INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEPAKINE® ENTERIC 300 (DEPAKINE® ENTERIC 300)

Composición:

Principio activo: valproato sódico;

1 tableta contiene 300 mg de valproato sódico;

Excipientes: povidona (K 90), silicato cálcico, talco, estearato de magnesio; recubrimiento: copolímero de metacrilato (tipo A), talco, Opaspray blanco tipo K1-7000 (contiene dióxido de titanio (E 171) e hidroxipropilcelulosa), ftalato de dietilo, acetatoftalato de celulosa.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con revestimiento entérico.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas, bicóncavas, recubiertas con revestimiento.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados antiepilépticos. Código ATC: N03A G01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El valproato de sodio es un agente antiepiléptico que no contiene nitrógeno y ejerce un efecto anticonvulsivante en diferentes tipos de convulsiones. La acción del medicamento probablemente está relacionada con el aumento de la actividad GABAérgica en el cerebro. La forma activa del valproato de sodio, ya sea administrado por vía intravenosa o por vía oral, es el ácido valproico.

Eficacia clínica y seguridad.

Aunque no se han realizado estudios aleatorizados dobles ciegos, los resultados publicados de estudios prospectivos y retrospectivos abiertos demuestran que el valproato intravenoso es eficaz para detener el estado epiléptico en pacientes en quienes el tratamiento convencional previo con fármacos como benzodiazepinas y fenitoína ha resultado ineficaz.

De acuerdo con datos de estudios clínicos publicados, se ha alcanzado un efecto satisfactorio con una dosis de bolo de 15 mg/kg en adultos y de 20 mg/kg en niños, administrada en no más de 10 minutos, seguida de una infusión continua de 1 mg/kg/hora si es necesario.

Farmacocinética.

Absorción. Después de la administración oral, la biodisponibilidad del ácido valproico en sangre es cercana al 100 %, independientemente de la forma farmacéutica utilizada.

Distribución.

Penetración a través de la barrera placentaria (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en animales como en humanos.

En animales, el valproato atraviesa la barrera placentaria de forma similar a como lo hace en humanos.
En humanos, varios estudios han evaluado la concentración de valproato en el cordón umbilical de recién nacidos durante el parto. La concentración sérica de valproato en el cordón umbilical fue similar o ligeramente superior a la de las madres.

La unión a proteínas, principalmente a albúmina, es dependiente de la dosis y saturable. Con una concentración plasmática total de ácido valproico entre 40 y 100 mg/l, la fracción no unida suele representar entre el 5 y el 15 %. En pacientes con insuficiencia renal existe una tendencia al aumento de la fracción no unida debido a la disminución de los niveles de albúmina y, por tanto, de la cantidad de sitios disponibles para la unión.

La concentración máxima en plasma, tras la administración en ayunas, se alcanza aproximadamente a la 1 hora tras la toma de formas orales (solución oral y jarabe), a las 3-4 horas tras la administración de formas recubiertas con película entérica y a las 5-7 horas tras la administración de formas de liberación prolongada. Estos intervalos temporales pueden aumentar entre 2 y 4 horas si el medicamento se toma con alimentos. Durante el tratamiento prolongado, se necesitan aproximadamente dos días para alcanzar concentraciones plasmáticas estables con el medicamento Depakine® Enteric 300.

El ácido valproico penetra en el líquido cefalorraquídeo, en el sistema nervioso central y en la placenta, donde sus concentraciones alcanzan aproximadamente una décima parte de la concentración total en sangre.

Metabolismo. El ácido valproico se metaboliza ampliamente en el hígado (mediante conjugación con ácido glucurónico y oxidación beta y omega). Existen más de 10 metabolitos conocidos, algunos de los cuales han demostrado propiedades anticonvulsivantes en estudios en animales. La vía principal del metabolismo del valproato es la glucuronidación (~40 %), que ocurre principalmente mediante la participación de las enzimas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7. Existe circulación enterohepática.

Eliminación. El fármaco se elimina principalmente por vía renal: 70 % como glucurónido y ±7 % como ácido valproico inalterado. Los restos de la sustancia se eliminan por las vías respiratorias y en las heces. El periodo de semieliminación en recién nacidos prematuros aumenta significativamente, alcanzando entre 30 y 70 horas, dependiendo del grado de prematuridad, mientras que en recién nacidos a término y lactantes durante el primer mes de vida oscila entre 20 y 30 horas, y progresivamente alcanza valores típicos de niños y adultos, que se encuentran entre 8 y 22 horas, con un valor medio de 12 horas.

Relación entre farmacocinética/farmacodinámica. El valproato de sodio no induce enzimas del retículo endoplásmico de los hepatocitos, por lo tanto, no acelera su propio metabolismo ni el de otras sustancias, como estrógenos/progesterágenos y antagonistas de la vitamina K.

Interacción con medicamentos que contienen estrógenos. La administración concomitante del medicamento con fármacos que contienen estrógenos, incluidos anticonceptivos hormonales con estrógenos, podría potencialmente reducir la eficacia del valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Datos de estudios preclínicos.

In vitro, el valproato no tuvo efecto mutagénico sobre bacterias ni sobre muestras de linfoma de ratón, ni indujo actividad de reparación del ADN en cultivos primarios de hepatocitos de rata. Sin embargo, in vivo se obtuvieron resultados contradictorios con dosis teratogénicas, dependiendo de la vía de administración. Tras la administración oral, que es el método principal de uso en humanos, el valproato no indujo aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas ni efectos letales dominantes en ratones. La inyección intraperitoneal de valproato incrementó las rupturas de la cadena de ADN y las aberraciones cromosómicas en roedores. Además, en estudios publicados se ha informado de un aumento del intercambio de cromátidas hermanas en pacientes con epilepsia expuestos al valproato, en comparación con sujetos sanos que no recibieron este tratamiento. Sin embargo, los resultados fueron contradictorios al comparar datos de pacientes con epilepsia tratados con valproato con datos de pacientes con epilepsia no tratados. El significado clínico de estos hallazgos sobre el ADN/cromosomas es desconocido.

Los datos preclínicos de estudios tradicionales de carcinogenicidad no indican riesgos especiales para el ser humano.

Toxicidad reproductiva

El valproato indujo efectos teratógenos (malformaciones en varios sistemas orgánicos) en ratones, ratas y conejos.

Se ha informado de alteraciones del comportamiento en la descendencia de ratones y ratas de la primera generación tras exposición intrauterina. En ratones también se observaron ciertos cambios conductuales en la segunda y tercera generación, aunque menos pronunciados en la tercera generación, tras exposición aguda intrauterina de la primera generación a dosis teratogénicas de valproato. Los principales mecanismos y la relevancia clínica de estos resultados son desconocidos.

En estudios de toxicidad con administración repetida se informó de degeneración/atrofia de testículos o anomalías en la espermatogénesis y disminución del peso testicular en ratas y perros adultos tras la administración oral de dosis de 1250 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente.

En ratas jóvenes, la disminución del peso testicular se observó únicamente con dosis que excedían la dosis máxima tolerada (desde 240 mg/kg/día por vía intraperitoneal o intravenosa), sin cambios histopatológicos asociados. Con dosis toleradas (hasta 90 mg/kg/día) no se observó impacto sobre los órganos reproductivos masculinos. Debido a estos datos, el efecto sobre los testículos en animales jóvenes no se consideró más pronunciado que en adultos. El impacto de la sensibilidad testicular al valproato en la población pediátrica es desconocido.

En un estudio de fertilidad en ratas, el valproato en dosis de hasta 350 mg/kg/día no afectó la función reproductiva de los machos. Sin embargo, la infertilidad masculina se ha identificado como una reacción adversa en humanos (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Periodo de lactancia. Fertilidad» y «Reacciones adversas»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Como monoterapia:

epilepsia generalizada primaria: crisis clónico-tónicas (grandes crisis epilépticas) con o sin convulsiones mioclónicas, ausencias (pequeñas crisis epilépticas), crisis mioclónicas, combinaciones de crisis tónico-clónicas y ausencias;
epilepsia parcial benigna, especialmente epilepsia rolandica.

Como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos en:

epilepsia secundaria generalizada;
crisis epilépticas parciales simples o complejas.

Si la monoterapia no es suficientemente eficaz, está indicado el uso combinado del medicamento Depakine® Enterique 300 con otro medicamento anticonvulsivante.

Contraindicaciones.

Embarazo, salvo en casos en que otros métodos de tratamiento sean ineficaces (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento en la historia clínica.

Hepatitis aguda.

Hepatitis crónica.

Casos de hepatitis grave en la historia clínica personal o familiar del paciente, especialmente si están provocados por medicamentos.

Porfiria hepática.

Combinación con mefloquina y extracto de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El valproato está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial, por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher, y en niños menores de 2 años en quienes se sospecha un trastorno relacionado con la polimerasa gamma, así como en pacientes con antecedentes de trastorno del ciclo de la ornitina (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia de enzimas del ciclo de la urea (ver sección «Precauciones de uso»).

Déficit sistémico primario conocido de carnitina con hipocarnitinemia no corregida (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de medicamentos que puedan provocar convulsiones o disminuir el umbral convulsivo debe tenerse en cuenta, no recomendarse o estar contraindicada, según el riesgo potencial. Entre estos medicamentos se incluyen la mayoría de los antidepresivos (imipraminas, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos (fenotiazinas y butirofenonas), mefloquina, cloroquina, bupropión y tramadol.

Efecto del valproato sobre otros medicamentos.

Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos e benzodiazepinas. Depakine® Enterique 300 puede potenciar los efectos de otros fármacos psicotrópicos, como neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y benzodiazepinas, por lo que se requiere control clínico y puede ser necesaria la adaptación del tratamiento.

Litio. Depakine® Enterique 300 no afecta al nivel de litio en suero.

Fenobarbital. Depakine® Enterique 300 puede aumentar la concentración de fenobarbital en plasma (debido a la inhibición del catabolismo hepático), con aparición de signos de efecto sedante, especialmente frecuente en niños. Por ello, se recomienda realizar un seguimiento clínico del paciente durante los primeros 15 días de tratamiento combinado y reducir inmediatamente la dosis de fenobarbital si aparecen signos de sedación, y en la medida de lo posible, determinar periódicamente la concentración de fenobarbital en plasma.

Primidona. Depakine® Enterique 300 aumenta la concentración de primidona en plasma y potencia sus efectos adversos (efecto sedante). Esta interacción desaparece tras el uso prolongado de los medicamentos. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente ajuste de la dosis de primidona, especialmente al inicio de la terapia combinada.

Fenitoína. Depakine® Enterique 300 disminuye la concentración total de fenitoína en plasma. En particular, aumenta la concentración de la fracción libre de fenitoína, con posible aparición de signos de sobredosis (el ácido valproico desplaza a la fenitoína de su unión a las proteínas plasmáticas y ralentiza su catabolismo hepático). Por ello, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso. Al determinar el nivel de fenitoína en plasma, también debe considerarse la concentración de su fracción libre.

Carbamazepina. Con el uso combinado de valproato y carbamazepina se han notificado casos de manifestaciones clínicas de toxicidad, ya que el valproato puede potenciar el efecto tóxico de la carbamazepina. Por ello, se recomienda realizar un monitoreo clínico, especialmente al inicio de la terapia combinada, y ajustar la dosis si es necesario.

Lamotrigina. El valproato inhibe el metabolismo de la lamotrigina y prolonga su vida media casi al doble. Esta interacción puede provocar un aumento de la toxicidad de la lamotrigina y, en particular, causar eritema grave. Por ello, se recomienda control clínico y, si es necesario, ajuste (reducción) de las dosis.

Zidovudina. El valproato puede aumentar la concentración de zidovudina en plasma, lo que incrementa el riesgo de toxicidad de la zidovudina.

Olanzapina. El ácido valproico puede disminuir las concentraciones de olanzapina en plasma.

Rufinamida. El ácido valproico puede aumentar las concentraciones de rufinamida en plasma. Este aumento depende de las concentraciones de ácido valproico. Se debe tener precaución, especialmente en niños, ya que este efecto es más pronunciado en esta población de pacientes.

Felbamato. El ácido valproico puede reducir el aclaramiento medio del felbamato en un 16 %.

Propofol. El ácido valproico puede aumentar las concentraciones de propofol en plasma. Al administrarse conjuntamente con valproato, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis de propofol.

Nimodipino. En pacientes que reciben simultáneamente valproato sódico y nimodipino, los niveles de nimodipino pueden aumentar en un 50 %. Por ello, en caso de hipotensión arterial, debe reducirse la dosis de nimodipino.

Efecto de otros medicamentos sobre Depakine® Enterique 300.

Medicamentos antiepilépticos con efecto inductor de enzimas (especialmente fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) reducen la concentración de valproato en plasma. En caso de uso combinado, el tratamiento debe ajustarse según el efecto clínico y el nivel del fármaco en sangre.

La administración concomitante de fenitoína o fenobarbital puede aumentar los niveles de metabolitos del ácido valproico en plasma. Por esta razón, los pacientes que también reciben uno de estos dos medicamentos deben vigilarse cuidadosamente por la aparición de signos y síntomas de hiperamonemia.

La combinación de felbamato y valproato reduce el aclaramiento del ácido valproico en un 22–50 %, lo que provoca un aumento de las concentraciones de ácido valproico en suero. Debe controlarse la concentración de valproato en plasma.

La mefloquina potencia el metabolismo del valproato y, además, tiene un efecto estimulante de convulsiones, lo que conlleva riesgo de crisis epilépticas con esta combinación.

La administración concomitante de valproato y medicamentos que tienen alto grado de unión a proteínas plasmáticas (salicilatos, fenilbutazona, ácidos grasos) puede provocar un aumento de la concentración de valproato circulante en plasma.

En caso de tratamiento con anticoagulantes que son antagonistas de la vitamina K, debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina.

En caso de administración concomitante con cimetidina o eritromicina, existe la posibilidad de aumento del nivel de valproato en plasma (como resultado de la reducción del metabolismo hepático). No hay datos suficientes para determinar si la interacción característica de la eritromicina ocurre también con otros macrólidos.

Se sospecha la posibilidad de interacción entre clonazepam y valproato. Sin embargo, esta interacción no ha sido demostrada y su mecanismo no está aclarado. Aun así, debe tenerse precaución en caso de uso combinado de estos medicamentos.

Carbapenemes. Con la administración concomitante de fármacos del grupo de los carbapenemes se ha observado una disminución de la concentración de ácido valproico en sangre, que aproximadamente a los 2 días provoca una reducción del nivel de ácido valproico en un 60-100 %. Debido a la intensidad y rapidez de esta disminución, el uso de carbapenemes en pacientes estabilizados con ácido valproico no es recomendable y debe evitarse (ver sección «Precauciones de uso»). Si el tratamiento con estos antibióticos no puede evitarse, es necesario controlar específicamente los niveles de ácido valproico en sangre.

La rifampicina puede reducir el nivel de valproato en sangre, lo que conduce a la falta de eficacia terapéutica. Por ello, al administrarse concomitantemente con rifampicina, puede ser necesario ajustar la dosis de valproato.

Inhibidores de proteasas. Con la administración concomitante, los inhibidores de proteasas, como lopinavir y ritonavir, reducen las concentraciones de valproato en plasma.

Colestiramina. Con la administración concomitante, la colestiramina puede reducir las concentraciones de valproato en plasma.

Medicamentos que contienen estrógenos, incluidos anticonceptivos hormonales con estrógenos. Los estrógenos son inductores de las isoformas de UDP-glucuroniltransferasa (UGT) que participan en la glucuronidación del valproato y pueden aumentar su aclaramiento, lo que, se cree, a su vez conduce a una disminución de las concentraciones de valproato en suero y potencialmente puede reducir la eficacia del valproato (ver sección «Precauciones de uso»). Debe considerarse la posibilidad de controlar los niveles de valproato en suero. Por el contrario, el valproato no tiene efecto inductor de enzimas; como consecuencia, el valproato no disminuye la eficacia de los métodos anticonceptivos hormonales combinados de estrógeno-progestágeno en mujeres que usan anticonceptivos hormonales.

Metamizol. Con el uso combinado, el metamizol puede reducir la concentración de valproato en suero, lo que potencialmente puede conducir a una disminución de la eficacia clínica del valproato. Los médicos que prescriban el tratamiento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o trastornos del estado de ánimo) y, si es necesario, considerar la posibilidad de monitorear el nivel de valproato en suero.

Metotrexato. En algunos informes se describe que tras la administración de metotrexato se observó una disminución significativa del nivel de valproato en suero con aparición de convulsiones. Los médicos que prescriban el medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o estado de ánimo) y considerar la posibilidad de monitorear los niveles de valproato en suero si es necesario.

Otras interacciones.

Medicamentos conjugados con pivolato. La administración concomitante de medicamentos conjugados con valproato y pivolato, que reducen el nivel de carnitina (como cefditoren pivoxilo, adénovir dipivoxilo, pivmecilina y pivampicilina), puede provocar el desarrollo de hipocarnitinemia (ver sección «Precauciones de uso»: Pacientes con riesgo de desarrollar hipocarnitinemia). No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con valproato. En pacientes en quienes no sea posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, debe vigilarse cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de hipocarnitinemia.

Riesgo de daño hepático.

Debe evitarse la administración concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de daño hepático tóxico (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de valproato y terapia anticonvulsivante múltiple aumenta el riesgo de daño hepático, especialmente en niños pequeños (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes de diferentes edades que recibieron concomitantemente cannabidiol en dosis de 10 a 25 mg/kg y valproato, en estudios clínicos se notificó un aumento de la ALT más de 3 veces por encima del límite superior normal en el 19 % de los pacientes. Debe realizarse un control adecuado de la función hepática cuando se administre valproato concomitantemente con otros medicamentos anticonvulsivantes con potencial hepatotoxicidad, incluido el cannabidiol, y debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender el medicamento en caso de desviaciones significativas en las pruebas de función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de valproato con topiramato/acetazolamida se asocia con aparición de encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes que toman estos dos medicamentos requieren una vigilancia cuidadosa para detectar posibles signos y síntomas de encefalopatía inducida por hiperamonemia.

La administración concomitante con inhibidores de proteasas, como lopinavir y ritonavir, aumenta las concentraciones de valproato en plasma.

La administración concomitante con colestiramina puede provocar una disminución de la concentración de valproato en plasma.

Quetiapina. La administración concomitante de valproato y quetiapina puede aumentar el riesgo de neutropenia/leucopenia.

El valproato potencia el efecto sedante del alcohol.

Dado que el valproato se elimina principalmente por los riñones y parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, el análisis para la determinación de cuerpos cetónicos puede dar resultados falsos positivos en pacientes con diabetes mellitus.

Características de uso.

Programa de prevención del embarazo.

Debido al alto potencial teratogénico y al elevado riesgo de malformaciones congénitas y alteraciones del desarrollo del sistema nervioso en lactantes expuestos al valproato in utero, el medicamento Depakine® Enterique 300 mg está contraindicado:

durante el embarazo, salvo en casos en que otros métodos de tratamiento sean ineficaces (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
en mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Condiciones del Programa de prevención del embarazo.

El médico que prescribe el medicamento debe:

evaluar en cada caso las circunstancias individuales, involucrar a la paciente en la discusión, garantizar su participación, discutir las opciones terapéuticas y asegurar la comprensión de los riesgos y medidas necesarias para minimizarlos;
evaluar la posibilidad de embarazo en todas las pacientes;
asegurarse de que la paciente comprenda y conozca los riesgos de malformaciones congénitas y alteraciones del desarrollo del sistema nervioso, especialmente la importancia de estos riesgos para los niños expuestos al valproato in utero;
asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento y, si es necesario, durante el mismo;
recomendar a la paciente el uso de métodos anticonceptivos y verificar su capacidad para cumplir con el uso continuo de métodos anticonceptivos eficaces (se proporciona información adicional en el apartado «Anticoncepción» de este recuadro de advertencia) durante todo el período de tratamiento con valproato;
asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de revisiones periódicas (al menos anuales) del tratamiento por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia;
asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de consultar al médico si planea quedarse embarazada, para discutir oportunamente este tema y considerar la transición a métodos alternativos de tratamiento antes de la fecundación y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos;
asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de consultar inmediatamente al médico si queda embarazada;
entregar el folleto informativo para el paciente;
asegurarse de que la paciente comprenda los peligros y las medidas preventivas necesarias relacionadas con el uso de valproato (Formulario de información anual sobre riesgos).

Estas condiciones también se aplican a mujeres que actualmente no son sexualmente activas, salvo en casos en que, según el criterio del médico, existan razones convincentes para considerar que no existe riesgo de embarazo.

Niñas.

El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas comprendan la necesidad de consultar inmediatamente a un especialista cuando una niña que toma valproato comience la menstruación.
El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas reciban información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y alteraciones del desarrollo del sistema nervioso, incluido el grado de estos riesgos para los niños expuestos al valproato durante su desarrollo in utero.
En pacientes con menstruación ya establecida, el médico que prescribe el medicamento debe reevaluar anualmente la necesidad de tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de recetar tratamientos alternativos. Si el valproato es el único tratamiento aceptable, se debe discutir la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces y todas las demás condiciones del Programa de prevención del embarazo. El especialista debe tomar todas las medidas posibles para cambiar a niñas a tratamientos alternativos antes de que alcancen la pubertad o la edad adulta.

Prueba de embarazo. Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe descartar el embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con valproato en mujeres en edad fértil si no se ha obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en plasma sanguíneo, aprobada por un profesional médico, para excluir la posibilidad de uso inadvertido del medicamento durante el embarazo. Esta prueba de embarazo debe repetirse periódicamente durante el tratamiento.

Anticoncepción. Las mujeres en edad fértil que reciben valproato deben usar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante todo el período de tratamiento con valproato. A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre prevención del embarazo y derivarlas para consulta sobre anticoncepción si no están usando métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente una forma independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o implante) o dos métodos anticonceptivos complementarios, uno de los cuales debe ser un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo en cada caso, se deben evaluar las circunstancias individuales con participación de la paciente para garantizar su participación activa y cumplimiento de las medidas preventivas elegidas. Incluso si la paciente presenta amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.

Revisión anual del tratamiento por un especialista. El especialista debe reevaluar al menos anualmente si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para esta paciente. El especialista debe discutir el Formulario de información anual sobre riesgos al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual, y asegurarse de que la paciente comprenda la información que contiene. El Formulario de información anual sobre riesgos debe completarse y firmarse adecuadamente por el médico que prescribe el medicamento y por la paciente (o su representante legal).

Planificación del embarazo. Cuando el medicamento se use para la indicación de «epilepsia», si una mujer planea quedar embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. Se deben tomar todas las medidas posibles para cambiar a la paciente a tratamientos alternativos aceptables antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si este cambio no es posible, la mujer debe recibir consultas adicionales sobre los riesgos asociados con el valproato para el feto, a fin de proporcionarle información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

Embarazo. Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. A las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el tratamiento con el medicamento durante el embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El farmacéutico debe asegurarse de que:

en cada dispensación de valproato, se entregue a la paciente la tarjeta de paciente y que la paciente comprenda la información que contiene;
se recomiende a las pacientes que no interrumpan el uso de valproato y que consulten inmediatamente al especialista si se planea o se sospecha un embarazo.

Material educativo. Para ayudar a los profesionales sanitarios y a los pacientes a evitar el uso de valproato durante el embarazo, el titular del certificado de registro proporciona material educativo para llamar la atención adicional sobre estas advertencias sobre teratogenicidad (capacidad de causar malformaciones congénitas) y fetotoxicidad (capacidad de causar alteraciones del desarrollo del sistema nervioso) del valproato, y para proporcionar instrucciones sobre el uso de valproato en mujeres en edad fértil y detalles sobre los requisitos del Programa de prevención del embarazo. El folleto informativo para el paciente y la tarjeta de paciente deben entregarse a todas las mujeres en edad fértil que usen valproato.

Debe usarse, completarse y firmarse adecuadamente el Formulario de información anual sobre riesgos en el momento de iniciar el tratamiento y en cada revisión anual del tratamiento con valproato por parte del especialista y la paciente (o su representante legal).

Se debe tener precaución con pacientes propensos a hemorragias.
El valproato de sodio ha demostrado in vitro un efecto estimulante sobre la replicación del VIH en diversas líneas celulares infectadas. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está establecida, se debe tener precaución al prescribir esta sustancia a pacientes con SIDA.

Lesión hepática grave.

Condiciones de aparición. Se han notificado casos excepcionales de lesión hepática grave, que a veces puede ser fatal. La experiencia con el medicamento en epilepsia muestra que el riesgo más alto, especialmente con el uso concomitante de otros antiepilépticos, se observa en lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave, especialmente en niños con lesión cerebral, retraso mental y/o trastornos metabólicos genéticos, como trastornos mitocondriales, por ejemplo deficiencia de carnitina, trastornos del ciclo de la urea, mutaciones POLG (ver sección «Características de uso»), o enfermedades degenerativas.

En niños mayores de 3 años, el riesgo disminuye significativamente y disminuye progresivamente con la edad.

En la mayoría de los casos, esta lesión hepática se observó durante los primeros 6 meses de tratamiento.

Síntomas a tener en cuenta. El diagnóstico temprano se basa en la presentación clínica. En particular, se deben considerar los siguientes síntomas que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes de riesgo (ver más arriba «Condiciones de aparición»):

síntomas sistémicos inespecíficos que suelen aparecer repentinamente, como astenia, anorexia, letargo, somnolencia, a veces asociados con vómitos recurrentes y dolor abdominal.
en pacientes con epilepsia: recurrencia de crisis epilépticas.

Se debe informar al paciente (o a sus familiares si el paciente es un niño) sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas. Se debe realizar una evaluación médica inmediata, incluyendo exámenes clínicos y pruebas de laboratorio de función hepática.

Detección.* Se debe realizar un estudio de función hepática antes de iniciar la terapia y luego periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si cambia el tratamiento concomitante conocido por su toxicidad hepática (aumento de dosis o nuevo tratamiento), se debe repetir el estudio de función hepática (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» sobre el riesgo de lesión hepática con salicilatos y otros anticonvulsivos, incluido el cannabidiol).

Además de los exámenes habituales, los más informativos son los que reflejan la síntesis de proteínas, especialmente los niveles de TP (tiempo de protrombina). Si se confirma un nivel anormalmente bajo de TP, especialmente en combinación con otros indicadores biológicos anormales (disminución significativa de los niveles de fibrinógeno y factores de coagulación, aumento de bilirrubina y enzimas hepáticas), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Depakine® Enterique 300. Como medida preventiva y en caso de terapia concomitante con salicilatos, también se debe suspender su uso, ya que comparten la misma vía metabólica.

Pancreatitis. Muy raramente se han observado casos de pancreatitis grave, a veces con resultado fatal. El riesgo es particularmente alto en niños pequeños, especialmente en aquellos con antecedentes de hipersensibilidad al medicamento. Este riesgo disminuye con la edad.

Entre los factores de riesgo se incluyen convulsiones graves, trastornos neurológicos o politerapia con anticonvulsivos.

Si la pancreatitis se desarrolla sobre una insuficiencia hepática, el riesgo de casos fatales aumenta.

En caso de dolor abdominal agudo, los pacientes deben someterse inmediatamente a una evaluación médica. Si se desarrolla pancreatitis, se debe interrumpir el uso de valproato.

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de datos de ensayos aleatorizados controlados con placebo con antiepilépticos también mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este efecto es desconocido, y los datos actuales no permiten excluir un aumento de este riesgo con el uso de valproato.

Por lo tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar oportunamente pensamientos y comportamientos suicidas y proporcionar el tratamiento adecuado. Se debe advertir a los pacientes (y a quienes los cuidan) que deben buscar atención médica inmediata si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada. El valproato puede provocar o empeorar signos clínicos de enfermedades mitocondriales existentes causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial (POLG).

En particular, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher), se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes por disfunción hepática. Se debe sospechar trastornos relacionados con POLG en pacientes con antecedentes familiares de trastornos relacionados con POLG o con síntomas que indiquen tal trastorno, incluyendo (pero no limitado a) encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso en el desarrollo, regresión de funciones psicomotoras, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Se debe realizar una prueba para detectar mutaciones POLG según la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de estos trastornos (ver sección «Contraindicaciones»).

Trastornos del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia. En caso de sospecha de deficiencia enzimática del ciclo de la urea, se deben realizar estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento debido al riesgo de hiperamonemia con el uso de valproato (ver sección «Características de uso»: Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia. Riesgo de lesión hepática).

Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia.

La administración de valproato puede provocar o empeorar la hipocarnitinemia, lo que puede resultar en hiperamonemia (que puede llevar a encefalopatía por hiperamonemia). Otros síntomas, como hepatotoxicidad, hipoglucemia hipocetótica, miopatía (incluida miocardiopatía), rabdomiólisis y síndrome de Fanconi, se han observado principalmente en pacientes con factores de riesgo de hipocarnitinemia o con hipocarnitinemia preexistente. El valproato puede reducir los niveles de carnitina en sangre y tejidos y, por lo tanto, alterar el metabolismo mitocondrial, incluyendo el ciclo mitocondrial de la urea. Los factores de riesgo aumentado de hipocarnitinemia sintomática durante el tratamiento con valproato incluyen trastornos metabólicos, especialmente trastornos mitocondriales relacionados con la carnitina (ver también sección «Características de uso»: Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada. Trastornos del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia), alteraciones en la absorción de carnitina, edad del paciente menor de 10 años, uso concomitante de medicamentos conjugados con pivamida o de otros antiepilépticos.

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier signo de hiperamonemia, como ataxia, alteración de la conciencia, vómitos, para su evaluación. En caso de síntomas de hipocarnitinemia, se debe considerar la posibilidad de usar carnitina.

El valproato solo debe administrarse a pacientes con deficiencia sistémica primaria conocida de carnitina y corrección de hipocarnitinemia si los beneficios del tratamiento con valproato superan los riesgos y no existe una alternativa terapéutica adecuada. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de estos pacientes para detectar recurrencia de hipocarnitinemia.

Se debe advertir a los pacientes con deficiencia primaria de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis durante el uso de valproato. Se debe considerar la posibilidad de usar suplementos de carnitina en estos pacientes (ver también secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas», «Sobredosis»).

Aumento de las convulsiones. Como con cualquier antiepiléptico, el uso de valproato puede, en lugar de mejorar el estado, provocar un aumento reversible en la frecuencia y severidad de las convulsiones (incluido estado epiléptico) o la aparición de un nuevo tipo de convulsión. Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si las convulsiones empeoran.

Precauciones durante el uso.

Inicio y finalización del tratamiento.

Pruebas de función hepática deben realizarse antes de iniciar el tratamiento (ver sección «Contraindicaciones») y luego periódicamente durante los primeros 6 meses, especialmente en pacientes con factores de riesgo (ver sección «Características de uso»). Se debe destacar que, como con la mayoría de los antiepilépticos, puede ocurrir un aumento leve, aislado y transitorio en los niveles de transaminasas sin signos clínicos, especialmente al inicio del tratamiento. Si esto ocurre, se recomienda realizar más pruebas de laboratorio (especialmente tiempo de protrombina); si es necesario, se debe revisar la dosis y repetir las pruebas según los cambios en los parámetros. Generalmente se recomienda interrumpir el tratamiento si los niveles de transaminasas exceden tres veces el límite superior normal.

El tratamiento puede reiniciarse con la dosis mínima eficaz después de que los niveles de transaminasas regresen a la normalidad. Si los niveles vuelven a aumentar bajo estas condiciones y alcanzan valores iguales o superiores a tres veces los normales, se recomienda suspender completamente el tratamiento. La interrupción del tratamiento por niveles elevados de transaminasas debe hacerse gradualmente, reduciendo la dosis aproximadamente cada ± 1 semana, dependiendo de la dosis diaria. La elección de un antiepiléptico sustituto queda a criterio del médico y depende del tipo de epilepsia.

Niños menores de 3 años.

Se recomienda usar valproato solo como monoterapia en niños menores de 3 años y solo después de comparar los beneficios clínicos y el riesgo de lesión hepática o pancreatitis en este grupo de edad (ver sección «Características de uso. Lesión hepática grave» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe evitar la administración concomitante de derivados de salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de hepatotoxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Evaluación del tiempo de sangrado y pruebas de coagulación.

Se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado y pruebas de coagulación) antes de prescribir el medicamento, antes de cualquier intervención quirúrgica y si ocurren hematomas o hemorragias espontáneas (ver sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosis. Dado que a veces es difícil interpretar los datos sobre la concentración del medicamento en plasma sanguíneo, la dosis debe ajustarse según el efecto clínico obtenido.

Pancreatitis.

Se han notificado casos de pancreatitis en casos excepcionales; por lo tanto, los pacientes con dolor abdominal agudo deben someterse inmediatamente a una evaluación médica. Si se desarrolla pancreatitis, se debe interrumpir el uso de valproato.

Trastornos inmunológicos.

Aunque se sabe que el valproato de sodio causa trastornos inmunológicos solo en casos excepcionales, en pacientes con lupus eritematoso sistémico se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo de usar este medicamento.

Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea. En caso de sospecha de deficiencia de enzimas en el ciclo de formación de urea, se deben realizar estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento con el medicamento debido al riesgo de hiperamonemia con el uso de valproato.

Diabetes mellitus. En pacientes con diabetes mellitus que reciben tratamiento con valproato, algunos metabolitos del ácido valproico pueden interferir con la interpretación de las pruebas de cetosis urinaria, causando resultados falsos positivos.

Aumento de peso. Al inicio del tratamiento, se debe informar al paciente sobre el riesgo de aumento de peso y sobre las medidas adecuadas para reducir este efecto.

Carbapenems. No se recomienda el uso concomitante del medicamento Depakine® Enterique 300 mg y carbapenems (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe advertir a los pacientes con deficiencia concomitante de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis durante el uso de valproato.

Alcohol. No se deben consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con valproato.

Medicamentos que contienen estrógenos. El uso concomitante del medicamento con medicamentos que contienen estrógenos, incluidos anticonceptivos hormonales con estrógenos, puede potencialmente reducir la eficacia del valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los médicos que prescriben este medicamento deben monitorear la respuesta clínica (control de la evolución de la epilepsia) al iniciar o suspender el uso de medicamentos con estrógenos. Por el contrario, el valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene 41 mg de sodio por comprimido, lo que equivale al 2,1 % del consumo diario máximo recomendado por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El valproato está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»):

durante el embarazo, salvo en casos en que otros métodos de tratamiento sean ineficaces para el tratamiento de la epilepsia;
en mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de uso»).

Las mujeres en edad fértil deben usar anticoncepción eficaz durante el tratamiento.

Para mujeres que planean quedar embarazadas, se deben hacer todos los esfuerzos posibles para sustituir el valproato por un tratamiento alternativo aceptable antes de la concepción.

Mujeres en edad fértil.

Medicamentos que contienen estrógenos. Los medicamentos que contienen estrógenos, incluidos los anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar la depuración del valproato, lo que se cree que a su vez reduce las concentraciones séricas de valproato y potencialmente puede reducir su eficacia (ver secciones «Características de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Teratogenicidad y efecto sobre el desarrollo fetal.

Si una mujer planea quedar embarazada. El tratamiento con valproato en mujeres que planean quedar embarazadas o que están embarazadas debe reevaluarse por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Siempre que sea posible, se deben tomar todas las medidas para sustituir el medicamento en mujeres que planean quedar embarazadas por un método alternativo adecuado antes de la fecundación y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (ver sección «Características de uso»). Si esta sustitución no es posible, la mujer debe recibir consultas adicionales sobre el riesgo del uso de valproato para el feto, para proporcionarle información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

Mujeres embarazadas. El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, salvo en casos en que otros métodos de tratamiento sean ineficaces (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos.

Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la mujer pueden conllevar un riesgo especial de muerte materna y fetal.

Si, tras una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios, se decide continuar el tratamiento con valproato durante el embarazo, se recomienda lo siguiente.

Se debe usar la dosis más baja eficaz y dividir la dosis diaria de valproato en varias tomas durante el día. El uso de una forma de liberación prolongada es más adecuado que otras formas farmacéuticas para evitar picos altos de concentración en plasma sanguíneo (ver sección «Vía de administración y dosis»).

A todas las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el caso de tratamiento con el medicamento durante el embarazo.

Se debe realizar un monitoreo prenatal especializado para detectar posibles defectos del desarrollo del tubo neural del feto u otras malformaciones.

La ingesta de ácido fólico antes y al inicio del embarazo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural que pueden ocurrir en cualquier embarazo. Sin embargo, los datos actuales no confirman que esto prevenga defectos de nacimiento o malformaciones debidos a la exposición al valproato.

Riesgo del uso de valproato durante el embarazo. El uso de valproato como monoterapia o en politerapia, incluido con otros antiepilépticos, se asocia frecuentemente con alteraciones del curso del embarazo. Los datos disponibles indican un mayor riesgo de malformaciones graves y alteraciones del desarrollo del sistema nervioso central con monoterapia y terapia combinada con valproato en comparación con la población no expuesta a valproato.

El valproato ha demostrado capacidad para atravesar la barrera placentaria tanto en animales como en humanos (ver sección «Farmacocinética»). En animales, se ha demostrado el efecto teratogénico en ratones, ratas y conejos (ver sección «Datos de estudios preclínicos»).

Malformaciones congénitas. Un metaanálisis que incluyó registros de estudios y estudios de cohorte mostró que aproximadamente el 11 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo tuvieron malformaciones congénitas graves. Este riesgo de malformaciones graves es más alto que en la población general, donde el riesgo es de aproximadamente 2-3 %. El riesgo de malformaciones graves en niños expuestos in utero a terapia combinada con antiepilépticos, incluido valproato, es mayor que con terapia combinada sin valproato. Este riesgo es dependiente de la dosis, y los datos disponibles indican que también es dependiente de la dosis con terapia combinada que incluye valproato. Sin embargo, no se ha podido establecer un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Los datos disponibles indican un aumento en la frecuencia de malformaciones menores y mayores. Las malformaciones más comunes incluyen defectos del desarrollo del tubo neural (aproximadamente 2-3 %), dismorfismo facial, fisura labial y palatina, craneostenosis, defectos cardíacos, renales y del sistema urinogenital (especialmente hipospadia), defectos de las extremidades (incluida aplasia bilateral del radio) y múltiples anomalías en varios sistemas orgánicos.

El efecto del valproato in utero también puede dañar la audición o provocar sordera debido a deformidades del oído y/o nariz (efecto secundario) y/o toxicidad directa sobre la función auditiva. Se han descrito casos de pérdida o alteración auditiva unilateral y bilateral. Sin embargo, los resultados no se notificaron en todos los casos. En la mayoría de los casos notificados, no se produjo recuperación auditiva.

La exposición in utero a valproato puede provocar malformaciones oculares (incluyendo colobomas, microftalmia), notificadas en combinación con otras malformaciones congénitas. Estas malformaciones oculares pueden afectar la visión.

Alteraciones del desarrollo del sistema nervioso. Los datos disponibles indican que la exposición in utero al valproato puede provocar efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. Este riesgo de alteración del desarrollo del sistema nervioso (incluido autismo) probablemente es dependiente de la dosis con el uso de valproato como monoterapia, pero no se puede establecer un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente según los datos actuales. Con el uso de valproato en combinación con otros antiepilépticos durante el embarazo, los riesgos de alteraciones del desarrollo del sistema nervioso en los niños también aumentaron significativamente en comparación con los riesgos en niños de la población general o en niños cuyas madres tenían epilepsia pero no recibieron tratamiento. No se ha determinado el período exacto del embarazo en que existe riesgo de estos efectos, y no puede descartarse la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo.

Estudios en niños en edad preescolar expuestos in utero al valproato como monoterapia mostraron retrasos en su desarrollo en aproximadamente el 30-40 % de los casos, como retraso en el desarrollo del habla y la marcha, disminución de funciones intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y alteraciones de la memoria.

El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años) expuestos in utero al valproato fue en promedio 7-10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros antiepilépticos. Aunque no puede descartarse el papel de otros factores, hay evidencia de que el riesgo de disminución de funciones intelectuales en niños expuestos al valproato puede no depender del CI materno.

Los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Los datos disponibles indican que los niños expuestos in utero al valproato tienen un riesgo aumentado de trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces) y autismo infantil (aproximadamente 5 veces) en comparación con la población general estudiada.

Los datos disponibles de otro estudio poblacional indican que los niños expuestos al valproato in utero tienen un riesgo aumentado de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (aproximadamente 1,5 veces) en comparación con la población de estudio no expuesta al valproato.

Antes del parto. Antes del parto, se deben realizar análisis para evaluar los parámetros de coagulación, incluyendo especialmente el recuento de plaquetas, niveles de fibrinógeno y tiempo de coagulación (tiempo de tromboplastina parcial activada, aPTT).

Riesgo en el período neonatal. Muy raramente se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está asociado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación. También se ha notificado a fibrinogenemia, que puede ser fatal. Sin embargo, se debe distinguir este síndrome de la disminución de vitamina K causada por fenobarbital e inductores enzimáticos. Resultados normales en la evaluación de parámetros de hemostasia en la madre no excluyen alteraciones de la hemostasia en su recién nacido. Por lo tanto, en recién nacidos se debe determinar el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma sanguíneo, realizar pruebas de coagulación y determinar los factores de coagulación.

Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

En recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo, puede desarrollarse un síndrome de abstinencia (especialmente como excitación nerviosa, irritabilidad, hiperexcitabilidad, hiperexcitabilidad neuropsíquica, hiperquinesia, trastornos tónicos, temblor, convulsiones y trastornos de succión).

Control del estado de recién nacidos/hijos mayores. En niños expuestos al valproato durante su desarrollo in utero, se debe realizar un control cuidadoso del desarrollo neuropsíquico y, si es necesario, iniciar tratamiento adecuado lo antes posible.

Lactancia. El valproato se excreta en la leche materna humana en concentraciones que representan del 1 al 10 % de su nivel en plasma materno. En recién nacidos/lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con este medicamento se han observado trastornos sanguíneos (ver sección «Reacciones adversas»).

La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del uso del medicamento Depakine® Enterique 300 debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad. Se han notificado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de los niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar alteraciones de la función fértil en hombres (ver sección «Reacciones adversas»). En algunos casos se indica que la alteración de la fertilidad es reversible y desaparece al menos 3 meses después de interrumpir el tratamiento. Un número limitado de casos registrados sugiere que una reducción significativa de la dosis probablemente mejore la fertilidad. Sin embargo, en otros casos la reversibilidad de la infertilidad masculina fue desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes sobre los riesgos asociados con conducir vehículos o trabajar con maquinaria, especialmente si ocurren efectos adversos neurológicos (somnolencia, etc.) (ver sección «Reacciones adversas»). También se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de somnolencia, especialmente si reciben terapia anticonvulsiva combinada o terapia concomitante con benzodiazepinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria media recomendada de valproato de sodio es de 20-30 mg/kg para niños y adultos. Dosis diarias superiores a 35 mg/kg en niños y 30 mg/kg en adultos rara vez son necesarias en monoterapia con este medicamento.

El efecto terapéutico generalmente se observa cuando la concentración del fármaco en plasma alcanza entre 40 y 100 mg/l (278-694 µmol/l).

La dosis debe reducirse si las concentraciones del fármaco en plasma superan los 200 mg/l (1388 mmol/l). Se recomienda determinar el nivel del fármaco en plasma cuando se administra una dosis de 50 mg/kg/día o superior.

Las muestras de sangre para determinar la concentración de ácido valproico deben tomarse preferiblemente por la mañana, antes de la ingesta de la primera dosis del medicamento.

Monoterapia de primera línea. Independientemente de la edad del paciente, el tratamiento con valproato de sodio debe iniciarse progresivamente: la dosis diaria inicial debe ser aproximadamente 10 mg/kg, aumentando posteriormente en 5 mg/kg cada 2-3 días, con el fin de alcanzar la dosis óptima en aproximadamente una semana. El tratamiento con este medicamento requiere una titulación progresiva.

Combinación con otros medicamentos antiepilépticos. La dosis de valproato debe titularse progresivamente durante aproximadamente 2 semanas hasta alcanzar la dosis óptima, que generalmente es similar a la empleada en monoterapia, aunque en ocasiones puede ser ligeramente más alta. Por lo tanto, se debe iniciar con una dosis de 10 mg/kg, aumentando progresivamente en 5 mg/kg cada 2-3 días.

Cuando se añade valproato a un tratamiento combinado con otros medicamentos antiepilépticos, las dosis de estos últimos deben reducirse al menos en un cuarto por dos razones: por un lado, debido a la inducción enzimática, estos fármacos aumentan la velocidad del metabolismo y, por tanto, el aclaramiento del ácido valproico; por otro lado, porque el ácido valproico ralentiza el metabolismo de otros medicamentos antiepilépticos.

Sustitución de otros medicamentos antiepilépticos por valproato de sodio o sustitución del valproato de sodio por otros medicamentos antiepilépticos. Si se planea sustituir un medicamento antiepiléptico previamente utilizado por valproato, el tratamiento anterior debe retirarse progresivamente. Este proceso de sustitución debe llevarse a cabo en un período de 2 a 4 semanas, aunque la duración del período de transición puede prolongarse si el paciente padece epilepsia desde hace mucho tiempo, si las crisis epilépticas no están adecuadamente controladas, si el tratamiento previo ha sido prolongado o si el régimen terapéutico incluía fenobarbital, primidona y/o fenitoína.

La dosis inicial de valproato de sodio es de 5 mg/kg, aumentando posteriormente en 5 mg/kg cada 4-5 días, con el fin de alcanzar la dosis óptima en aproximadamente 2-3 semanas.

Si se realiza la sustitución del valproato de sodio por otro medicamento antiepiléptico, el cambio debe hacerse mediante la reducción progresiva de la dosis de un fármaco y el aumento progresivo de la del otro. Las dosis diarias deben reducirse gradualmente en 5-10 mg/kg/día cada 2-3 días.

La dosis diaria del medicamento debe dividirse en 3-4 tomas.

En pacientes con epilepsia bien controlada, puede administrarse el medicamento una vez al día en dosis de 20 a 30 mg/kg.

Se recomienda tomar el medicamento durante las comidas. Las tabletas deben tragarse enteras.

Si el tratamiento con valproato de sodio debe interrumpirse completamente, la dosis diaria debe reducirse progresivamente en 5-10 mg/kg/día cada 2-3 días.

Debido al proceso de liberación prolongada del principio activo y a la naturaleza de los excipientes del medicamento, la matriz inerte no se absorbe en el tracto gastrointestinal, sino que se elimina por heces tras la liberación del principio activo.

Pacientes con insuficiencia renal. Puede ser necesario reducir la dosis debido al aumento de la concentración de ácido valproico en sangre. Este aumento se debe a la disminución de la concentración de albúmina en plasma y a la excreción renal de metabolitos no unidos, lo cual debe tenerse en cuenta y ajustar adecuadamente la dosis del medicamento.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir una reducción de dosis o, en cambio, los pacientes en hemodiálisis pueden necesitar un ajuste de dosis. El valproato de sodio es dializable (ver sección «Sobredosificación»). La dosis debe ajustarse según la observación clínica del paciente (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática. Se han descrito casos de alteración de la función hepática en pacientes que han recibido valproato, incluyendo insuficiencia hepática grave (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada. Se producen cambios en los parámetros farmacocinéticos (aumento del volumen de distribución y disminución de la unión a albúmina plasmática, lo que conduce a un aumento de la concentración de ácido valproico en sangre). Sin embargo, estos cambios generalmente tienen una relevancia clínica limitada. La dosis debe determinarse según la respuesta clínica (control de las crisis epilépticas) y la concentración del fármaco en sangre.

Niñas y adolescentes de sexo femenino, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas. El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo supervisión de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Este medicamento debe prescribirse únicamente cuando otros tratamientos sean ineficaces o no sean tolerados por el paciente. El valproato se prescribe y dispensa de acuerdo con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»); los beneficios y riesgos del uso de este medicamento deben evaluarse cuidadosamente durante cada revisión del tratamiento. En general, el medicamento Depakine® Enteric 300 debe prescribirse como monoterapia en la dosis más baja eficaz y, siempre que sea posible, en una formulación de liberación prolongada para evitar concentraciones plasmáticas pico elevadas. La dosis diaria debe dividirse al menos en dos tomas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Niños. Para niños menores de 11 años, las formas farmacéuticas más adecuadas son el jarabe y las gotas orales.

Sobredosificación.

Pueden observarse diversos síntomas clínicos, desde manifestaciones leves (somnolencia, sedación, etc.) hasta intoxicación grave con coma, hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, depresión respiratoria y acidosis metabólica, hipotensión arterial y colapso vascular/choque.

La atención de urgencia en el hospital debe incluir: si es necesario, lavado gástrico, mantenimiento de un diuresis eficaz, y vigilancia continua de las funciones cardiovascular y respiratoria. En casos muy graves, si es necesario, debe realizarse depuración extrarrenal de la sangre.

En niños, con sobredosificación moderada, el síntoma más frecuente es la somnolencia.

Sin embargo, los síntomas pueden variar, y se han notificado casos de convulsiones asociadas a niveles muy elevados del fármaco en plasma. Se han descrito casos de hipertensión intracraneal relacionados con edema cerebral.

En general, el pronóstico tras esta sobredosificación es favorable. No obstante, se han descrito algunos casos con desenlace letal.

La presencia de sodio en la composición del valproato puede provocar hipernatremia en caso de sobredosificación.

Los niveles del fármaco en plasma o suero no necesariamente se correlacionan con los signos de intoxicación.

El tratamiento de la sobredosificación en condiciones hospitalarias debe ser sintomático: el lavado gástrico puede ser útil dentro de las 10-12 horas posteriores a la ingestión oral del fármaco; es necesario el monitoreo de las funciones cardiovascular y respiratoria.

En caso de sobredosificación masiva, se han utilizado con éxito transfusiones sanguíneas y hemodiálisis, aunque debe tenerse en cuenta que solo la fracción libre del fármaco, que representa aproximadamente el 10 % del contenido total, es dializable.

En algunos casos aislados, se ha utilizado con éxito la naloxona.

Tras superar la fase aguda de la intoxicación, debe reanudarse el tratamiento con valproato en la dosis eficaz más baja posible para evitar el riesgo de desarrollar estado epiléptico.

En caso de sobredosificación de valproato que provoque hiperamonemia, puede administrarse carnitina por vía intravenosa con el fin de normalizar los niveles de amoníaco.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos congénitos, familiares y genéticos.
Malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo del sistema nervioso (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.
Frecuentes: anemia, trombocitopenia frecuente (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia.
Raras: aplasia de médula ósea, incluyendo aplasia eritroide pura, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.
Frecuentes: hiponatremia. Aumento de peso. Dado que el aumento de peso puede empeorar los síntomas clínicos del síndrome de ovario poliquístico, el peso corporal debe controlarse cuidadosamente.
Raras: hiperamonemia (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos aislados de hiperamonemia leve sin alteraciones significativas en las pruebas convencionales de función hepática, especialmente en el contexto de politerapia. En ausencia de síntomas clínicos, la interrupción del tratamiento no es necesaria. Sin embargo, si la hiperamonemia se acompaña de síntomas neurológicos, se requieren estudios complementarios (ver también sección «Precauciones de uso»: Alteraciones en el ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia. Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia).
Frecuencia desconocida: hipocarnitinemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»); obesidad.

Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes tratados durante largos períodos con valproato sódico. El mecanismo por el cual el valproato sódico afecta al metabolismo óseo no está determinado.

Se han notificado casos de deficiencia de carnitina tras el uso de ácido valproico. Esta deficiencia se manifiesta principalmente como fatiga excesiva, debilidad generalizada y mialgias. En caso de presentarse estos síntomas, debe considerarse una posible deficiencia de carnitina inducida por ácido valproico.

Trastornos del sistema nervioso.
Muy frecuentes: temblor.
Frecuentes: trastornos extrapiramidales, que pueden ser irreversibles, estupor*, somnolencia, convulsiones*, deterioro de la memoria, cefalea, nistagmo o vértigo que pueden aparecer minutos después de una inyección intravenosa y desaparecer espontáneamente en cuestión de minutos.
Poco frecuentes: coma*, encefalopatía, letargo (ver más abajo), síndrome parkinsoniano reversible, ataxia, parestesia, empeoramiento de convulsiones, vértigo (tras inyección intravenosa, el vértigo puede aparecer en cuestión de minutos; este efecto generalmente desaparece en pocos minutos).
Raras: demencia reversible con atrofia cerebral, trastornos cognitivos, diplopía.

* Se han notificado casos de estupor o letargo que en ocasiones han conducido a coma transitorio (encefalopatía). Estos fenómenos han sido aislados o asociados con un aumento en la frecuencia de convulsiones durante el tratamiento. Disminuyen tras la suspensión del fármaco o la reducción de la dosis. Con mayor frecuencia, estos efectos ocurren durante un tratamiento combinado (especialmente con fenobarbital o topiramato) o tras un aumento brusco de la dosis de valproato sódico.

Trastornos del oído y del laberinto.
Frecuentes: pérdida de audición.

Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino.
Poco frecuentes: derrame pleural.

Trastornos gastrointestinales.
Muy frecuentes: náuseas*.
Frecuentes: vómitos, enfermedad de las encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor epigástrico, diarrea, que pueden presentarse al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen en cuestión de días sin necesidad de suspender el fármaco.
* También pueden ocurrir minutos después de una inyección intravenosa y desaparecer espontáneamente en pocos minutos.
Poco frecuentes: pancreatitis, a veces con desenlace fatal, que requiere suspensión inmediata del fármaco (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos renales y urinarios.
Frecuentes: incontinencia urinaria.
Poco frecuentes: insuficiencia renal.
Raras: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible. Sin embargo, el mecanismo de estos efectos del fármaco aún no se ha aclarado.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
Frecuentes: hipersensibilidad, alopecia transitoria y/o dependiente de la dosis, lesiones de las uñas y del lecho ungueal.
Poco frecuentes: angioedema, erupción cutánea, lesiones del cabello (como textura anormal del cabello, cambio de color del cabello, crecimiento anómalo del cabello).
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome de hipersensibilidad al fármaco o síndrome DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Trastornos endocrinos.
Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento de los niveles de hormonas androgénicas).
Raras: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trastornos vasculares.
Frecuentes: hemorragia.
Poco frecuentes: vasculitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.
Poco frecuentes: hipotermia, edemas periféricos leves.

Trastornos hepatobiliares.
Frecuentes: lesión hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.
Frecuentes: dismenorrea.
Poco frecuentes: amenorrea.
Raras: infertilidad en hombres (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), ovario poliquístico.

Trastornos del sistema musculoesquelético, del tejido conjuntivo y de los huesos.
Poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con valproato. El mecanismo por el cual el valproato afecta al metabolismo óseo no está determinado.
Raras: lupus eritematoso sistémico (ver sección «Precauciones de uso»), rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos psiquiátricos.
Frecuentes: confusión mental, alucinaciones, agresividad*, excitación*, síndrome de déficit de atención*.
Raras: trastornos del comportamiento*, hiperactividad psicomotora*, dificultades de aprendizaje*.
* Estos efectos se observan principalmente en niños.

Pruebas.
Frecuentes: aumento de peso*
Raras: disminución de los factores de coagulación (al menos uno), resultados patológicos en pruebas de coagulación (por ejemplo, prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, aumento del índice de cociente internacional normalizado (INR)) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»), deficiencia de biotina / deficiencia de biotinidasa.
* Dado que el aumento de peso puede empeorar los síntomas clínicos del síndrome de ovario poliquístico, el peso corporal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han observado otros cambios en los resultados de pruebas de laboratorio que indican un aumento de ciertas enzimas: AST, ALT, LDH, fosfatasa alcalina, amilasa. Dado que estos cambios pueden ser dependientes de la dosis y transitorios, deben vigilarse y el tratamiento debe ajustarse (reducción de dosis o suspensión) según la evolución y la magnitud de los cambios (por ejemplo, suspensión del tratamiento si las transaminasas hepáticas superan tres veces el límite superior de la normalidad).

Niños.
El perfil de seguridad del valproato en niños es similar al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son más graves o se observan principalmente en niños. Existe un riesgo particular de lesión hepática grave en lactantes y niños pequeños, especialmente menores de 3 años. Los niños pequeños también están expuestos a un riesgo especial de pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con la edad (ver sección «Precauciones de uso»). Los trastornos psiquiátricos, como agresividad, excitación, trastornos de atención, comportamiento anómalo, hiperactividad psicomotora y trastornos del aprendizaje, se observan principalmente en niños.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.
Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original en un lugar seco a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.
Nº 100 (10x10): 10 comprimidos por blíster, 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sanofi Winthrop Industrie.
SANOFI-AVENTIS S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

1, rue de la Vierge, AMBARE ET LAGRAVE 33565 – CARBON BLANC SedeX, Francia.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Ostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea, (Girona), España.