Депакин® энтерик 300: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕПАКИН® ЭНТЕРИК 300 (DEPAKINE® ENTERIC 300)

Состав:

действующее вещество: вальпроат натрия;

1 таблетка содержит вальпроата натрия 300 мг;

вспомогательные вещества: повидон (К 90), кальция силликат, тальк, стеарат магния; оболочка: метакриловый сополимер (тип А), тальк, опаспри белый типа К1-7000 (содержит диоксид титана (Е 171) и гидроксипропилцеллюлозу), диэтилфталат, ацетатфталат целлюлозы.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические препараты. Код АТХ: N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Вальпроат натрия является противосудорожным средством, не содержащим азот, и оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог. Действие препарата, вероятнее всего, связано с увеличением ГАМК-ергической активности головного мозга. Активной формой вальпроата натрия, применяемой внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.

Клиническая эффективность и безопасность.

Хотя рандомизированные двойные слепые исследования не проводились, опубликованные результаты проспективных и ретроспективных открытых исследований демонстрируют, что внутривенный вальпроат эффективно устраняет эпилептический статус у пациентов, у которых предыдущая традиционная терапия препаратами, такими как бензодиазепины и фенитоин, оказалась неэффективной.

Согласно данным опубликованных клинических исследований, удовлетворительный эффект достигался при применении болюсной дозы 15 мг/кг у взрослых и 20 мг/кг у детей при введении в течение не более 10 минут с последующим введением в дозе 1 мг/кг/час, если это необходимо.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема биодоступность вальпроевой кислоты в крови составляет около 100 % независимо от применяемой лекарственной формы.

Распределение.

Проникновение через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.

У животных вальпроат проникает через плацентарный барьер так же, как и у людей.
В отношении людей в нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорождённых во время родов. Концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови была такой же или несколько выше, чем у матерей.

Связывание с белками, преимущественно с альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме 40–100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 5–15 %. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается тенденция к увеличению доли несвязанной фракции вследствие снижения уровней альбумина и, соответственно, количества доступных мест связывания.

Максимальная концентрация в плазме крови при приёме натощак достигается в среднем через 1 час после приёма оральных форм (пероральный раствор и сироп), через 3–4 часа после применения кишечнорастворимых форм и через 5–7 часов после применения формы с пролонгированным высвобождением. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 часа, если препарат принимать во время приёма пищи. При длительном лечении требуется около двух дней для достижения стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата Депакин® Энтерик 300.

Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость, центральную нервную систему и плаценту, где её концентрации достигают примерно одной десятой от общей концентрации в крови.

Метаболизм. Вальпроевая кислота в значительной степени метаболизируется в печени (путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета- и омега-окисления). Известно более 10 метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в исследованиях на животных. Основным путём метаболизма вальпроата является глюкуронирование (~40 %), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеет место энтерогепатическая циркуляция.

Выведение. Препарат выводится преимущественно почками: 70 % — в форме глюкуронида и ±7 % — в виде неизменённой вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорождённых значительно увеличивается и достигает 30–70 часов в зависимости от степени недоношенности, в то время как у доношенных новорождённых и младенцев в течение первого месяца жизни он составляет 20–30 часов и постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, находящихся в диапазоне 8–22 часов, со средним значением 12 часов.

Связь между фармакокинетикой/фармакодинамикой. Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, и поэтому не ускоряет собственный распад или распад других веществ, таких как эстрогены/прогестагены и антагонисты витамина К.

Взаимодействие с препаратами, содержащими эстрогены. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные доклинических исследований.

In vitro вальпроат не оказывал мутагенного действия на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при тератогенных дозах в зависимости от пути введения. После перорального введения, которое является основным способом применения у людей, вальпроат не вызывал хромосомных абераций в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшинная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные аберации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, получавших вальпроат, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими такого лечения. Однако были противоречивые результаты при сравнении данных у пациентов с эпилепсией, получавших лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечение. Клиническое значение этих выводов в отношении ДНК/хромосом неизвестно.

Доклинические данные традиционных исследований канцерогенности не выявляют особого риска для человека.

Репродуктивная токсичность

Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов.

Сообщалось о нарушениях поведения у потомства мышей и крыс первого поколения после внутриутробного воздействия. У мышей также наблюдались определённые поведенческие изменения во 2-м и 3-м поколениях, хотя и менее выраженные в 3-м поколении, после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

В исследованиях токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 1250 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно.

У молодых крыс снижение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышавших максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутрибрюшинно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечалось. С учётом этих данных влияние на яички у молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.

В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было указано как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания. Беременность. Период грудного вскармливания. Фертильность» и «Побочные реакции»).

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве монотерапии:

первичной генерализованной эпилепсии: клонико-тонических припадков (больших эпилептических припадков) с миоклоническими судорогами или без них, абсансов (малых эпилептических припадков), миоклонических припадков, комбинированных тонико-клонических припадков и абсансов;
доброкачественной частичной эпилепсии, в частности реландической эпилепсии.

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными препаратами при:

вторичной генерализованной эпилепсии;
простых или сложных парциальных эпилептических припадках.

Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата Депакин® Энтерик 300 с другим противосудорожным препаратом.

Противопоказания.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста, для которых не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из других компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными нарушениями, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера, и детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие нарушения, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Известный системный первичный дефицит карнитина с некорригированной гипокарнитинемией (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать порог судорожной готовности, должно учитываться, не рекомендоваться или вообще противопоказываться в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относятся большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупропион, трамадол.

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин® Энтерик 300 может потенцировать эффекты других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому необходим клинический контроль и может потребоваться коррекция схемы лечения.

Литий. Депакин® Энтерик 300 не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фенобарбитал. Депакин® Энтерик 300 может увеличивать концентрацию фенобарбитала в плазме крови (вследствие подавления катаболизма в печени) с появлением признаков седативного эффекта, что чаще всего наблюдается у детей. Поэтому рекомендуется клиническое наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии и немедленное снижение дозы фенобарбитала при появлении любых признаков седации, а по возможности — регулярное определение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

Примидон. Депакин® Энтерик 300 увеличивает концентрацию примидона в плазме крови и усиливает нежелательные эффекты этого препарата (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения препаратов. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы примидона, особенно в начале комбинированной терапии.

Фенитоин. Депакин® Энтерик 300 уменьшает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. Особенно он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из места связывания с белками плазмы крови и замедляет его катаболизм в печени). Поэтому рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При определении уровня фенитоина в плазме следует также учитывать концентрацию его свободной фракции.

Карбамазепин. При комбинированном применении вальпроата и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности, поскольку вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, и при необходимости — коррекция дозировки.

Ламотриджин. Вальпроат подавляет метаболизм ламотриджина и удваивает его среднее время полувыведения. Это взаимодействие может привести к увеличению токсичности ламотриджина и, в частности, вызвать развитие серьезной эритемы. В связи с этим рекомендуется клинический контроль и при необходимости — коррекция (снижение) доз.

Зидовудин. Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что повышает риск токсичности зидовудина.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрации руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно у детей, поскольку этот эффект более выражен в данной популяции пациентов.

Фелбамат. Вальпроевая кислота может уменьшать средний клиренс фелбамата на 16 %.

Пропофол. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрации пропофола в плазме крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Нимодипин. У пациентов, одновременно получающих лечение натрия вальпроатом и нимодипином, уровни нимодипина могут повышаться на 50 %. В связи с этим при возникновении артериальной гипотензии необходимо снизить дозу нимодипина.

Влияние других лекарственных средств на Депакин® Энтерик 300.

Противоэпилептические препараты с ферментоиндукцирующим эффектом (особенно фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) уменьшают концентрацию вальпроата в плазме крови. При комбинированном применении лечение следует корректировать в зависимости от клинического эффекта и уровня препарата в крови.

Одновременное применение фенитоина или фенобарбитала может увеличивать уровни метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови. По этой причине за пациентами, которые также получают один из этих двух препаратов, необходимо тщательно наблюдать на предмет появления любых признаков и симптомов гипераммониемии.

Комбинация фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22–50 %, что приводит к увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходимо контролировать концентрации вальпроата в плазме крови.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроата и, кроме того, имеет эффект стимуляции судорог, что приводит к риску эпилептических судорог при применении такой комбинации.

Одновременное применение вальпроата и препаратов, имеющих высокую степень связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к увеличению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.

При лечении антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время.

При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность повышения уровня вальпроата в плазме крови (в результате снижения метаболизма в печени). Недостаточно данных для того, чтобы определить, возникает ли характерное для эритромицина взаимодействие также и при применении других макролидов.

Существует предположение о возможном возникновении взаимодействия между клоназепамом и вальпроатом. Однако такое взаимодействие не было продемонстрировано, и механизм его возникновения не выяснен. Тем не менее при комбинированном применении этих препаратов следует проявлять осторожность.

Карбапенемы. При одновременном применении с препаратами группы карбапенемов наблюдалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, что примерно через 2 дня приводило к снижению уровня вальпроевой кислоты на 60–100 %. Из-за выраженности и скорости наступления такого снижения применение карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоте, является нецелесообразным и его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Если лечение этими антибиотиками невозможно избежать, необходимо целенаправленно контролировать уровни вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. Поэтому при одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроата.

Ингибиторы протеаз. При одновременном применении ингибиторы протеаз, такие как лопинавир и ритонавир, снижают концентрации вальпроата в плазме крови.

Холестирамин. При одновременном применении холестирамин может снижать концентрации вальпроата в плазме крови.

Препараты, содержащие эстрогены, включая гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), участвующих в глюкуронировании вальпроата, и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность контроля уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не имеет эффекта индукции ферментов; следовательно, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагеновых средств у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Метамизол. При комбинированном применении метамизол может снижать концентрацию вальпроата в сыворотке крови, что потенциально может привести к снижению клинической эффективности вальпроата. Врачи, назначающие лечение, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или расстройств настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке крови.

Метотрексат. В некоторых сообщениях описано, что после введения метотрексата наблюдалось значительное снижение уровня вальпроата в сыворотке крови с появлением судорог. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог или контроль настроения) и рассматривать возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке крови, если это необходимо.

Другие взаимодействия.

Препараты, конъюгированные с пивалатом. Одновременное применение препаратов, конъюгированных с вальпроатом и пивалатом, которые снижают уровень карнитина (например, цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециламин и пивампициллин), может вызвать развитие гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты с риском развития гипокарнитинемии). Одновременное применение этих лекарственных средств с вальпроатом не рекомендуется. За состоянием пациентов, которым невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, следует тщательно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Риск поражения печени.

Следует избегать одновременного приема салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вальпроата и множественной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты разного возраста, которые одновременно получали каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат, в клинических исследованиях сообщали о повышении АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы у 19 % пациентов. Необходимо осуществлять надлежащий контроль состояния печени при одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая каннабидиол, и рассмотреть возможность снижения дозы или отмены препарата в случае значительных отклонений показателей печеночных проб (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вальпроата с топираматом/ацетазоламидом сопровождается появлением энцефалопатии и/или гипераммониемии. Пациенты, принимающие эти два препарата, требуют тщательного наблюдения с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.

Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови.

Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск нейтропении/лейкопении.

Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.

Поскольку вальпроат выводится преимущественно почками и частично в форме кетоновых тел, анализ на определение кетоновых тел может приводить к ложноположительным результатам у пациентов с сахарным диабетом.

Особенности применения.

Программа предотвращения беременности.

Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы у новорождённых, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин® Энтерик 300 мг противопоказан:

во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или грудном вскармливании»);
женщинам репродуктивного возраста, для которых не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Условия Программы предотвращения беременности.

Врач, назначающий препарат, должен:

в каждом случае оценить индивидуальные обстоятельства, вовлечь пациентку в обсуждение, гарантировать её участие, обсудить варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
оценить возможность наступления беременности у всех пациенток;
убедиться, что пациентка понимает и осведомлена о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимости этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность до начала лечения и, при необходимости, — в ходе лечения;
посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» данного выделенного рамкой предупреждения) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;
убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до начала прекращения применения методов контрацепции;
убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности;
выдать Информационный буклет для пациента;
убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия также относятся к женщинам, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска беременности.

Девочки.

Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны девочек понимают необходимость немедленно обратиться к специалисту, как только у девочки, принимающей вальпроат, начнутся менструации.
Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития.
У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно переоценивать необходимость лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость применения эффективных методов контрацепции и всех других условий Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или совершеннолетия.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом не может начинаться у женщин репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность, проведённого с использованием плазмы крови, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в ходе лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны непрерывно применять эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Эти пациентки должны получить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и быть направлены на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует применять по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимый от пользователя, например внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с участием пациентки в обсуждении, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки наблюдается аменорея, она должна соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен, по крайней мере ежегодно, переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для данной пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убедиться в том, что пациентка понимает содержащуюся в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем).

Планирование беременности. При применении препарата по показанию «эпилепсия», если женщина планирует забеременеть, специалист, имеющий опыт ведения эпилепсии, должен переоценить лечение вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребёнка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение при беременности или грудном вскармливании»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу рисков, связанных с вальпроатом, для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения по вопросам планирования семьи.

Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу лечения препаратом во время беременности (см. раздел «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Фармацевт должен убедиться, что:

при каждом отпуске вальпроата пациентке выдаётся карточка пациента и пациентка понимает содержащуюся в ней информацию;
пациенткам рекомендуется не прекращать приём вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.

Обучающие материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах предотвращения применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет обучающие материалы, чтобы дополнительно обратить внимание на эти предупреждения о тератогенности (способности вызывать врождённые пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставить инструкции по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробную информацию о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.

Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках в момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или её законным представителем).

Следует соблюдать осторожность у пациентов, склонных к кровотечениям.
Натрия вальпроат демонстрирует in vitro стимулирующий эффект на репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, необходимо соблюдать осторожность при назначении этого вещества пациентам, больным СПИДом.

Тяжёлое поражение печени.

Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи тяжёлого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт применения препарата при эпилепсии показывает, что наивысший риск, особенно при одновременном приёме других противосудорожных препаратов, наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией, в частности у детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими нарушениями, включая митохондриальные нарушения, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации POLG (см. раздел «Особенности применения»), или дегенеративными заболеваниями.

У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранняя диагностика основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

неспецифические системные симптомы, которые обычно появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда связаны с повторяющимися случаями рвоты и боли в животе.
у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических приступов.

Пациента (или его родных, если пациент — ребёнок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.

Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. В случае изменения сопутствующей терапии, известной своей токсичностью для печени (увеличение дозы или новое лечение), необходимо повторно провести исследование функции печени (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу риска поражения печени салицилатами, другими противосудорожными средствами, включая каннабидиол).

Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровни ПВ (протромбирового времени). В случае подтверждения патологически низкого уровня ПВ, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин® Энтерик 300. В качестве профилактической меры и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжёлого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высокий риск характерен для детей младшего возраста, в частности для детей с гиперчувствительностью к препарату в анамнезе. Этот риск снижается с возрастом.

Среди факторов риска могут быть тяжёлые судороги, неврологические нарушения или политерапия противосудорожными препаратами.

Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, риск возникновения летальных случаев возрастает.

В случае возникновения острой боли в животе пациентам необходимо немедленно пройти медицинское обследование. В случае развития панкреатита применение вальпроата следует прекратить.

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противосудорожные средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и имеющиеся на сегодня данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, ухаживающих за ними) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов со наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, включая (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку развития, регресс психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложнённую мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. При подозрении на ферментативный дефицит цикла мочевины перед началом лечения следует провести метаболические исследования из-за риска гипераммониемии при применении вальпроата (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты с риском развития гипокарнитинемии. Риск поражения печени).

Пациенты с риском развития гипокарнитинемии

Введение вальпроата может вызвать возникновение или ухудшение гипокарнитинемии, последствием чего может быть гипераммониемия (что может привести к гипераммониемической энцефалопатии). Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, включая кардиомиопатию, рабдомиолиз, синдром Фанкони, наблюдались преимущественно у пациентов с факторами риска гипокарнитинемии или с уже существующей гипокарнитинемией. Вальпроат может снижать уровень карнитина в крови и тканях и, следовательно, нарушать митохондриальный метаболизм, включая митохондриальный цикл мочевины. К факторам повышенного риска возникновения симптоматической гипокарнитинемии во время лечения вальпроатом относятся нарушения обмена веществ, в частности митохондриальные нарушения, связанные с карнитином (см. также раздел «Особенности применения»: Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным нарушением. Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии), нарушения приёма карнитина, возраст пациента до 10 лет, одновременное применение пивалат-конъюгированных лекарственных средств или других противосудорожных средств.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках гипераммониемии, таких как атаксия, нарушение сознания, рвота, для дальнейшего исследования. В случае появления симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть возможность применения карнитина.

Пациентам с известным системным первичным дефицитом карнитина и коррекцией гипокарнитинемии следует назначать вальпроат только в случае, если преимущества лечения вальпроатом превышают риски и нет соответствующей терапевтической альтернативы. Следует проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов на предмет рецидива гипокарнитинемии.

Пациентов с основным дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза во время приёма вальпроата. Следует рассмотреть возможность применения добавок карнитина таким пациентам (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка»).

Усиление судорог. Как и при применении любых противосудорожных средств, приём вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог.

Меры предосторожности при применении.

Начало и окончание лечения

Тесты на функционирование печени следует проводить перед началом лечения (см. раздел «Противопоказания»), а затем периодически в течение первых 6 месяцев, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»). Следует подчеркнуть, что, как и при применении большинства противосудорожных препаратов, возможно умеренное, изолированное и преходящее повышение уровня трансаминазы без каких-либо клинических признаков, особенно в начале лечения. Если это происходит, рекомендуется проводить больше лабораторных исследований (в частности, протромбировое время), при необходимости следует пересмотреть дозировку и повторить тесты на основе изменения параметров. Обычно рекомендуется прекратить лечение, если уровень трансаминазы превышает втрое верхнюю границу нормы.

Лечение может быть возобновлено в минимальной эффективной дозировке после возвращения уровня трансаминаз к норме. Если уровень вновь повышается при этих условиях и достигает значений, равных или превышающих трёхкратные нормальные, рекомендуется полностью отменить лечение. Отменять лечение из-за повышенного уровня трансаминаз нужно постепенно, а дозировку уменьшать в течение ± 1 недели в зависимости от ежедневной дозы. Выбор заменяющего противосудорожного препарата остаётся на усмотрение врача и зависит от типа эпилепсии.

Дети в возрасте до 3 лет

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат только в качестве монотерапии и только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита для этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения. Тяжёлое поражение печени» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного назначения детям в возрасте до 3 лет производных салицилатов из-за риска гепатотоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Оценка времени кровотечения и показатели свёртывания крови

Рекомендуется выполнять анализы крови (развёрнутый анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показатели свёртывания крови) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные о концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.

Панкреатит

Сообщалось о панкреатите в исключительных случаях; поэтому пациенты с острым болем в животе должны немедленно пройти медицинское обследование. Если возникает панкреатит, приём вальпроата необходимо прекратить.

Иммунологические нарушения

Хотя, как известно, натрия вальпроат вызывает иммунологические нарушения только в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить пользу и риск применения этого препарата.

Недостаточность ферментов цикла мочевины. При наличии подозрения на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо проводить метаболические исследования до начала лечения препаратом из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата.

Сахарный диабет

У больных сахарным диабетом, получающих лечение вальпроатом, некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут искажать интерпретацию тестов на кетонурию из-за ложноположительных значений.

Увеличение массы тела

В начале лечения пациента следует проинформировать о риске увеличения массы тела и о соответствующих мерах, которые следует принять для уменьшения этого эффекта.

Карбапенемы. Совместное применение препарата Депакин® Энтерик 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приёме вальпроата.

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, назначающие этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль течения эпилепсии) при начале применения эстрогенсодержащих средств или при их отмене. Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 41 мг натрия в каждой таблетке, что эквивалентно 2,1 % рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Применение при беременности или грудном вскармливании.

Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):

во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны для лечения эпилепсии;
женщинам репродуктивного возраста, для которых не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения.

Для женщин, планирующих беременность, необходимо предпринять все усилия, чтобы заменить вальпроат приемлемым альтернативным средством лечения до зачатия ребёнка.

Женщины репродуктивного возраста.

Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие.

Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность, или беременных, необходимо переоценить специалисту, имеющему опыт лечения эпилепсии. По возможности необходимо предпринять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения до зачатия и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу риска применения вальпроата для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения по вопросам планирования семьи.

Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерождённого ребёнка.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы принято решение продолжить лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующее.

Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приёма в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более предпочтительно по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу случая лечения препаратом во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Приём препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития из-за воздействия вальпроата.

Риск применения вальпроата во время беременности. Применение вальпроата как монотерапии или в составе политерапии, в т. ч. с другими антиэпилептиками, часто связано с отклонениями от нормы течения беременности. Доступные данные свидетельствуют о повышенном риске тяжёлых пороков развития и нарушения развития центральной нервной системы при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с таковым в популяции, не получавшей вальпроат.

Вальпроат продемонстрировал способность проникать через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. раздел «Фармакокинетика»). У животных тератогенный эффект был продемонстрирован у мышей, крыс и кроликов (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Врождённые пороки развития. Метаанализ, в который были включены исследования-регистры и когортные исследования, показал, что у приблизительно 11 % детей, рождённых женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом в период беременности, были тяжёлые врождённые пороки развития. Такой риск значительных пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет приблизительно 2–3 %. Риск развития тяжёлых врождённых пороков у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противосудорожными средствами, включающей вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противосудорожными средствами без вальпроата. Этот риск является дозозависимым, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он является дозозависимым и при комбинированной терапии с использованием вальпроата. Однако установить граничное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удаётся.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте мелких и значительных пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (приблизительно 2–3 %), лицевой дизморфизм, незрощение верхней губы и нёба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадию), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Влияние вальпроата в утробе матери также может нанести вред слуху или привести к глухоте из-за деформаций уха и/или носа (побочный эффект) и/или прямое токсическое действие на функцию слуха. Описаны случаи односторонней и двусторонней потери или нарушения слуха. Однако результаты не были сообщены для всех случаев. В большинстве из тех случаев, о которых сообщалось, восстановление слуха не произошло.

Внутриутробное воздействие вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальм), о которых сообщалось в сочетании с другими врождёнными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

Нарушения развития нервной системы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие вальпроата может вызвать нежелательные эффекты в отношении умственного и физического развития детей, подвергшихся его воздействию. Этот риск нарушения развития нервной системы (включая аутизм), вероятно, является дозозависимым при применении вальпроата как монотерапии, однако установить на основании имеющихся данных граничное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удаётся. При применении вальпроата в комбинации с другими противосудорожными препаратами во время беременности риски нарушения развития нервной системы у детей также значительно повышались по сравнению с рисками у детей в общей популяции или у детей, матери которых страдали эпилепсией, но не получали лечения. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определён, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые во внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, применяемого как монотерапия, показали, что приблизительно в 30–40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (речь и понимание речи) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые во внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противосудорожных средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у детей, которые во внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, подвергшихся воздействию вальпроата in utero, существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (приблизительно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, не подвергавшейся воздействию вальпроата.

Перед родами. Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свёртывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свёртывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, аЧТВ).

Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свёртывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушения гемостаза у её новорождённого ребёнка. В связи с этим у новорождённых необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свёртывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в третьем триместре беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в последнем триместре беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Контроль состояния новорождённых/детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

Грудное вскармливание. Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорождённых/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приёма препарата Депакин® Энтерик 300, следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях указывается, что нарушение фертильности является обратимым и исчезает по меньшей мере через 3 месяца после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что значительное снижение дозы, вероятно, улучшит фертильность. Однако в некоторых других случаях обратимость мужского бесплодия была неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов необходимо предупреждать о рисках, связанных с управлением автотранспортом или работой с другими механизмами, особенно в случае возникновения неврологических побочных эффектов (сонливости и т.д.) (см. раздел «Побочные реакции»). Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая средняя суточная доза натрия вальпроата составляет 20–30 мг/кг для детей и взрослых. Суточные дозы свыше 35 мг/кг для детей и 30 мг/кг для взрослых крайне редко необходимы при монотерапии препаратом.

Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация препарата в плазме крови достигает 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л).

Дозу следует уменьшить, если концентрация препарата в плазме крови превышает 200 мг/л (1388 ммоль/л). Уровень препарата в плазме крови рекомендуется определять при применении дозы 50 мг/кг в сутки или выше.

Образцы крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно брать утром, до приема первой дозы препарата.

Монотерапия первой линии. Независимо от возраста пациента лечение натрия вальпроатом следует начинать постепенно: начальная суточная доза должна составлять приблизительно 10 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели. Лечение препаратом требует постепенного титрования.

Комбинация с другими противосудорожными средствами. Дозу вальпроата титруют постепенно в течение примерно 2 недель до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, аналогична дозе, применяемой при монотерапии, или иногда может быть несколько выше. Поэтому следует применять начальную дозу 10 мг/кг, которую постепенно увеличивать на 5 мг/кг каждые 2–3 дня.

При добавлении вальпроата к комбинированному лечению с другими противосудорожными средствами их дозы следует уменьшить по меньшей мере на четверть по двум причинам: вследствие индукции ферментов эти препараты увеличивают скорость метаболизма, а следовательно, и клиренс вальпроевой кислоты, а также потому, что вальпроевая кислота замедляет метаболизм других противосудорожных средств.

Замена других противосудорожных средств натрия вальпроатом или замена натрия вальпроата другими противосудорожными средствами. Если планируется заменить ранее применявшийся противосудорожный препарат на вальпроат, то предыдущее средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться в течение 2–4 недель, однако продолжительность периода замены увеличивается в случае, если пациент уже давно болен эпилепсией, эпилептические приступы недостаточно контролируются, или предыдущая терапия проводилась в течение длительного времени, либо схема лечения включала фенобарбитал, примидон и/или фенитоин.

Начальная доза натрия вальпроата составляет 5 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 4–5 дней, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 2–3 недель.

Если осуществляется замена натрия вальпроата на другое противосудорожное средство, то переход следует проводить путем постепенного уменьшения дозы одного препарата и постепенного увеличения дозы другого. Суточные дозы уменьшать постепенно на 5–10 мг/кг/сутки каждые 2–3 дня.

Суточную дозу препарата распределять на 3–4 приема.

Пациентам с хорошо контролируемой эпилепсией можно принимать препарат один раз в сутки в дозе от 20 до 30 мг/кг.

Препарат желательно принимать во время еды, таблетки необходимо глотать целиком.

Если лечение натрия вальпроатом необходимо полностью отменить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5–10 мг/кг/сутки каждые 2–3 дня.

Из-за процесса пролонгированного высвобождения действующего вещества препарата и с учетом природы вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, а выводится с калом после высвобождения действующего вещества.

Пациенты с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы из-за увеличения концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это увеличение обусловлено снижением концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскрецией несвязанных метаболитов, что обязательно следует учитывать и соответствующим образом уменьшать дозы препарата.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Натрия вальпроат подвергается диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует корректировать в соответствии с клиническим наблюдением за состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получавших вальпроат, описаны случаи нарушения функции печени, включая тяжелую печеночную недостаточность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетических показателей (увеличение объема распределения и снижение связывания с альбуминами плазмы крови, что приводит к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта (контроль эпилептических приступов) и концентрации препарата в крови.

Девочки и подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Назначение этого препарата следует проводить только в том случае, если другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами. Вальпроат назначается и отпускается в соответствии с условиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Депакин® Энтерик 300 следует назначать как монотерапию в минимальной дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, по возможности, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу необходимо разделять по меньшей мере на два приема (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Дети. Для детей в возрасте до 11 лет наиболее приемлемыми лекарственными формами для применения являются сироп и капли для приема внутрь.

Передозировка.

Могут наблюдаться различные клинические проявления — от умеренной симптоматики (сонливость, седация и т.д.) до тяжелого отравления с комой, гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком.

Неотложная помощь в стационаре должна включать: при необходимости — промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить внепочечное очищение крови.

У детей при умеренной передозировке наиболее часто наблюдаемым симптомом является сонливость.

Однако симптомы могут быть разными, и сообщалось о случаях судорог на фоне очень высоких уровней препарата в плазме крови. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

В целом прогноз при такой передозировке благоприятный. Однако известны несколько случаев со смертельным исходом.

Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Уровни препарата в плазме или сыворотке крови не обязательно коррелируют с признаками отравления.

Лечение передозировки в условиях стационара должно быть симптоматическим: промывание желудка может быть полезным в течение 10–12 часов после перорального приема препарата; необходим мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной функций.

При массивной передозировке успешно применялись заменное переливание крови и гемодиализ, однако следует учитывать, что диализу подвергается только свободная фракция препарата, составляющая приблизительно 10 % от его общего содержания.

В отдельных случаях успешно применялся налоксон.

После преодоления острой фазы отравления следует возобновить лечение вальпроатом в минимальной эффективной дозе, чтобы избежать риска развития эпилептического статуса.

При передозировке вальпроата, приводящей к гипераммониемии, карнитин можно вводить внутривенно, чтобы попытаться нормализовать уровень аммиака.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Врождённые, семейные и генетические нарушения.
Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто: анемия, частая тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»).
Нечасто: панцитопения, лейкопения.
Редко: аплазия костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

Метаболические и пищеварительные нарушения.
Часто: гипонатриемия. Увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.
Редко: гипераммониемия (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об отдельных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов оценки функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не требуется. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»: Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии).
Частота неизвестна: гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»); ожирение.

Сообщалось о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, длительно получавших вальпроат натрия. Механизм, с помощью которого вальпроат натрия влияет на костный метаболизм, не установлен.

Сообщалось о случаях дефицита карнитина после применения вальпроевой кислоты. Этот дефицит проявляется преимущественно в виде повышенной утомляемости, общей слабости и миалгии. При возникновении таких симптомов следует рассмотреть возможный дефицит карнитина, обусловленный вальпроевой кислотой.

Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто: тремор.
Часто: экстрапирамидные нарушения, которые могут быть необратимыми, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм или головокружение могут возникнуть через несколько минут после внутривенной инъекции и спонтанно исчезают через несколько минут.
Нечасто: кома*, энцефалопатия, летаргия (см. ниже), обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, обострение судорог, головокружение (при внутривенной инъекции головокружение может возникнуть в течение нескольких минут; этот эффект, как правило, исчезает в течение нескольких минут).
Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные нарушения, диплопия.

* Сообщалось о случаях ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии). Эти явления были единичными или связаны с увеличением числа приступов судорог на фоне лечения. Они уменьшались после отмены препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия.

Нарушения со стороны органов слуха и слухового прохода.
Часто: потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто: плевральный выпот.

Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто: тошнота*.
Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно исчезают через несколько дней без необходимости отмены препарата.
* Также может возникать через несколько минут после внутривенной инъекции и спонтанно исчезает через несколько минут.
Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто: недержание мочи.
Нечасто: почечная недостаточность.
Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони. Однако механизм этих эффектов препарата в настоящее время не выяснен.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Часто: повышенная чувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, поражение волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или синдром DRESS (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой).

Эндокринные нарушения.
Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов).
Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны сосудов.
Часто: кровотечение.
Нечасто: васкулит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.
Нечасто: гипотермия, незначительные периферические отеки.

Печеночно-желчные нарушения.
Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Часто: дисменорея.
Нечасто: аменорея.
Редко: бесплодие у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»), поликистоз яичников.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей.
Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не установлен.
Редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны психики.
Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, синдром дефицита внимания*.
Редко: поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, трудности в обучении*.
* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Лабораторные исследования.
Часто: увеличение массы тела*
Редко: снижение уровня факторов свёртывания (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на свёртываемость (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения (МНО)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»), дефицит биотина / дефицит биотинидазы.
* Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Были отмечены и другие изменения в результатах лабораторных исследований, указывающие на повышение уровня определённых ферментов: АСаТ, АЛаТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, амилазы. Поскольку эти изменения могут быть дозозависимыми и преходящими, их следует контролировать и корректировать лечение (уменьшение дозы или прекращение лечения) на основании характера и степени изменений (например, прекращение лечения, если печеночные трансаминазы превышают верхнюю границу нормы в три раза).

Дети.
Профиль безопасности вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, однако некоторые побочные реакции являются более серьёзными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжёлого поражения печени у младенцев и маленьких детей, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети также подвержены особому риску панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушения внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройства обучения, в основном наблюдаются у детей.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.
№ 100 (10х10): по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Санофи Винтроп Индастриа.
САНОФИ-АВЕНТИС С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1, рю де ля Вирж, АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.
Ктра. С-35 (Ла Батллория-Осталрик, км 63,09) 17404 Риеллс и Виабреа, (Жирона), Испания.