny. Zaleca się monitorowanie stężenia walproinianu w surowicy krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Myśli i zachowania samobójcze.Zgłaszano przypadki występowania myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań. Metaanaliza danych uzyskanych w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwpadaczkowych również wykazała nieznaczne zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego efektu jest nieznany, a dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania walproinianu.

Z tego powodu należy obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia myśli i zachowań samobójczych i stosować odpowiednią terapię. Pacjentów (i osoby opiekujące się nimi) należy ostrzec, że w przypadku pojawienia się objawów myśli lub zachowań samobójczych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Wpływ długotrwałego leczenia na metabolizm tkanki kostnej. Zgłaszano przypadki obniżenia gęstości mineralnej kości, które mogą wskazywać na obecność osteopenii lub osteoporozy i nawet prowadzić do wystąpienia nietypowych złamań, u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu kwasem walproinowym. Mechanizm działania kwasu walproinowego na metabolizm tkanki kostnej nie został jeszcze wyjaśniony (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Karbapenemy. Jednoczesne stosowanie leku Depakin Chrono® 300 mg i karbapenemów nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne istniejących chorób mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę gamma (POLG).

W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi syndromami neuro-metabolicznymi spowodowanymi mutacjami w genie POLG (np. z zespołem Alpersa-Guttenlochera) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby spowodowanej walproinianem i przypadki śmierci spowodowane zaburzeniem funkcji wątroby. Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów z przypadkami zaburzeń związanych z POLG w wywiadzie rodzinnym lub u których występują objawy wskazujące na istnienie takiego zaburzenia, w tym (ale nie ograniczając się do poniższych) encefalopatię nieznanego pochodzenia, epilepsję oporną na leczenie (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienie w rozwoju, regresję funkcji psychomotorycznych, neuropatię czuciowo-ruchową osiową, miopatię, ataksję móżdżkową, porażenie mięśni okoruchowych lub skomplikowaną migrenę z aurą potyliczną. Badania na obecność mutacji POLG należy wykonywać zgodnie z obecną praktyką kliniczną diagnostycznej oceny takich zaburzeń (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wzmożenie napadów

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, przyjmowanie walproinianu może zamiast poprawy prowadzić do odwracalnego nasilenia częstości i nasilenia napadów (w szczególności stanu padaczkowego) lub do pojawienia się nowego typu napadów. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia napadów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe.Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe mogą towarzyszyć objawom atrofii mózgu w badaniach obrazowych. Z tego powodu ten typ obrazu klinicznego może być błędnie interpretowany jako demencja lub choroba Parkinsona. Te zaburzenia są odwracalne po odstawieniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Alkohol. Podczas leczenia walproinianem nie należy spożywać napojów alkoholowych.

Ten lek zawiera 28,3 mg sodu w każdej tabletce. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających ścisłej diety o niskiej zawartości sodu.

Wpływ na badania laboratoryjne i diagnostyczne. Ponieważ walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, badanie moczu na ciała ketonowe może dać fałszywie dodatni wynik u pacjentów z cukrzycą.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Leczenie epilepsji

Walproinian jest przeciwwskazany do leczenia epilepsji w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy brak dostępnych alternatywnych metod leczenia i pacjentka została w pełni poinformowana o związanym z tym ryzyku.

Walproinian jest przeciwwskazany do stosowania u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leczenie i zapobieganie zaburzeniom dwubiegunowym

Walproinian jest przeciwwskazany do leczenia zaburzeń dwubiegunowych w czasie ciąży.

Walproinian jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Teratogenność i wpływ na rozwój in utero po narażeniu u pacjentów płci żeńskiej i męskiej. Ryzyko wpływu związanego z walproinianem w czasie ciąży. Walproinian wykazał zdolność przechodzenia bariery łożyskowej zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U kobiet zarówno monoterapia walproinianem, jak i politerapia walproinianem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi są często związane z odchyleniami od normalnego przebiegu ciąży. Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad rozwojowych i zaburzeń układu nerwowego centralnego przy monoterapii i terapii skojarzonej walproinianem w porównaniu z populacją, która nie przyjmowała walproinianu.

Zwierzęta: wykazano działanie teratogenne (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Ryzyko dla dzieci urodzonych przez mężczyzn przyjmujących walproinian. Dane z retrospektywnego obserwacyjnego badania elektronicznych kart medycznych przeprowadzonego w trzech krajach Europy Północnej wskazują na tendencję do zwiększenia ryzyka zaburzeń nerwowych u dzieci (w wieku 0–11 lat) urodzonych przez mężczyzn przyjmujących walproinian w ciągu trzech miesięcy przed i/lub podczas zapłodnienia w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali lamotryginę lub lewetyracetam. Skumulowane ryzyko zaburzeń nerwowych, skorygowane ze względu na główne czynniki ryzyka i czynniki ryzyka ze strony ojca i matki, wynosiło w zależności od kraju od 4,0% do 5,6% w grupie ojców przyjmujących walproinian i od 2,3% do 3,2% w grupie ojców przyjmujących monoterapię lamotryginą lub lewetyracetamem. Skorygowany współczynnik ryzyka, połączony z danymi dotyczącymi zaburzeń nerwowych z trzech krajów (uwzględniający wszystkie podtypy), uzyskany w metaanalizie, wyniósł 1,50 (95% CI: 1,09–2,07).

Z uwagi na ograniczenia badania nie można określić, które badane podtypy zaburzeń nerwowych (zaburzenia spektrum autystycznego, obniżenie funkcji poznawczych, zaburzenia mowy, niedostatek uwagi/hiperaktywność, zaburzenia układu ruchu) przyczyniają się do ogólnego zwiększonego ryzyka rozwoju zaburzeń nerwowych.

Lekarze powinni poinformować mężczyzn w wieku rozrodczym o tym potencjalnym ryzyku i środki zapobiegające, które należy podjąć, w tym o konieczności skutecznych środków antykoncepcji podczas stosowania walproinianu i przez trzy miesiące po jego przerwaniu. Lekarz powinien omawiać z pacjentem alternatywne opcje leczenia na początku leczenia i podczas każdej rocznej kontroli stosowania leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wady wrodzone po narażeniu in utero. Metaanaliza, do której włączono rejestry badań i badania kohortowe, wykazała, że u około 11% dzieci urodzonych przez kobiety z epilepsją, które przyjmowały monoterapię walproinianem w czasie ciąży, wystąpiły ciężkie wady wrodzone. Takie ryzyko najczęstszych wad rozwojowych jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie ryzyko wynosi około 2–3%. Ryzyko rozwoju ciężkich wad wrodzonych u dzieci narażonych in utero na terapię skojarzoną lekami przeciwpadaczkowymi, w tym walproinianem, jest wyższe niż przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi bez walproinianu. To ryzyko jest zależne od dawki, a dostępne dane wskazują, że jest ono zależne od dawki również przy terapii skojarzonej z walproinianem. Nie udało się jednak ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko nie istnieje.

Dostępne dane wskazują na zwiększenie liczby przypadków nieznacznych lub dużych wad rozwojowych. Najczęstsze wady rozwojowe obejmują wady rozwoju rurki nerwowej (około 2–3%), dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenozę, wady rozwoju serca, nerek i układu moczowo-płciowego (szczególnie hipospadię), wady rozwoju kończyn (w tym dwustronną aplazję kości promieniowej) oraz wielokrotne anomalie różnych układów organizmu.

Wpływ walproinianu in utero może również prowadzić do zaburzeń lub utraty słuchu poprzez wady ucha i/lub nosa (efekt uboczny) i/lub bezpośrednią toksyczność dla funkcji słuchu. Opisywano zarówno jednostronną, jak i obustronną głuchotę lub utratę słuchu. Wyniki są znane nie dla wszystkich przypadków. Gdy wyniki zostały zgłoszone, większość przypadków nie została wykryta. Zaleca się monitorowanie objawów i objawów ototoksyczności.

Narażenie in utero na walproiniany może prowadzić do wad rozwoju oczu (w tym kolobom, mikroftalmii), o których zgłaszano w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwoju oczu mogą wpływać na wzrok (patrz także sekcje „Działania niepożądane” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia rozwoju układu nerwowego w wyniku narażenia in utero lekiem Depakin Chrono® 300 mg (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). Dostępne dane wskazują, że narażenie in utero na walproinian może powodować niepożądane skutki dotyczące rozwoju umysłowego i fizycznego dzieci narażonych na jego działanie. To ryzyko rozwoju zaburzeń układu nerwowego (w tym autyzmu) jest prawdopodobnie zależne od dawki przy stosowaniu walproinianu jako monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie udało się ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko nie istnieje. Przy stosowaniu walproinianu w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży ryzyko rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci również znacznie wzrasta w porównaniu z ryzykiem u dzieci w populacji ogólnej lub u dzieci urodzonych przez kobiety z nieleczoną epilepsją.

Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko takich skutków, nie został określony, i nie można wykluczyć możliwości ryzyka przez cały okres ciąży.

Badania przeprowadzone na dzieciach w wieku przedszkolnym, które w czasie rozwoju in utero były narażone na działanie walproinianu stosowanego jako monoterapia, wykazały, że opóźnienia rozwoju występowały u około 30–40% przypadków, takie jak opóźnienie rozwoju mowy i chodzenia, obniżenie funkcji intelektualnych, niedostateczne umiejętności językowe (mowa i rozumienie mowy) i zaburzenia pamięci.

Współczynnik inteligencji (IQ) u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które w czasie rozwoju in utero były narażone na działanie walproinianu, był średnio o 7–10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na działanie innych leków przeciwpadaczkowych. Chociaż rola innych czynników nie może być wykluczona, istnieją dowody, że ryzyko obniżenia funkcji intelektualnych u dzieci narażonych na działanie walproinianu może nie zależeć od poziomu IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że dzieci, które w czasie rozwoju in utero były narażone na działanie walproinianu, są narażone na zwiększone ryzyko zaburzeń spektrum autystycznego (około 3 razy) i autyzmu dziecięcego (około 5 razy) w porównaniu z populacją badaną.

Dostępne dane z drugiego badania opartego na Duńskim Krajowym Rejestrze Recept wykazują, że dzieci narażone in utero na działanie walproinianu mają zwiększone ryzyko (około półtora raza wyższe) rozwoju objawów zespołu niedostateczności uwagi z hiperaktywnością (ADHD) w porównaniu z populacją nieleczoną w badaniu.

Leki zawierające estrogeny

Walproinian nie obniża skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych. Jednak leki zawierające estrogeny, w tym estrogenowe środki antykoncepcyjne hormonalne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia walproinianu w surowicy krwi i potencjalnego obniżenia skuteczności walproinianu.

Lekarze przepisujący lek powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub kontrola nastroju) na początku lub przy przerwaniu stosowania leków zawierających estrogeny. Zaleca się monitorowanie stężenia walproinianu w surowicy krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. W przypadku epilepsji, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z epilepsją powinien ponownie ocenić leczenie walproinianem i rozważyć alternatywne opcje leczenia. Należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby zastąpić lek u kobiet planujących zajście w ciążę odpowiednią alternatywną metodą leczenia przed zapłodnieniem jeszcze przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

W przypadku wskazania w zaburzeniach dwubiegunowych, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, a leczenie walproinianem należy przerwać i w razie potrzeby zastąpić alternatywnym leczeniem (z wykorzystaniem leków (nie zawierających kwasu walproinowego) lub bez) przed zapłodnieniem jeszcze przed zakończeniem antykoncepcji.

Zażywanie kwasu foliowego przed ciążą i na początku ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które mogą wystąpić przy każdej ciąży. Dane dostępne obecnie nie potwierdzają jednak, że to zapobiega porodom z wadami lub wadom rozwojowym spowodowanym narażeniem na walproinian.

Kobiety w ciąży. W leczeniu zaburzeń dwubiegunowych stosowanie walproinianu w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Stosowanie walproinianu w leczeniu epilepsji jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy brak dostępnych metod leczenia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu rozważenia możliwości zastosowania alternatywnych środków terapeutycznych.

W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stan padaczkowy z hipoksją u kobiety mogą wiązać się z szczególnym ryzykiem śmierci ciężarnej i nienarodzonego dziecka.

Jeśli po starannym ocenieniu ryzyka i korzyści podjęto decyzję o kontynuowaniu leczenia walproinianem w czasie ciąży, zaleca się poniższe.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę i podzielić dobową dawkę walproinianu na kilka dawek do przyjęcia w ciągu dnia. Stosowanie formy leku z przedłużonym działaniem jest bardziej odpowiednie w porównaniu z innymi formami leku w celu uniknięcia wysokich stężeń szczytowych w osoczu krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkie ciężarne pacjentki, które przyjmowały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty teratologa w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży.

Należy przeprowadzać specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia możliwych wad rozwoju rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwojowych (patrz sekcje „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”, „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Ryzyko w okresie noworodkowym. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu hemoragicznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Ten zespół hemoragiczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub obniżeniem stężenia innych czynników krzepnięcia krwi. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może prowadzić do skutku śmiertelnego. Należy jednak odróżnić ten zespół od obniżenia poziomu witaminy K spowodowanego fenobarbitaliem i induktorami enzymów. Z tego powodu u noworodków należy oznaczyć liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu krwi, przeprowadzić próby krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.

Zgłaszano przypadki hipotyreozę u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży, może rozwinąć się zespół odstawienia (w szczególności w postaci pobudzenia nerwowego, drażliwości, podwyższonej pobudliwości, podwyższonej pobudliwości odruchowej nerwowej, hiperkinezy, zaburzeń tonicznych, drżenia, napadów i zaburzeń ssania).

Karmienie piersią. Walproinian sodu wydzielany jest w mleku matki człowieka w stężeniu stanowiącym od 1 do 10% jego poziomu w osoczu krwi matki. Ten lek może wywierać działanie farmakologiczne na niemowlęta karmione piersią. Zaleca się przerwanie karmienia piersią.

Plodność. Zgłaszano przypadki amenorii, zespołu policystycznych jajników i podwyższenia stężenia testosteronu u kobiet przyjmujących walproinian (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie walproinianu może również prowadzić do zaburzeń funkcji rozrodczej u mężczyzn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zarejestrowano kilka przypadków zmian w badaniu nasienia, które były odwracalne co najmniej trzy miesiące po przerwaniu leczenia walproinianem. Zgłaszano również przypadki ciąży. Ograniczona liczba zarejestrowanych przypadków wskazuje, że odchylenia w badaniu nasienia nie były odwracalne nawet po kilku miesiącach. W innych przypadkach skutki takich odchyleń są nieznane (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne. Plodność”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ze względu na możliwe działania niepożądane lek Depakin Chrono® 300 mg może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy również ostrzec o ryzyku wystąpienia senności, szczególnie jeśli otrzymują kompleksową terapię przeciwpadaczkową lub jednoczesną terapię benzodiazepinami (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Sposób stosowania i dawki.

Dziewczynki, kobiety w wieku rozrodczym i ciężarne kobiety. Leczenie lekiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem specjalisty z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych. Terapia waprowianem powinna być stosowana u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy inne metody leczenia są niedostępne lub nie są tolerowane przez pacjentki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). W takim przypadku waprowian powinien być stosowany zgodnie z wymogami Programu Zapobiegania Ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem tego leku należy dokładnie oceniać podczas regularnych przeglądów leczenia. W pojedynczych przypadkach, gdy waprowian jest jedyną możliwością leczenia podczas ciąży u kobiet z epilepsją, powinien być stosowany jako monoterapia w najniższej dawce, przy której obserwuje się efekt terapeutyczny, a jeśli to możliwe, w postaci leku o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych we krwi. Dobową dawkę leku o natychmiastowym uwalnianiu należy podzielić przynajmniej na dwa przyjęcia (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Leki zawierające estrogeny

Waprowian nie obniża skuteczności środków hormonalnych antykoncepcyjnych. Jednak leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens waprowianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia waprowianu w surowicy krwi oraz potencjalnego zmniejszenia jego skuteczności.

Lekarze przepisujący lek powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub stanu emocjonalnego) na początku lub po zakończeniu stosowania leków zawierających estrogeny. Zaleca się monitorowanie stężenia waprowianu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Epilepsja

Zwykła dawka. Dawka dobową ustala się w zależności od wieku i masy ciała pacjenta. Należy jednak pamiętać, że zakres indywidualnej wrażliwości na waprowian jest dość szeroki. Optymalną dawkę ustala się zgodnie z uzyskaną odpowiedzią kliniczną. W przypadku niewystarczającego kontroli napadów lub podejrzenia rozwoju działań niepożądanych może być konieczne, oprócz obserwacji klinicznej, oznaczenie stężenia leku w osoczu krwi.

Jako monoterapia pierwszego rzutu

Dzięki postaci leku Chrono (działanie przedłużone) dawkę dobową można podawać w jednym przyjęciu. W idealnym przypadku lek powinien być przyjmowany na początku posiłku. Najczęściej stosowane dawki dobowe to:

• 25 mg/kg u dzieci;
• 20–25 mg/kg u nastolatków;
• 20 mg/kg u dorosłych;
• 15–20 mg/kg u osób starszych.

Jeśli to możliwe, leczenie lekiem Depakin Chrono® 300 mg powinno być rozpoczynane stopniowo. Początkowa dawka dobowa wynosi 10–15 mg/kg, którą należy następnie zwiększać co 2–3 dni, osiągając zalecaną dawkę dobową po około tygodniu. Po osiągnięciu odpowiedniej dawki leku stosowanego jako monoterapia, np. 15 mg/kg/dobę u osób starszych, 20 mg/kg/dobę u dorosłych lub nastolatków, 25 mg/kg/dobę u dzieci, może być konieczna obserwacja przez określony czas. Jeśli skuteczność kliniczna na tym etapie jest zadowalająca, należy dalej stosować tę dawkę.

W rzadkich przypadkach, szczególnie przy monoterapii, może być konieczne stosowanie dawek dobowych wyższych niż 25 mg/kg u osób starszych, 30 mg/kg u dorosłych lub nastolatków lub 35 mg/kg u dzieci.

Jeśli te dawki nadal nie pozwalają osiągnąć kontroli napadów, można kontynuować zwiększanie dawek. Jeśli dawka dobowa przekracza 50 mg/kg, zaleca się podzielenie jej na 3 przyjęcia, przy czym konieczne są dodatkowe obserwacje kliniczne i kontrola badań biochemicznych krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie leku Depakin Chrono® 300 mg w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Rozpoczęcie stosowania waprowianu sodu powinno odbywać się tak samo jak w przypadku monoterapii pierwszego rzutu. Średnia dawka dobowa jest zazwyczaj taka sama jak zalecana dla monoterapii. Jednak w niektórych przypadkach dawkę tę można zwiększyć o 5–10 mg/kg.

Należy również wziąć pod uwagę wpływ leku Depakin Chrono® 300 mg na inne leki przeciwpadaczkowe (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zamiana innego leku przeciwpadaczkowego na lek Depakin Chrono® 300 mg. Jeśli planuje się stopniową i pełną zamianę poprzedniego leku na lek Depakin Chrono® 300 mg, należy go stosować zgodnie z zaleceniami dla monoterapii pierwszego rzutu. Dawkę niektórych poprzednich leków, szczególnie barbituranów, należy od razu zmniejszyć, a następnie stopniowo obniżać aż do całkowitego odstawienia. Odstawienie powinno trwać 2–8 tygodni.

Epizody manii u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Zalecana początkowa dawka wynosi 20 mg/kg/dobę. Dawkę tę należy jak najszybciej zwiększać, aż do osiągnięcia minimalnej dawki terapeutycznej, która zapewnia pożądany efekt kliniczny.

Zazwyczaj pożądany efekt kliniczny osiąga się przy stężeniu waprowianu w osoczu krwi w zakresie od 45 do 125 μg/ml.

Zalecana dawka utrzymująca w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych wynosi 1000–2000 mg/dobę. Rzadko dawkę można zwiększyć do maksymalnego poziomu – 3000 mg/dobę. Dawkę należy dostosowywać zgodnie z indywidualną odpowiedzią kliniczną.

Dzieci i młodzież: skuteczność i bezpieczeństwo leku Depakin Chrono® 300 mg w leczeniu epizodów manii związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi nie były badane. Informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa waprowianu u dzieci znajdują się w sekcji „Działania niepożądane”.

Profilaktyka nawrotów epizodów manii towarzyszących zaburzeniom dwubiegunowym. Dawka profilaktyczna odpowiada najniższej dawce skutecznej, która pozwala na odpowiednie kontrolowanie objawów ostrej manii u danego pacjenta. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 3000 mg.

Szczególne instrukcje dotyczące dawkowania. Tabletki Depakin Chrono® 300 mg należy przyjmować, popijając pół szklanki wody, mleka lub innego napoju bezalkoholowego.

Ze względu na proces przedłużonego uwalniania leku oraz rodzaj substancji pomocniczych w składzie leku, obojętna matryca nie jest wchłaniana w przewodzie pokarmowym – jest wydalana podczas defekacji po uwolnieniu substancji czynnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Pacjentom z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki lub zwiększenie dawki u pacjentów poddawanych hemodializie. Waprowian sodu podlega dializie (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Dawkę należy dostosować zgodnie z obserwacją kliniczną stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Informacje dotyczące leczenia epilepsji u dzieci znajdują się w sekcjach „Wskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”.

U pacjentów w wieku do 18 lat nie przeprowadzono oceny skuteczności i bezpieczeństwa leku Depakin Chrono® 300 mg w leczeniu epizodów maniakalnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Przedawkowanie.

Objawem klinicznym ostrego, masowego przedawkowania jest śpiączka, bardziej lub mniej głęboka, towarzysząca hipotonia mięśni, hiporeksji, miosis, depresji oddychania, objawy kwasicy metabolicznej, depresja miokardialna prowadząca do hipotensji, kolapsu krążeniowego/chocku.

Prognoza przy przedawkowaniu jest zazwyczaj korzystna. Opisano jednak kilka przypadków przedawkowania zakończonych śmiercią.

Objawy mogą się różnić; donoszono o wystąpieniu napadów padaczkowych przy wysokich stężeniach leku w osoczu krwi. Opisano również kilka przypadków podwyższenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanych z obrzękiem mózgu.

W przypadku przedawkowania możliwe jest wystąpienie hipertrzawicy z powodu obecności sodu w składzie waprowianu.

Pilna pomoc szpitalna powinna obejmować przemywanie żołądka, wskazane do 10–12 godzin po przyjęciu leku, oraz staranne monitorowanie układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

W przypadku przedawkowania waprowianu powodującego hiperamonemię, w celu przywrócenia normalnego poziomu amoniaku, można podać karnitynę dożylnie.

W pojedynczych przypadkach skuteczny okazał się nalokson. Przy masowym przedawkowaniu skuteczne okazały się hemodializa i hemoperfuzja.

Działania niepożądane

Działania niepożądane są klasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (≥ 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wady wrodzone, choroby rodzinne i zaburzenia genetyczne
Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego
Często: anemia, trombocytopenia.
Stosowanie walproinianu może prowadzić do obniżenia poziomu płytek krwi, co jest zależne od dawki i ma charakter tymczasowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Badania krwi”).
Rzadko: pancytopenia, leukopenia.
Niezwykle rzadko: aplazja szpiku kostnego, erytroblastopenia, agranulocytoza, anemia makrocytarna, makrocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Badania krwi”).
Częstość nieznana: nabyta anomalia Pelgera-Huëta (obserwowana głównie, ale nie wyłącznie, w zespole mielodysplastycznym).

Wyniki badań
Rzadko: obniżenie poziomu czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), patologiczne wyniki testów krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie wartości międzynarodowego współczynnika normalizowanego (INR)). W publikacjach opisano zaburzenia krzepnięcia odpowiadające chorobie von Willebranda typu I (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Badania krwi”).
Rzadko: niedobór biotyny / niedobór biotynidazy.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego
Bardzo często: drżenie.
Często: zaburzenia pozapiramidowe (czasem nieodwracalne), stupor, senność, drgawki, pogorszenie pamięci, ból głowy, niestagmus, nudności lub zawroty głowy (w przypadku wstrzykiwania dożylnego zawroty głowy pojawiają się kilka minut po wstrzyknięciu i zazwyczaj ustępują spontanicznie po kilku minutach).
Rzadko: śpiączka, encefalopatia, letargia, odwracalny zespół parkinsonowski, ataksja, parestezje, nasilenie drgawek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Niezwykle rzadko: podwójne widzenie, odwracalna demencja z atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze.
Zgłaszano kilka przypadków nadaktywności i drażliwości na początku leczenia, głównie u dzieci.
Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia działań neurologicznych, takich jak dezorientacja (zazwyczaj szybko ustępujące), u pacjentów, którym podawano sodowy walproinian w połączeniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi, głównie fenobarbitalu, bez stopniowego wprowadzania leku.
W trakcie stosowania walproinianu obserwowano przypadki stuporu lub letargii, które czasem prowadziły do przejściowej śpiączki/encefalopatii. Mogły występować izolacyjnie lub towarzyszyć nawrotowi drgawek, które były powodem leczenia, i ustępowały po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Najczęściej takie efekty pojawiają się przy leczeniu skojarzonym (szczególnie z fenobarbitalem lub topiramatem) lub po gwałtownym zwiększeniu dawki sodowego walproinianu.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i ucha
Często: głuchota (czasem nieodwracalna).
Częstość nieznana: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy piersiowej
Rzadko: wylew do opłucnej.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego
Bardzo często: nudności.
Często: wymioty, choroby dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), stomatyt, ból w nadbrzuszu, biegunka, które zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez potrzeby odstawienia leku. Częstość występowania tych zaburzeń można znacząco zmniejszyć poprzez bardzo stopniowe wprowadzanie leku Depakin Chrono® 300 mg (w postaci tabletek powlekanych) oraz podawanie leku na początku posiłku. Pacjentom tym wskazane jest leczenie objawowe.
Rzadko: zapalenie trzustki, czasem zakończone śmiercią, wymagające natychmiastowego odstawienia leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Zapalenie trzustki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Dzieci”).
Zaleca się szybkie przeprowadzenie oceny medycznej (pomiar poziomu enzymów trzustkowych, inne odpowiednie badania) u wszystkich pacjentów przyjmujących sodowy walproinian/walproinian kwasu walproinowego, u których występuje ostry ból brzucha.

Zaburzenia hepatobilinarne
Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasem zakończone śmiercią, u pacjentów leczonych walproinianem (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Ryzyko uszkodzenia wątroby” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji. Ryzyko uszkodzenia wątroby”).

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych
Często: nietrzymanie moczu.
Rzadko: niewydolność nerek.
Niezwykle rzadko: enureza, nefryt naczyniowo-śródmiąższowy, zespół Fanconiego, choć mechanizm patofizjologiczny nie został jeszcze wyjaśniony.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej
Często: nadwrażliwość, przejściowa i/lub zależna od dawki łysiejąca, uszkodzenia paznokci i łożyska paznokciowych.
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka.
Niezwykle rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół DRESS (wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi) lub zespół nadwrażliwości na lek. Zaburzenia wzrostu włosów (takie jak nietypowa tekstura włosów, zmiana koloru włosów, nadmierny wzrost włosów).

Zaburzenia endokrynologiczne
Rzadko: zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego, hiperandrogenizm u kobiet (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, androgenowa łysota i/lub podwyższone stężenie hormonów androgenowych).
Niezwykle rzadko: hipotyreozę (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
Częstość nieznana: zaburzenia poziomu hormonów płciowych (np. testosteronu, hormonu folikulotropowego, hormonu люteinizującego i prolaktyny (patrz także sekcje „Działania niepożądane. Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych” oraz „Właściwości farmakologiczne. Dane badań przedklinicznych”).

Zaburzenia metaboliczne i pokarmowe
Często: przyrost masy ciała (u 5–10 % pacjentów), szczególnie u nastolatków i młodych kobiet. Ponieważ przyrost masy ciała może prowadzić do pogorszenia objawów klinicznych zespołu policystycznych jajników, masę ciała należy dokładnie kontrolować.
Często: hiponatremia.
Rzadko: hiperamonemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”), otyłość.
Zgłaszano pojedyncze przypadki umiarkowanej hiperamonemii bez istotnych zmian w wynikach standardowych testów oceny funkcji wątroby. W przypadku braku objawów klinicznych zaprzestanie leczenia nie jest konieczne. Jednak jeśli hiperamonemia towarzyszą objawy neurologiczne, konieczne są dodatkowe badania (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Pacjenci z ryzykiem niedoboru karnityny”).
Częstość nieznana: niedobór karnityny (patrz także sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nowotwory łagodne, złowrogie i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezwykle rzadko: zespół mielodysplastyczny.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego
Często: krwawienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ogólne
Rzadko: łagodne obrzęki obwodowe, hipotermia.

Zaburzenia hepatobilinarne
Często: uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych
Często: algomenorrhea.
Rzadko: amenorrea (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią. Fertylność”, „Działania niepożądane. Zaburzenia endokrynologiczne” oraz „Właściwości farmakologiczne. Dane badań przedklinicznych”).
Częstość nieznana: bezpłodność u mężczyzn, policystyczne jajniki, zaburzenia w badaniu nasienia. Obserwowano przypadki zmniejszenia objętości jąder, których nie udało się jednoznacznie powiązać z walproinianem (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią. Fertylność”, „Działania niepożądane. Zaburzenia endokrynologiczne” oraz „Właściwości farmakologiczne. Dane badań przedklinicznych”).

Zaburzenia ze strony narządu ruchu, tkanki łącznej i kości
Rzadko: obniżenie mineralnej gęstości kości, osteopenia, osteoporoza, złamania u pacjentów leczonych długotrwałe walproinianem. Mechanizm, za pomocą którego walproinian wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.
Niezwykle rzadko: toczeń rumieniowaty układowy, rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia psychiczne
Często: dezorientacja, halucynacje, agresja*, pobudzenie*, zaburzenia uwagi*.
Rzadko: niepokojące zachowanie*, nadmierna aktywność psychomotoryczna*, trudności w nauce*.
*Te efekty występują głównie u dzieci.

Dzieci
Profil bezpieczeństwa walproinianu u dzieci jest taki sam jak u dorosłych, ale niektóre działania niepożądane są bardziej poważne lub występują głównie u dzieci. Istnieje szczególne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, szczególnie do 3. roku życia. Małe dzieci są również szczególnie narażone na zapalenie trzustki. Ryzyko to maleje z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nietypowe zachowanie, nadmierna aktywność psychomotoryczna i trudności w nauce, występują głównie u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy medyczni, farmaceutyczni, pacjenci oraz ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.
Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w suchym miejscu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.
Nr 100 (50 × 2): po 50 tabletek w pojemniku zamkniętym pokrywką z pochłaniaczem wilgoci, 2 pojemniki w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.
1 rue de la Viguerie et Lagrave, 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francja.