Depakine Chrono® 300 mg

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale DEPAKINE CHRONO® 300 mg (DEPAKINE® CHRONO 300 mg)

Composizione:

sostanze attive: valproato di sodio e acido valproico;

1 compressa contiene valproato di sodio 199,8 mg, acido valproico 87,0 mg (equivalente a valproato di sodio 300 mg);

sostanze ausiliarie: ipromellosa 4000 (3000 mPa·s), etilcellulosa 20 mPa·s, biossido di silicio colloidale acquoso, saccarina sodica;

rivestimento: ipromellosa (6 mPa·s), polietilenglicole 6000, talco, biossido di titanio (E 171), dispersione di poliacrilato o estratto secco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film, a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate, quasi bianche, con linea di divisione, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Derivati degli acidi grassi.

Codice ATC N03A G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Negli studi farmacologici sugli animali, il valproato inibisce diversi tipi di convulsioni sperimentalmente indotte (generalizzate e focali). Analogamente, anche nell'uomo l'effetto antiepilettico del valproato può manifestarsi in diversi tipi di epilessia. Il valproato agisce probabilmente attraverso il potenziamento dell'attività GABA-ergica, inibendo o limitando la diffusione dell'impulso elettrico.

In alcuni studi in vitro è stata osservata un'azione stimolante del valproato sulla replicazione dell'HIV-1. Tuttavia, tale effetto non è molto marcato e non è riproducibile in tutti gli esperimenti. Le conseguenze cliniche di questa osservazione nei pazienti infetti da HIV-1 sono sconosciute. Questi dati devono essere considerati durante la valutazione del carico virale in caso di somministrazione di valproato di sodio a pazienti infetti da HIV-1.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità del valproato nel plasma dopo somministrazione orale è di circa il 100%.

Il medicinale Depakine Chrono® 300 mg è presente nel plasma sanguigno sotto forma di acido valproico. Il medicinale Depakine Chrono® 300 mg viene immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La sua assunzione è costante e prolungata. Di conseguenza, non si verificano picchi di concentrazione del farmaco nel plasma e le concentrazioni terapeutiche di acido valproico sono meglio mantenute nel tempo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'acido valproico è principalmente limitato al sangue e al liquido extracellulare, soggetti a rapido scambio. L'acido valproico si lega principalmente all'albumina plasmatica. Il legame alle proteine è dose-dipendente e soggetto a saturazione. Con livelli totali del farmaco nel plasma di 40-100 mg/l, generalmente il 6-15% dell'acido valproico è presente in forma non legata.

Il livello di acido valproico nel liquido cerebrospinale è simile alla concentrazione della frazione non legata nel plasma (circa il 10%).

L'acido valproico è dializzabile, ma la frazione emodializzata è molto limitata (circa il 10%) a causa del legame del principio attivo all'albumina.

L'acido valproico attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»):

• Negli animali, il valproato attraversa la barriera placentare in quantità approssimativamente simile a quella nell'uomo.
• In diverse pubblicazioni è stata valutata la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati durante il parto nell'uomo. La concentrazione di valproato nel siero del cordone ombelicale, corrispondente alla concentrazione nel feto, era simile o leggermente superiore a quella della madre.

Quando il medicinale Depakine Chrono® 300 mg viene somministrato a donne che allattano, l'acido valproico viene escreto nel latte materno (1-10% della concentrazione totale nel siero ematico).

Sono necessari circa 3-4 giorni, e in alcuni casi più tempo, per raggiungere la concentrazione di equilibrio dell'acido valproico nel siero ematico all'inizio di un trattamento prolungato con Depakine Chrono® 300 mg.

Il range terapeutico efficace per la concentrazione plasmatica di acido valproico è generalmente considerato compreso tra 40 e 100 mg/l (278-694 µmol/l). Se la concentrazione totale di acido valproico nel plasma supera i 150 mg/l (1040 µmol/l), è necessario ridurre la dose giornaliera.

Metabolismo. Il metabolismo del medicinale Depakine Chrono® 300 mg avviene principalmente nel fegato. I principali percorsi metabolici sono la coniugazione con acido glucuronico e la beta-ossidazione. A differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, il valproato di sodio non accelera la propria degradazione né quella di altre sostanze, come gli estrogeni-progestinici. Questa proprietà indica che il farmaco non induce enzimi appartenenti al sistema metabolico del citocromo P450.

Eliminazione. Durante un trattamento prolungato, la semivita media di eliminazione dell'acido valproico dal plasma negli adulti è di 10,6 ore (ma può variare da 5 a 20 ore), il che costituisce la base per uno schema posologico di due volte al giorno. Nei neonati a termine, la semivita è di 20-30 ore. Tuttavia, con l'avanzare dell'età, si avvicina rapidamente ai valori tipici degli adulti. L'acido valproico viene eliminato principalmente attraverso i reni. Una piccola frazione viene escreta invariata, ma la maggior parte appare nell'urina sotto forma di metaboliti.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

In pazienti con insufficienza renale si osserva una riduzione del legame all'albumina. Di conseguenza, si deve considerare un aumento della frazione libera di acido valproico nel plasma e ridurre adeguatamente il dosaggio. Negli anziani sono state osservate alterazioni dei parametri farmacocinetici, ma di entità trascurabile. Pertanto, la risposta clinica del paziente (controllo delle crisi) è determinante per la scelta della dose.

Dati degli studi preclinici. Negli studi sugli animali è stata osservata un'azione teratogena del farmaco nei topi, nei ratti e nei conigli.

Mutagenicità. I risultati degli studi genotossici di induzione di mutazioni geniche e aberrazioni cromosomiche non hanno indicato effetti genotossici del valproato in vitro (test di Ames), nelle cellule di linfoma murino L5178Y nel locus della timidina chinasi (analisi del linfoma murino), né induzione di attività di riparazione del DNA in colture primarie di epatociti di ratto. In vivo, dopo somministrazione orale, il valproato non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratto né effetti letali dominanti nei topi.

Tuttavia, alcune pubblicazioni riportano un aumento dei casi di danno al DNA e ai cromosomi (rottura dei filamenti di DNA, aberrazioni cromosomiche o micronuclei) nei roditori dopo somministrazione intraperitoneale di valproato. Tuttavia, il significato di questi risultati, ottenuti dopo somministrazione intraperitoneale, è sconosciuto.

È stato osservato un aumento statisticamente significativo della frequenza dello scambio di cromatidi sorelle (SCE) nei pazienti trattati con valproato rispetto a soggetti sani non trattati. Tuttavia, questi dati potrebbero essere stati influenzati da fattori confondenti. Due studi pubblicati sulla frequenza di SCE in pazienti con epilessia trattati con valproato, rispetto a pazienti non trattati, hanno riportato risultati contrastanti. Il significato biologico dell'aumento della frequenza di SCE è sconosciuto.

Carcinogenicità. Sono stati condotti studi biennali sulla carcinogenicità su topi e ratti che hanno ricevuto dosi orali di valproato di circa 80 e 160 mg/kg/die (dosi massime tollerate per queste specie, ma inferiori alla dose massima raccomandata per l'uomo in base alla superficie corporea). Nei ratti maschi sono state osservate sarcomi sottocutanei, e nei topi maschi carcinomi epatocellulari e adenomi bronchiolari-alveolari con frequenza leggermente superiore ai valori di controllo in uno studio parallelo, ma comparabili ai valori di controllo storici. Pertanto, il valproato di sodio non è considerato un agente cancerogeno.

Tossicità riproduttiva

Sviluppo embrione-fetale e postnatale

Effetti teratogeni (malformazioni di diversi sistemi organici) ed embriotossici sono stati dimostrati in topi, ratti, conigli e scimmie.

Alcune pubblicazioni riportano alterazioni comportamentali nella prima generazione di topi e ratti dopo esposizione in utero a dosi clinicamente rilevanti di valproato. Nei topi sono state osservate alterazioni comportamentali anche nella seconda e terza generazione, sebbene nella terza generazione fossero meno marcate, dopo esposizione acuta in utero nella prima generazione. Il significato di questi risultati per l'uomo è sconosciuto.

Fertilità. Negli studi di tossicità subcronica e cronica con somministrazione ripetuta sono state riportate degenerazione/atofia dei testicoli o anomalie della spermatogenesi e riduzione della massa testicolare in ratti adulti e cani dopo somministrazione orale alle dosi di 400 mg/kg/die e 150 mg/kg/die rispettivamente, senza effetti avversi osservati alle dosi di 270 mg/kg/die per i testicoli nei ratti adulti e 90 mg/kg/die nei cani adulti. In uno studio sulla fertilità nei ratti, il valproato alle dosi fino a 350 mg/kg/die non ha influenzato la funzione riproduttiva dei maschi. Con dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/die) non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili. La riduzione della massa testicolare è stata osservata solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (da 240 mg/kg/die per via intraperitoneale o endovenosa), senza correlati cambiamenti istopatologici. L'importanza della sensibilità dei testicoli all'effetto del valproato nella popolazione pediatrica è sconosciuta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'indicazione principale per l'uso del medicinale DEPACINE CHRONO® 300 mg, preferibilmente come monoterapia, è l'epilessia generalizzata primitiva: assenza epilettica/epilessia assenziale, mioclonie bilaterali massicce, crisi tonico-cloniche con o senza mioclonie, forme fotosensibili di epilessia.

Inoltre, il medicinale DEPACINE CHRONO® 300 mg, come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici, è efficace nelle seguenti condizioni:

• epilessia secondariamente generalizzata, in particolare la sindrome di West (spasmi infantili) e la sindrome di Lennox-Gastaut;
• epilessia parziale con sintomatologia semplice o complessa (forme psicosensoriali, forme psicomotorie);
• epilessia con generalizzazione secondaria;
• forme miste di epilessia (generalizzate e parziali).

Trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi affettivi bipolari, in presenza di controindicazioni all'uso o intolleranza al litio. Prevenzione delle ricadute di episodi distimici in adulti con disturbi bipolari, nei quali il trattamento degli episodi maniacali ha mostrato risposta terapeutica al valproato.

Controindicazioni.

Trattamento dell'epilessia

Gravidanza, salvo nei casi in cui non esistono alternative terapeutiche e dopo un'adeguata informazione della paziente sui rischi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

Controindicato nei bambini di sesso femminile e nelle donne in età fertile che non rispettano le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

Trattamento e prevenzione dei disturbi bipolari

Controindicato nelle donne in stato di gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Gravidanza e allatt游戏副本

Caratteristiche particolari di impiego.

Programma di prevenzione della gravidanza

A causa dell'elevato potenziale teratogeno dell'acido valproico, i bambini esposti al farmaco in utero presentano un alto rischio di malformazioni congenite e disturbi neurologici (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Il medicinale Depakine Chrono® 300 mg è controindicato nei seguenti casi:

Trattamento dell'epilessia

• Depakine Chrono® 300 mg è controindicato in caso di gravidanza, salvo quando non esistono alternative terapeutiche e dopo un'informazione dettagliata della paziente sui rischi (vedere sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
• Depakine Chrono® 300 mg è controindicato nelle bambine e nelle donne in età fertile per le quali non siano soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Uso in gravid游戏副本

Modalità e dosi di somministrazione.

Bambine, donne in età fertile e donne in gravidanza. Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o dei disturbi bipolari. Il valproato deve essere prescritto a bambine e donne in età fertile solo quando altre terapie non sono disponibili o non sono tollerate dai pazienti (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). In questo caso, il valproato deve essere somministrato conformemente ai requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso»). Il beneficio e il rischio dell’uso di questo medicinale devono essere attentamente rivalutati durante le regolari revisioni del trattamento. In singoli casi, quando il valproato rappresenta l’unica opzione terapeutica durante la gravidanza in donne con epilessia, deve essere somministrato come monoterapia alla dose più bassa possibile in grado di garantire l’effetto terapeutico e, se possibile, sotto forma di formulazione a rilascio prolungato, per evitare picchi elevati di concentrazione plasmatica. La dose giornaliera di una formulazione a rilascio non prolungato deve essere suddivisa in almeno due somministrazioni (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Medicinali contenenti estrogeni

Il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i medicinali contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance del valproato, il che potrebbe portare a una riduzione della concentrazione plasmatica del valproato e a un potenziale calo dell’efficacia terapeutica.

I medici che prescrivono il medicinale devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) all’inizio o alla sospensione del trattamento con medicinali contenenti estrogeni. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di valproato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Epilessia

Dose abituale. La dose giornaliera è determinata in base all’età e al peso corporeo del paziente. Tuttavia, si deve tener presente che l’intervallo di sensibilità individuale al valproato è piuttosto ampio. La dose ottimale è stabilita in base alla risposta clinica ottenuta. Quando il controllo delle crisi non è soddisfacente o in caso di sospetto di possibili reazioni avverse, oltre al monitoraggio clinico, può essere necessario determinare la concentrazione del medicinale nel plasma.

Come monoterapia di prima linea

Grazie alla formulazione Chrono (azione prolungata), la dose giornaliera del medicinale può essere somministrata in un’unica assunzione. Idealmente, il medicinale dovrebbe essere assunto all’inizio del pasto. Le dosi giornaliere più comuni sono:

• 25 mg/kg per i bambini;
• 20–25 mg/kg per gli adolescenti;
• 20 mg/kg per gli adulti;
• 15–20 mg/kg per gli anziani.

Se possibile, il trattamento con Depakine Chrono® 300 mg dovrebbe essere avviato gradualmente. La dose giornaliera iniziale è di 10–15 mg/kg, che deve essere aumentata ogni 2–3 giorni, raggiungendo la dose giornaliera raccomandata in circa una settimana. Dopo aver raggiunto la dose necessaria del medicinale somministrato come monoterapia, ad esempio 15 mg/kg/giorno per gli anziani, 20 mg/kg/giorno per adulti o adolescenti, 25 mg/kg/giorno per i bambini, può essere necessario un periodo di osservazione. Se l’efficacia clinica a questo stadio è soddisfacente, si deve continuare con questa dose.

In rari casi, specialmente in monoterapia, può essere necessario utilizzare dosi giornaliere superiori a 25 mg/kg per gli anziani, 30 mg/kg per adulti o adolescenti, o 35 mg/kg per i bambini.

Se con queste dosi non si ottiene ancora il controllo delle crisi, è possibile continuare ad aumentare le dosi. Se la dose giornaliera supera i 50 mg/kg, si raccomanda di suddividerla in tre somministrazioni, con ulteriore monitoraggio clinico e controllo degli esami ematici biochimici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso»).

Uso di Depakine Chrono® 300 mg in combinazione con altri agenti antiepilettici. Il valproato di sodio deve essere introdotto nello stesso modo previsto per la monoterapia di prima linea. La dose giornaliera media è generalmente identica a quella raccomandata per la monoterapia. Tuttavia, in alcuni casi, questa dose può essere aumentata di 5–10 mg/kg.

Si deve inoltre considerare l’effetto di Depakine Chrono® 300 mg sugli altri agenti antiepilettici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostituzione di un altro agente antiepilettico con Depakine Chrono® 300 mg. Se si prevede di sostituire gradualmente e completamente un precedente medicinale con Depakine Chrono® 300 mg, quest’ultimo deve essere somministrato secondo le raccomandazioni per la monoterapia di prima linea. La dose di alcuni precedenti medicinali, in particolare i barbiturici, deve essere ridotta immediatamente e successivamente diminuita gradualmente fino alla sospensione completa. La sospensione deve avvenire nell’arco di 2–8 settimane.

Crisi di mania in pazienti con disturbo bipolare. La dose iniziale raccomandata è di 20 mg/kg/giorno. Questa dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima necessaria per ottenere l’effetto clinico desiderato.

In generale, l’effetto clinico desiderato si ottiene con una concentrazione plasmatica di valproato compresa tra 45 e 125 µg/ml.

La dose di mantenimento raccomandata nel trattamento del disturbo bipolare è di 1000–2000 mg/giorno. Raramente, la dose può essere aumentata fino al livello massimo di 3000 mg/giorno. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta clinica individuale.

Bambini e adolescenti: l’efficacia e la sicurezza di Depakine Chrono® 300 mg nel trattamento delle crisi di mania associate ai disturbi bipolari non sono state studiate. Per informazioni sul profilo di sicurezza del valproato nei bambini, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Prevenzione delle ricadute delle crisi di mania associate ai disturbi bipolari. La dose per la prevenzione delle ricadute corrisponde alla dose efficace più bassa in grado di controllare adeguatamente i sintomi della mania acuta in quel paziente. Non si deve superare la dose giornaliera massima di 3000 mg.

Istruzioni speciali per il dosaggio. Le compresse di Depakine Chrono® 300 mg devono essere assunte con mezzo bicchiere d’acqua, latte o altra bevanda analcolica.

A causa del processo di rilascio prolungato del principio attivo e del tipo di eccipienti presenti nel medicinale, la matrice inerte non viene assorbita nel tratto gastrointestinale, ma viene espulsa durante la defecazione dopo il rilascio del principio attivo.

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose o un aumento della dose nei pazienti sottoposti a emodialisi. Il valproato di sodio è dializzabile (vedi sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere modificata in base al monitoraggio clinico del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso»).

Bambini. Per informazioni sul trattamento dell’epilessia nei bambini, vedere le sezioni «Indicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso», «Modalità e dosi di somministrazione».

Nei pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza di Depakine Chrono® 300 mg nel trattamento delle crisi maniacali associate ai disturbi bipolari non sono state valutate.

Sovradosaggio.

La manifestazione clinica di un sovradosaggio acuto massivo è il coma, più o meno profondo, associato ad ipotonia muscolare, iporeattività riflessa, miosi, depressione respiratoria, acidosi metabolica, depressione miocardica che porta a ipotensione, collasso circolatorio/shock.

La prognosi in caso di sovradosaggio è generalmente favorevole. Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con esito fatale.

I sintomi possono variare; sono stati segnalati inizio di crisi epilettiche con alti livelli plasmatici del medicinale. Sono stati inoltre descritti alcuni casi di aumento della pressione intracranica associati a edema cerebrale.

In caso di sovradosaggio, può verificarsi ipernatriemia a causa della presenza di sodio nella molecola del valproato.

Il trattamento d’urgenza in ambiente ospedaliero deve includere lo svuotamento gastrico, indicato entro 10–12 ore dall’assunzione del medicinale, e un attento monitoraggio cardiovascolare e respiratorio.

In caso di sovradosaggio da valproato che determini iperamonemia, può essere somministrata carnitina per via endovenosa per normalizzare i livelli di ammoniaca.

In singoli casi, il naloxone si è dimostrato efficace. In caso di sovradosaggio massivo, si sono dimostrati efficaci l’emodialisi e l’emoperfusione.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Malformazioni congenite, familiari e disturbi genetici. Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Comune: anemia, trombocitopenia.

L’uso di valproato può causare una riduzione del livello di piastrine, spesso dipendente dalla dose e di carattere temporaneo (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Analisi del sangue»).

Non comune: pancitopenia, leucopenia.

Raro: aplasia midollare, aplasia eritroide, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Analisi del sangue»).

Frequenza non nota: anomalia acquisita di Pelger-Huët (osservata prevalentemente, ma non esclusivamente, nel contesto di sindrome mielodisplastica).

Risultati degli esami di laboratorio

Raro: riduzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati patologici nei test di coagulazione (ad esempio, allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di trombina, aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)). Sono stati riportati casi di disturbo della coagulazione compatibile con malattia di von Willebrand di tipo I (vedere «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Analisi del sangue»).

Raro: carenza di biotina / carenza di biotinidasi.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: tremore.

Comune: disturbi extrapiramidali (talvolta irreversibili), stordimento, sonnolenza, convulsioni, peggioramento della memoria, cefalea, nistagmo, nausea o vertigini (in caso di somministrazione endovenosa, le vertigini insorgono alcuni minuti dopo l’iniezione e di solito regrediscono spontaneamente dopo pochi minuti).

Non comune: coma, encefalopatia, letargia, sindrome parkinsoniana reversibile, atassia, parestesia, peggioramento delle convulsioni (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Raro: diplopia, demenza reversibile con atrofia cerebrale, disturbi cognitivi.

Sono stati riportati diversi casi di iperattività e irritabilità all’inizio del trattamento, prevalentemente nei bambini.

Sono stati riportati raramente casi di effetti neurologici, come confusione mentale (generalmente transitoria), in pazienti trattati con valproato sodico in associazione con altri farmaci antiepilettici, prevalentemente fenobarbital, senza graduale introduzione del farmaco.

Durante il trattamento con valproato sono stati osservati casi di stordimento o letargia, che talvolta hanno portato a coma/encefalopatia transitoria. Tali episodi si sono presentati sia in forma isolata che associati a recidiva delle convulsioni per le quali era in atto il trattamento, e sono regrediti dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose. Tali effetti si verificano più frequentemente durante un trattamento combinato (soprattutto con fenobarbital o topiramato) o dopo un rapido aumento della dose di valproato sodico.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Comune: sordità (talvolta irreversibile).

Frequenza non nota: tinnito.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Non comune: versamento pleurico.

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore epigastrico, diarrea, che di solito si risolvono entro pochi giorni senza necessità di interrompere il farmaco. La frequenza di questi disturbi può essere notevolmente ridotta con un’iniziale somministrazione molto graduale di Depakine Chrono® 300 mg (in compresse rivestite con film) e assumendo il farmaco all’inizio del pasto. Questi pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico.

Non comune: pancreatite, talvolta con esito fatale, che richiede la sospensione immediata del farmaco (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Pancreatite», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Bambini»).

Si raccomanda una tempestiva valutazione medica (misurazione dei livelli degli enzimi pancreatici, altri esami appropriati) in tutti i pazienti in trattamento con valproato sodico/ acido valproico che presentino dolore addominale acuto.

Disturbi epatobiliari

Sono stati riportati casi di grave danno epatico, talvolta con esito fatale, in pazienti in terapia con valproato (vedere «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Rischio di danno epatico» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Rischio di danno epatico»).

Disturbi renali e urinari

Comune: incontinenza urinaria.

Non comune: insufficienza renale.

Raro: enuresi, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome di Fanconi, ma il meccanismo fisiopatologico non è ancora chiaro.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e/o dose-dipendente, lesioni ungueali e del letto ungueale.

Non comune: angioedema, eruzioni cutanee.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) o sindrome di ipersensibilità da farmaco. Alterazioni della crescita dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambiamento del colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).

Disturbi endocrini

Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, iperandrogenismo nelle donne (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli degli ormoni androgeni).

Raro: ipotiroidismo (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Frequenza non nota: alterazioni nei livelli degli ormoni sessuali (ad esempio, testosterone, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante e prolattina) (vedere anche le sezioni «Effetti indesiderati. Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie» e «Proprietà farmacologiche. Dati dagli studi preclinici»).

Disturbi metabolici e nutrizionali

Comune: aumento di peso (nel 5–10% dei pazienti), in particolare negli adolescenti e nelle giovani donne. Poiché l’aumento di peso può aggravare i sintomi clinici della sindrome dell’ovaio policistico, è necessario monitorare attentamente il peso corporeo.

Comune: iponatriemia.

Raro: iperamonemia (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), obesità.

Sono stati riportati singoli casi di iperamonemia moderata senza significative alterazioni nei test standard di funzionalità epatica. In assenza di sintomi clinici, l’interruzione del trattamento non è necessaria. Tuttavia, se l’iperamonemia è associata a sintomi neurologici, sono necessari ulteriori esami (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Alterazioni del ciclo dell’urea e rischio di iperamonemia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Pazienti a rischio di carenza di carnitina»).

Frequenza non nota: carenza di carnitina (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi)

Raro: sindrome mielodisplastica.

Disturbi vascolari

Comune: emorragia (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non comune: vasculite.

Disturbi generali

Non comune: lievi edemi periferici, ipotermia.

Disturbi epatobiliari

Comune: danno epatico (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Comune: dismenorrea.

Non comune: amenorrea (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento. Fertilità», «Effetti indesiderati. Disturbi endocrini» e «Proprietà farmacologiche. Dati dagli studi preclinici»).

Frequenza non nota: infertilità negli uomini, ovaio policistico, alterazioni dello spermiogramma. Sono stati osservati casi di riduzione del volume testicolare, per i quali non è stato possibile stabilire un chiaro legame con il valproato (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento. Fertilità», «Effetti indesiderati. Disturbi endocrini» e «Proprietà farmacologiche. Dati dagli studi preclinici»).

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Non comune: riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con valproato. Il meccanismo con cui il valproato influenza il metabolismo osseo non è stato definito. Raro: lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi psichici

Comune: confusione mentale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbo dell’attenzione*.

Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.

*Questi effetti si osservano prevalentemente nei bambini.

Bambini

Il profilo di sicurezza del valproato nei bambini è simile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o si verificano prevalentemente nei bambini. Esiste un rischio particolare di grave danno epatico nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente di età inferiore ai 3 anni. I bambini piccoli sono anche particolarmente a rischio di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’età (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). I disturbi psichici, come aggressività, agitazione, disturbo dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e difficoltà di apprendimento, si osservano principalmente nei bambini.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale in un luogo asciutto a temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

N. 100 (50 × 2): 50 compresse in un contenitore chiuso con tappo contenente un disidratante, 2 contenitori in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Prescrivibile solo con ricetta medica.

Produttore.

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1 rue de la Vierge Ambarède et Lagrave, 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francia.