INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Depakin® Enterik 300 (DEPAKINE® ENTERIC 300)

SkÅ ad:

substancja czynna: walproian sodu;

1 tabletka zawiera 300 mg walproianu sodu;

substancje pomocnicze: povidon (K 90), krzemian wapnia, talk, stearynian magnezu; powÅ oka: kopolimer metakrylanowy (typ A), talk, Opaspray biaÅ y typ K1-7000 (zawiera dwutlenek tytanu (E 171) i hydroksypropylocelulozÄ ), ftalan dietylu, acetylocelulozÄ ftalan.

PostaÄ leku. Tabletki powÅ okowane, odporne na dziaÅ anie Å oyczki.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: biaÅ e, dwuwypukÅ e tabletki powÅ okowane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC: N03A G01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Waleproin sodu jest lekiem przeciwpadaczkowym bezazotowym, wykazującym działanie przeciwdrgawkowe w różnych typach drgawek. Działanie leku jest najprawdopodobniej związane ze zwiększeniem aktywności GABA-ergicznej w mózgu. Formą czynną waleproinu sodu, stosowanego dożylnie lub doustnie, jest kwas walproinowy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Chociaż nie przeprowadzono randomizowanych, podwójnych ślepych badań, opublikowane wyniki badań prospektywnych i retrospektywnych o otwartej metodologii wykazują, że waleproin podany dożylnie skutecznie likwiduje stan padaczkowy u pacjentów, u których poprzednia terapia tradycyjna lekami takimi jak benzodiazepiny czy fenytoina okazała się nieskuteczna.

Zgodnie z danymi opublikowanych badań klinicznych, satysfakcjonujące efekty osiągano po podaniu dawki bolusowej 15 mg/kg u dorosłych oraz 20 mg/kg u dzieci, wstrzykniętej w ciągu nie dłuższym niż 10 minut, z następującą infuzją w dawce 1 mg/kg/godz., jeśli to konieczne.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po przyjęciu doustnym biodostępność kwasu walproinowego we krwi jest zbliżona do 100%, niezależnie od zastosowanej postaci leku.

Rozkład.

Przejście przez barierę łożyskową (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Waleproin przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.

U zwierząt waleproin przenika przez barierę łożyskową w sposób analogiczny do ludzi.
W przypadku ludzi w kilku publikacjach oceniano stężenie waleproinu we krwi pępowinowej noworodków podczas porodu. Stężenie surowicy waleproinu we krwi pępowinowej było takie samo lub nieco wyższe niż u matek.

Wiązanie z białkami, głównie z albuminami, jest zależne od dawki i podlega nasyceniu. Przy ogólnym stężeniu kwasu walproinowego w osoczu w zakresie 40–100 mg/l frakcja niezwiązana stanowi zazwyczaj 5–15%. U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się tendencję do zwiększenia się frakcji niezwiązanej z powodu obniżenia poziomu albumin, a tym samym liczby dostępnych miejsc wiązania.

Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest średnio po 1 godzinie po przyjęciu postaci doustnych (roztwór doustny i syrop), po 3–4 godzinach po zastosowaniu form opłatkowanych o opóźnionym uwalnianiu oraz po 5–7 godzinach po zastosowaniu formy o przedłużonym uwalnianiu. Te przedziały czasowe mogą wydłużyć się o 2–4 godziny, jeśli lek przyjmuje się podczas jedzenia. Przy długotrwałym leczeniu potrzeba około dwóch dni, aby osiągnąć stabilne stężenia we krwi przy stosowaniu leku Depakin® Enterik 300.

Kwas walproinowy przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, układu nerwowego centralnego oraz łożyska, gdzie jego stężenia osiągają około jednej dziesiątej ogólnej koncentracji we krwi.

Metabolizm. Kwas walproinowy jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie (poprzez koniugację z kwasem glukuronkowym oraz beta- i omega-utlenianie). Istnieje ponad 10 znanych metabolitów, z których niektóre wykazały właściwości przeciwdrgawkowe w badaniach na zwierzętach. Główną drogą metabolizmu waleproinu jest glukuronidacja (~40%), która zachodzi głównie przy udziale enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Ma miejsce krążenie enterohepalityczne.

Wydalanie. Lek jest wydalany głównie przez nerki: 70% w formie glukuronidu oraz ±7% w postaci niezmienionego kwasu walproinowego. Resztki substancji wydalane są przez drogi oddechowe i kał. Okres półwydalenia u przedwczesnie urodzonych noworodków jest znacznie wydłużony i wynosi 30–70 godzin, w zależności od stopnia przedwczesności, podczas gdy u noworodków dojrzałych i niemowląt w pierwszym miesiącu życia wynosi 20–30 godzin i stopniowo osiąga wartości charakterystyczne dla dzieci i dorosłych, które mieszczą się w zakresie 8–22 godziny, przy średnim okresie 12 godzin.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką. Waleproin sodu nie wywołuje indukcji enzymów obecnych w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów, a zatem nie przyspiesza własnego rozpadu ani rozpadu innych substancji, takich jak estrogeny/progesterony czy antagoniści witaminy K.

Interakcja z lekami zawierającymi estrogeny. Jednoczesne stosowanie leku z lekami zawierającymi estrogeny, w tym z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny, może potencjalnie obniżyć skuteczność waleproinu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dane badań przedklinicznych.

In vitro waleproin nie wywierał wpływu mutagennego na bakterie ani próbki limfom myszy i nie wywoływał aktywności naprawy DNA w pierwotnej kulturze hepatocytów szczurów. Jednakże in vivo uzyskano sprzeczne wyniki przy dawkach teratogennych, w zależności od drogi podania. Po podaniu doustnym, które jest główną metodą stosowania u ludzi, waleproin nie wywoływał aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani efektów letalnych u myszy. Wstrzyknięcie waleproinu do jamy brzusznej zwiększało pęknięcia nici DNA i aberracje chromosomowe u gryzoni. Ponadto w opublikowanych badaniach donoszono o zwiększeniu wymiany chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych waleproinem w porównaniu z podmiotami zdrowymi, którzy nie byli leczeni. Jednak wyniki były sprzeczne przy porównaniu danych z pacjentów z padaczką leczonych waleproinem z danymi pacjentów z padaczką nieleczonych. Kliniczne znaczenie tych obserwacji dotyczących DNA/chromosomów jest nieznane.

Dane badań przedklinicznych dotyczących tradycyjnych badań rakotwórczości nie wskazują na szczególnego ryzyka dla człowieka.

Toksykologia reprodukcyjna

Waleproin wywoływał efekty teratogenne (wady rozwoju wielu układów narządów) u myszy, szczurów i królików.

Donoszono o zaburzeniach zachowania u potomstwa myszy i szczurów w pierwszym pokoleniu po wpływie wewnątrzmacicznym. U myszy zaobserwowano również pewne zmiany behawioralne w 2. i 3. pokoleniu, choć mniej wyrażone w 3. pokoleniu, po ostrym wpływie wewnątrzmacicznym w pierwszym pokoleniu teratogennymi dawkami waleproinu. Główne mechanizmy i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.

W badaniach toksyczności przy powtarzanym podawaniu donoszono o zwyrodnieniu/atrofii jąder lub nieprawidłowościach spermatogenezy oraz zmniejszeniu masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym przyjmowaniu w dawkach 1250 mg/kg/dobę i 150 mg/kg/dobę odpowiednio.

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko przy dawkach przekraczających maksymalną dawkę tolerowaną (od 240 mg/kg/dobę podawaną dojelitowo lub dożylnie), bez powiązanych zmian histopatologicznych. Przy zastosowaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg/dobę) nie zaobserwowano wpływu na męskie narządy rozrodcze. Z uwagi na te dane wpływ na jądra u młodych zwierząt nie był uważany za bardziej wyrażony niż u dorosłych. Znaczenie wrażliwości jąder na działanie waleproinu dla populacji pediatrycznej jest nieznane.

W badaniu niepłodności u szczurów waleproin w dawkach do 350 mg/kg/dobę nie wpływał na funkcję rozrodczą samców. Jednakże niepłodność męskie zostało określone jako reakcja niepożądana u ludzi (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Karmienie piersią. Niepłodność” oraz „Reakcje niepożądane”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Jako monoterapia:

epilepsji pierwotnie uogólnionej: napadów kloniczno-tonicznych (dużych napadów padaczkowych) z drgawkami mioklonicznymi lub bez nich, absansów (małych napadów padaczkowych), napadów mioklonicznych, kombinowanych napadów toniczno-klonicznych i absansów;
dobrej jakości epilepsji częściowej, w szczególności epilepsji rolendowej.

Jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w przypadku:

epilepsji uogólnionej wtórnej;
prostych lub złożonych napadów padaczkowych częściowych.

Jeśli monoterapia nie jest wystarczająco skuteczna, wskazane jest stosowanie leku Depakin® Enterik 300 w połączeniu z innym lekiem przeciwdrgawkowym.

Przeciwwskazania.

Ciąża, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobiety w wieku rozrodczym, u których nie spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku w wywiadzie.

Ostry zapalenie wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby.

Przypadki ciężkiego zapalenia wątroby w wywiadzie osobistym lub rodzinnym pacjenta, szczególnie spowodowane lekami.

Porfiria wątrobową.

Połączenie z meflochiną i ekstraktem z zielonego świetlika (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Waleprynian jest przeciwwskazany u pacjentów z znanymi zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie jądrowym kodującym mitochondrialną polimerazę gamma, np. z zespołem Alpersa-Guttenlochera, oraz u dzieci poniżej 2. roku życia, u których podejrzewa się zaburzenie związane z polimerazą gamma, a także u pacjentów z wywiadem zaburzeń cyklu ornitynowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność enzymów cyklu mocznikowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Znany pierwotny deficyt karnityny systemowej z niekorygowaną hipokarnitynemią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Stosowanie równoczesne z lekami, które mogą wywoływać drgawki lub obniżać próg drgawkowy, powinno być rozważane lub nie jest zalecane, a nawet jest przeciwwskazane, w zależności od możliwego ryzyka. Do takich leków należą większość antydepresantów (imipraminy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki (fenotiazyny i butyrofenony), meflochina, chlorochina, bupropion, tramadol.

Wpływ waleprynianu na inne leki.

Neuroleptyki, inhibitory MAO, antydepresanty i benzodiazepiny. Depakin® Enterik 300 może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak neuroleptyki, inhibitory MAO, trójcykliczne antydepresanty i benzodiazepiny, dlatego konieczna jest kontrola kliniczna i może być wymagana korekta schematu leczenia.

Lit. Depakin® Enterik 300 nie wpływa na stężenie litu w osoczu krwi.

Fenobarbital. Depakin® Enterik 300 może zwiększać stężenie fenobarbitalu w osoczu krwi (w wyniku hamowania katabolizmu w wątrobie), co może prowadzić do objawów działania uspokajającego, szczególnie często obserwowanych u dzieci. Dlatego zaleca się kliniczne obserwowanie pacjenta przez pierwsze 15 dni leczenia kombinowanego oraz natychmiastowe zmniejszenie dawki fenobarbitalu w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów uspokojenia, a także, jeśli to możliwe, regularne oznaczanie stężenia fenobarbitalu w osoczu krwi.

Primidon. Depakin® Enterik 300 zwiększa stężenie primidona w osoczu krwi i nasila niepożądane efekty tego leku (działanie uspokajające). Ta interakcja ustępuje po długotrwałym stosowaniu leków. Wymagany jest kliniczny monitoring oraz, jeśli to konieczne, korekta dawki primidona, szczególnie na początku terapii kombinowanej.

Fenytoina. Depakin® Enterik 300 zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu krwi. Szczególnie zwiększa stężenie frakcji wolnej fenytoiny, co może prowadzić do objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z miejsc wiązania z białkami osocza krwi i spowalnia jej katabolizm w wątrobie). Dlatego zaleca się dokładny monitoring kliniczny. Przy oznaczaniu poziomu fenytoiny w osoczu należy również uwzględnić stężenie jej frakcji wolnej.

Karbamazepina. W przypadku stosowania w połączeniu waleprynianu i karbamazepiny zgłaszano wystąpienie objawów klinicznych toksyczności, ponieważ waleprynian może nasilać działanie toksyczne karbamazepiny. Dlatego zaleca się monitoring kliniczny, szczególnie na początku terapii kombinowanej, oraz w razie potrzeby korektę dawkowania.

Lamotrydżyna. Waleprynian hamuje metabolizm lamotrydżyny i prawie podwaja średni czas jej eliminacji. Ta interakcja może prowadzić do zwiększenia toksyczności lamotrydżyny, w szczególności do wystąpienia ciężkiej erytemy. W związku z tym zaleca się kontrolę kliniczną i, w razie potrzeby, może być konieczna korekta (zmniejszenie) dawek.

Zidowudyna. Waleprynian może zwiększać stężenie zidowudyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia toksyczności zidowudyny.

Olanzapina. Kwas walproinowy może obniżać stężenia olanzapiny w osoczu krwi.

Rufinamid. Kwas walproinowy może zwiększać stężenia rufinamidu w osoczu krwi. To zwiększenie zależy od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, szczególnie w odniesieniu do dzieci, ponieważ ten efekt jest bardziej wyrażony w tej grupie pacjentów.

Felbamid. Kwas walproinowy może zmniejszać średni klirens felbamidu o 16%.

Propofol. Kwas walproinowy może zwiększać stężenia propofolu w osoczu krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z waleprynianem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki propofolu.

Nimodypina. U pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie waleprynianem sodu i nimodypiną, stężenia nimodypiny mogą wzrosnąć o 50%. W związku z tym w przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

Wpływ innych leków na Depakin® Enterik 300.

Leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy (szczególnie fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie waleprynianu w osoczu krwi. W przypadku stosowania kombinowanego leczenie należy dostosować w zależności od efektu klinicznego i poziomu leku we krwi.

Jednoczesne stosowanie fenytoiny lub fenobarbitalu może zwiększać poziom metabolitów kwasu walproinowego w osoczu krwi. Z tego powodu pacjentów, którzy otrzymują jeden z tych dwóch leków, należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów i objawów hiperamonemii.

Połączenie felbamidu i waleprynianu zmniejsza klirens kwasu walproinowego o 22–50%, co prowadzi do zwiększenia stężenia kwasu walproinowego w surowicy krwi. Należy kontrolować stężenia waleprynianu w osoczu krwi.

Meflochina nasila metabolizm waleprynianu i ma dodatkowo działanie stymulujące drgawki, co prowadzi do ryzyka napadów padaczkowych podczas stosowania tej kombinacji.

Jednoczesne stosowanie waleprynianu i leków o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza krwi (salicylany, fenylbutazon, kwasy tłuszczowe) może prowadzić do zwiększenia stężenia krążącego waleprynianu w osoczu krwi.

W przypadku leczenia lekami przeciwpakowymi, które są antagonistami witaminy K, należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy.

W przypadku jednoczesnego stosowania z cyklotydyną lub erytromycyną istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia waleprynianu w osoczu krwi (w wyniku zmniejszenia metabolizmu w wątrobie). Brakuje wystarczających danych, aby określić, czy interakcja charakterystyczna dla erytromycyny występuje również przy stosowaniu innych makrolidów.

Istnieje przypuszczenie o możliwości wystąpienia interakcji między klonazepanem a waleprynianem. Jednak takiej interakcji nie udowodniono, a mechanizm jej powstawania nie jest wyjaśniony. Jednak w przypadku stosowania tych leków w połączeniu należy zachować ostrożność.

Karbapenemy. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami z grupy karbapenemów obserwowano obniżenie stężenia kwasu walproinowego we krwi, co po około 2 dniach prowadziło do zmniejszenia poziomu kwasu walproinowego o 60–100%. Ze względu na znaczenie i szybkość wystąpienia takiego spadku stosowanie karbapenemów u pacjentów stabilizowanych na kwasie walproinowym jest niewskazane i należy go unikać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli leczenie tymi antybiotykami nie może być uniknięte, konieczne jest celowe monitorowanie poziomów kwasu walproinowego we krwi.

Ryfampicyna może zmniejszać poziom waleprynianu we krwi, co prowadzi do braku jego skuteczności terapeutycznej. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną może być konieczna korekta dawki waleprynianu.

Inhibitory proteaz. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitory proteaz, takie jak lopinawir i rytonawir, zmniejszają stężenia waleprynianu w osoczu krwi.

Cholestyramina. Przy jednoczesnym stosowaniu cholestyramina może zmniejszać stężenia waleprynianu w osoczu krwi.

Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny. Estrogeny są induktorami izoform UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), które uczestniczą w glukuronidacji waleprynianu i mogą zwiększać klirens waleprynianu, co według przypuszczeń prowadzi do obniżenia stężenia waleprynianu w surowicy krwi i potencjalnie może zmniejszyć jego skuteczność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy rozważyć możliwość kontroli poziomu waleprynianu w surowicy krwi. Z drugiej strony, waleprynian nie ma działania indukcyjnego na enzymy; w konsekwencji waleprynian nie zmniejsza skuteczności środków estrogenowo-progesteronowych u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.

Metamizol. Przy stosowaniu w połączeniu metamizol może obniżać stężenie waleprynianu w surowicy krwi, co potencjalnie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności klinicznej waleprynianu. Lekarze przepisujący leczenie powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola drgawek lub zaburzeń nastroju) i w razie potrzeby rozważyć możliwość monitorowania poziomu waleprynianu w surowicy krwi.

Metotreksat. W niektórych raportach opisano, że po podaniu metotreksatu obserwowano znaczne obniżenie poziomu waleprynianu w surowicy krwi z pojawieniem się drgawek. Lekarze przepisujący leczenie powinni kontrolować reakcję kliniczną (kontrola drgawek lub kontrole nastroju) i rozważyć możliwość monitorowania poziomu waleprynianu w surowicy krwi, jeśli jest to konieczne.

Inne interakcje.

Leki skonjugowane z pivalanem. Jednoczesne stosowanie leków skonjugowanych z waleprynianem i pivalanem, które obniżają poziom karnityny (np. cefditoren pivoxyl, adefovir dipivoxil, pivmecilinam, pivampicylina), może prowadzić do rozwoju hipokarnitynemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”: Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii). Jednoczesne stosowanie tych leków z waleprynianem nie jest zalecane. U pacjentów, u których niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego stosowania tych leków, należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów i objawów hipokarnitynemii.

Ryzyko uszkodzenia wątroby.

Należy unikać jednoczesnego przyjmowania salicylanów u dzieci poniżej 3. roku życia ze względu na ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie waleprynianu i wielu terapii przeciwdrgawkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u najmłodszych dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów w różnym wieku, którzy otrzymywali jednocześnie kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg oraz waleprynian, w badaniach klinicznych zaobserwowano podwyższenie ALAT powyżej 3-krotnej górnej granicy normy u 19% pacjentów. Należy zapewnić odpowiednią kontrolę stanu wątroby przy jednoczesnym stosowaniu waleprynianu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi o potencjalnej hepatotoksyczności, w tym kanabidiolu, oraz rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub odstawienia leku w przypadku istotnych odchyleń wyników badań wątrobowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie waleprynianu z topiramatem/acetazolamidem wiąże się z wystąpieniem encefalopatii i/lub hiperamonemii. Pacjenci przyjmujący te dwa leki wymagają dokładnego obserwowania w celu wykrycia możliwych objawów i objawów encefalopatii spowodowanej hiperamonemią.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteaz, takimi jak lopinawir i rytonawir, zwiększa stężenia waleprynianu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie z cholestyraminą może prowadzić do obniżenia stężenia waleprynianu w osoczu krwi.

Kwetiapina. Jednoczesne stosowanie waleprynianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko neutropenii/leukopenii.

Waleprynian nasila działanie uspokajające alkoholu.

Ze względu na to, że waleprynian jest wydalany głównie przez nerki i częściowo w postaci ciał ketonowych, analiza na obecność ciał ketonowych może prowadzić do wyników fałszywie dodatnich u pacjentów z cukrzycą.

Szczególności stosowania.

Program zapobiegania ciąży.

Ze względu na wysoki potencjał teratogenny oraz wysokie ryzyko wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego u niemowląt narażonych na działanie walproinianu in utero, lek Depakin® Enterik 300 mg jest przeciwwskazany:

w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
kobietom w wieku rozrodczym, dla których nie spełniono warunków Programu zapobiegania ciąży (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Warunki Programu zapobiegania ciąży.

Lekarz przepisujący lek powinien:

w każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności, zaangażować pacjentkę w dyskusję, zagwarantować jej zaangażowanie, omówić opcje leczenia oraz zapewnić zrozumienie ryzyka i środków niezbędnych do minimalizacji ryzyka;
ocenić możliwość zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek;
upewnić się, że pacjentka rozumie i wie o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w szczególności znaczeniu tych ryzyk dla dzieci narażonych in utero na działanie walproinianu;
upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność wykonania badania na ciążę przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby – w trakcie leczenia;
doradzić pacjentce stosowanie metod antykoncepcji i sprawdzić jej zdolność do ciągłego stosowania skutecznych metod antykoncepcji (dodatkowe informacje zawarte są w podrozdziale „Antykoncepcja” w ramce ostrzeżenia) przez cały okres leczenia walproinianem;
upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność regularnego (co najmniej rocznego) przeglądu leczenia przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji;
upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność skontaktowania się z lekarzem, jeśli planuje zajście w ciążę, aby w odpowiednim czasie omówić tę kwestię i przejść na alternatywne metody leczenia przed zapłodnieniem i przed zakończeniem stosowania metod antykoncepcji;
upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę;
wydać Pacjentowski Biuletyn Informacyjny;
upewnić się, że pacjentka zrozumiała zagrożenie i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (Formularz rocznego informowania o ryzyku).

Te warunki dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, z wyjątkiem tych przypadków, gdy lekarz ma przekonujące powody, by twierdzić, że ryzyko ciąży nie istnieje.

Dziewczynki.

Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt rozumieją konieczność natychmiastowego skontaktowania się ze specjalistą, gdy dziewczynka przyjmująca walproinian zacznie miesiączkować.
Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w tym o poziomie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie ich rozwoju in utero.
U pacjentek, u których już wystąpiły miesiączki, lekarz przepisujący lek powinien co roku ponownie ocenić konieczność leczenia walproinianem i rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków leczenia. Jeśli walproinian jest jedynym akceptowalnym środkiem leczenia, należy omówić konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji i wszystkie inne warunki Programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć dziewczynki na alternatywne środki leczenia przed osiągnięciem dojrzałości płciowej lub wieku dorosłego.

Badanie na ciążę. Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia walproinianem nie można rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym, u których nie uzyskano negatywnego wyniku badania na ciążę z użyciem osocza krwi, zatwierdzonego przez personel medyczny, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży. Badanie to należy powtarzać w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia.

Antykoncepcja. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisuje się walproinian, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentkom tym należy dostarczyć wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je na konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej metodę niezależną od użytkownika, taką jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji, z których jedna powinna być metodą barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności z zaangażowaniem pacjentki w dyskusję, aby zapewnić jej aktywny udział i przestrzeganie wybranych środków zapobiegających. Nawet jeśli u pacjentki występuje amenoroea, powinna ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Roczny przegląd leczenia przez specjalistę. Specjalista powinien co najmniej raz w roku ponownie ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim środkiem leczenia dla tej pacjentki. Specjalista powinien omówić Formularz rocznego informowania o ryzyku na początku leczenia i podczas każdego rocznego przeglądu leczenia oraz upewnić się, że pacjentka rozumie zawarte w nim informacje. Formularz rocznego informowania o ryzyku powinien być odpowiednio wypełniony i podpisany przez lekarza przepisującego lek oraz pacjentkę (lub jej prawnego przedstawiciela).

Planowanie ciąży. W przypadku stosowania leku z powodu „epilepsji”, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu epilepsji powinien ponownie ocenić leczenie walproinianem i rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków leczenia. Należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć pacjentkę na akceptowalne alternatywne środki leczenia przed poczęciem dziecka i przed zakończeniem stosowania metod antykoncepcji (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka związanego z walproinianem dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

Ciąża. Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia walproinianem i rozważenia możliwości zastosowania alternatywnych środków leczenia. Ciężarne pacjentki, które przyjmowały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Aptekarz powinien upewnić się, że:

przy każdym wydaniu walproinianu pacjentce wydawana jest karta pacjentki i pacjentka rozumie zawarte w niej informacje;
pacjentkom zaleca się nie przerywać przyjmowania walproinianu i natychmiast skontaktować się ze specjalistą w przypadku planowanej lub podejrzewanej ciąży.

Materiały edukacyjne. W celu wspomagania personelu medycznego i pacjentów w unikaniu stosowania walproinianu w czasie ciąży, właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnia materiały edukacyjne, aby zwrócić dodatkową uwagę na te ostrzeżenia dotyczące teratogenności (zdolności wywoływania wad wrodzonych) i fetotoksyczności (zdolności wywoływania zaburzeń rozwoju układu nerwowego) walproinianu oraz udzielić instrukcji dotyczących stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym i szczegółowych informacji na temat wymagań Programu zapobiegania ciąży. Pacjentowski Biuletyn Informacyjny i karta pacjentki powinny być wydane wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym walproinian.

Należy stosować, odpowiednio wypełniać i podpisywać Formularz rocznego informowania o ryzyku w momencie rozpoczęcia leczenia oraz przy każdym rocznym przeglądzie leczenia walproinianem przez specjalistę i pacjentkę (lub jej prawnego przedstawiciela).

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów skłonnych do krwawień.
Walproinian sodu wykazuje in vitro stymulujący wpływ na replikację HIV w różnych zakażonych liniach komórkowych. Choć znaczenie kliniczne tych danych nie jest ustalone, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tej substancji pacjentom z AIDS.

Uraz wątroby.

Warunki wystąpienia. Zanotowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które czasem może prowadzić do skutku śmiertelnego. Doświadczenie z zastosowania leku w epilepsji wskazuje, że najwyższe ryzyko, szczególnie w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków przeciwpadaczkowych, występuje u niemowląt i dzieci do 3 roku życia z ciężką epilepsją, w szczególności dotyczy to dzieci z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i/lub wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznika, mutacje POLG (patrz rozdział „Szczególności stosowania”), lub chorobami zwyrodnieniowymi.

U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko znacznie spada i stopniowo zmniejsza się z wiekiem.

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

Objawy, na które należy zwrócić uwagę. Wczesna diagnoza opiera się na obrazie klinicznym. W szczególności należy zwrócić uwagę na następujące objawy, które mogą poprzedzać żółtaczkę, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz powyżej „Warunki wystąpienia”):

niespecyficzne objawy ogólne, które zazwyczaj pojawiają się nagle, takie jak osłabienie, anoreksja, letargia, senność, czasem związane z powtarzającymi się przypadkami wymiotów i bólu brzucha.
u pacjentów z epilepsją – nawrót napadów padaczkowych.

Pacjenta (lub jego bliskich, jeśli pacjent jest dzieckiem) należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów. Pacjenta należy natychmiast przebadać, w tym badania kliniczne i laboratoryjne funkcji wątroby.

Wykrywanie. Badania funkcji wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem terapii, a następnie regularnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. W przypadku zmiany leczenia towarzyszącego, znanego z toksyczności dla wątroby (zwiększenie dawki lub nowe leczenie), należy ponownie przeprowadzić badania funkcji wątroby (patrz również rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” dotyczące ryzyka uszkodzenia wątroby salicylanami, innymi lekami przeciwpadaczkowymi, w tym kanabidiolem).

Oprócz standardowych badań, najbardziej informacyjne są badania odzwierciedlające syntezę białek, w szczególności poziom PT (czas protrombinowy). W przypadku potwierdzenia patologicznie niskiego poziomu PT, szczególnie w połączeniu z innymi patologicznymi parametrami biologicznymi (znaczne obniżenie poziomu fibrynogenu i czynników krzepnięcia, podwyższenie poziomu bilirubiny i enzymów wątrobowych), należy natychmiast przerwać terapię lekiem Depakin® Enterik 300. Jako środek ostrożności i przy jednoczesnym leczeniu salicylanami należy również przerwać ich stosowanie, ponieważ mają one ten sam szlak metaboliczny.

Zapalenie trzustki. Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasem z końcem śmiertelnym. Szczególnie wysokie ryzyko dotyczy najmłodszych dzieci, w szczególności dzieci z uczuleniem na lek w wywiadzie. Ryzyko to zmniejsza się z wiekiem.

Do czynników ryzyka mogą należeć ciężkie napady padaczkowe, zaburzenia neurologiczne lub politerapia lekami przeciwpadaczkowymi.

Jeśli zapalenie trzustki rozwija się na tle niewydolności wątroby, ryzyko śmiertelnych przypadków wzrasta.

W przypadku wystąpienia ostrego bólu brzucha pacjenci powinni natychmiast przejść badanie medyczne. W przypadku rozwoju zapalenia trzustki stosowanie walproinianu należy przerwać.

Myśli i zachowania samobójcze. Napływają doniesienia o wystąpieniu myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z kilku wskazań. Metaanaliza danych uzyskanych w ramach randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań leków przeciwpadaczkowych wykazała również nieznaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego efektu jest nieznany, a dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększenia ryzyka w wyniku stosowania walproinianu.

Z tego powodu należy obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia myśli i zachowań samobójczych i odpowiednio przepisać terapię. Pacjentów (i osoby opiekujące się nimi) należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia objawów myśli lub zachowań samobójczych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Pacjenci z znanym lub podejrzanym schorzeniem mitochondrialnym. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne istniejących schorzeń mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę gamma (POLG).

W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi syndromami neuro-metabolicznymi spowodowanymi mutacjami w genie POLG (np. z zespołem Alpersa-Guttenlochera) zgłaszano przypadki wywołanej walproinianem ostrej niewydolności wątroby i przypadki śmierci z powodu zaburzeń funkcji wątroby. Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów z przypadkami zaburzeń związanych z POLG w wywiadzie rodzinnym lub u których występują objawy wskazujące na istnienie takiego zaburzenia, w tym (ale nie ograniczając się do poniższych) encefalopatię nieznanego pochodzenia, oporną epilepsję (ośrodkową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienie w rozwoju, regresję funkcji psychomotorycznych, sensoryczno-ruchową neuropatię osiową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub skomplikowaną migrenę z aurą potyliczną. Badania na obecność mutacji POLG należy wykonywać zgodnie z obecną praktyką kliniczną diagnostycznej oceny takich zaburzeń (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamonemii. W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii przy stosowaniu walproinianu (patrz rozdział „Szczególności stosowania”: Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii. Ryzyko uszkodzenia wątroby).

Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii

Podanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, co może prowadzić do hiperamonemii (co może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej). Inne objawy, takie jak hepatotoksyczność, hipoketonowa hipoglikemia, miopatia, w tym kardiomiopatia, rabdomioliza, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub z już istniejącą hipokarnitynemią. Walproinian może obniżać poziom karnityny we krwi i tkankach i tym samym zaburzać metabolizm mitochondrialny, w tym mitochondrialny cykl mocznikowy. Do czynników zwiększającego ryzyko wystąpienia objawowej hipokarnitynemii podczas leczenia walproinianem należą zaburzenia metabolizmu, w szczególności zaburzenia mitochondrialne związane z karnityną (patrz również rozdział „Szczególności stosowania”: Pacjenci z znanym lub podejrzanym zaburzeniem mitochondrialnym. Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamonemii), zaburzenia przyjmowania karnityny, wiek pacjenta poniżej 10 lat, jednoczesne stosowanie leków pochodnych pivalinianu lub innych leków przeciwpadaczkowych.

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów hiperamonemii, takich jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty, do dalszej diagnostyki. W przypadku wystąpienia objawów hipokarnitynemii należy rozważyć możliwość stosowania karnityny.

Pacjentom z znanym systemowym pierwotnym niedoborem karnityny i korekcją hipokarnitynemii należy przepisać walproinian tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia walproinianem przewyższają ryzyko i nie ma odpowiedniej terapii zastępczej. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu tych pacjentów pod kątem nawrotu hipokarnitynemii.

Pacjentów z podstawowym niedoborem karnityno-palmitoilotransferazy (KPT) typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rozwoju rabdomiolizy podczas przyjmowania walproinianu. Należy rozważyć możliwość stosowania suplementów karnityny tym pacjentom (patrz również rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Efekty niepożądane”, „Przedawkowanie”).

Wzmożenie napadów padaczkowych. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, przyjmowanie walproinianu może zamiast poprawy stanu prowadzić do odwracalnego nasilenia częstotliwości i nasilenia napadów (w tym stanu padaczkowego) lub do pojawienia się nowego typu napadów. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia napadów.

Środki ostrożności stosowania.

Rozpoczęcie i zakończenie leczenia

Badania funkcji wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia (patrz rozdział „Przeciwwskazania”), a następnie okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz rozdział „Szczególności stosowania”). Należy podkreślić, że jak przy stosowaniu większości leków przeciwpadaczkowych, możliwe jest umiarkowane, izolowane i przemijające podwyższenie poziomu transaminaz bez jakichkolwiek objawów klinicznych, szczególnie na początku leczenia. Jeśli do tego dojdzie, zaleca się przeprowadzenie większej liczby badań laboratoryjnych (w szczególności czasu protrombinowego), w razie potrzeby należy przeanalizować dawkowanie i powtórzyć badania na podstawie zmian parametrów. Zazwyczaj zaleca się przerwanie leczenia, jeśli poziom transaminaz przekracza trzykrotnie górny limit normy.

Leczenie może być wznowione w minimalnej skutecznej dawce po powrocie poziomu transaminaz do normy. Jeśli poziom ponownie wzrasta w tych warunkach i osiąga wartości większe lub równe trzykrotności normy, zaleca się całkowite odstawienie leczenia. Odstawianie leczenia z powodu podwyższonego poziomu transaminaz należy przeprowadzać stopniowo, a dawkowanie zmniejszać o około 1 tydzień, w zależności od dawki dziennej. Wybór zastępczego leku przeciwpadaczkowego pozostaje do uznania lekarza i zależy od typu epilepsji.

Dzieci do 3 roku życia

Dzieciom do 3 roku życia zaleca się stosowanie walproinianu tylko jako monoterapii i tylko po porównaniu korzyści klinicznych i ryzyka uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki dla tej grupy wiekowej (patrz rozdział „Szczególności stosowania. Ciężkie uszkodzenie wątroby” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego przepisywania dzieciom do 3 roku życia pochodnych salicylanów ze względu na ryzyko hepatotoksyczności (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ocena czasu krwawienia i wskaźników krzepnięcia krwi

Zaleca się wykonywanie badań krwi (rozwinięty badanie krwi z oznaczeniem liczby płytek, ocena czasu krwawienia i wskaźniki krzepnięcia krwi) przed przepisaniem leku, a także przed przeprowadzeniem jakichkolwiek zabiegów chirurgicznych i w przypadku wystąpienia siniaków lub samoistnych krwawień (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. Ponieważ czasem bardzo trudno jest interpretować dane dotyczące stężenia leku w osoczu krwi, dawkę należy dostosować w zależności od uzyskanego efektu klinicznego.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia trzustki; dlatego pacjenci z ostrym bólem brzucha powinni natychmiast przejść badanie medyczne. Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, należy przerwać przyjmowanie walproinianu.

Zaburzenia immunologiczne

Chociaż znane jest, że walproinian sodu powoduje zaburzenia immunologiczne tylko w rzadkich przypadkach, u pacjentów z toczeniem układowym należy rozważyć korzyści i ryzyko stosowania tego leku.

Niedobór enzymów cyklu mocznikowego. W przypadku podejrzenia niedoboru enzymów cyklu tworzenia mocznika należy przeprowadzić badania metaboliczne przed rozpoczęciem leczenia lekiem ze względu na ryzyko rozwoju hiperamonemii przy stosowaniu walproinianu.

Cukrzyca

U chorych na cukrzycę, którzy otrzymują leczenie walproinianem, niektóre metabolity kwasu walproinowego mogą zafałszować interpretację testów na ketonurię z powodu fałszywie pozytywnych wyników.

Przyrost masy ciała

Na początku leczenia należy poinformować pacjenta o ryzyku przyrostu masy ciała i odpowiednich środkach, które należy podjąć w celu zmniejszenia tego efektu.

Karbapenemy. Jednoczesne stosowanie leku Depakin® Enterik 300 mg i karbapenemów nie jest zalecane (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów z współistniejącym niedoborem karnityno-palmitoilotransferazy (KPT) typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rozwoju rabdomiolizy przy przyjmowaniu walproinianu.

Alkohol. W czasie leczenia walproinianem nie należy spożywać napojów alkoholowych.

Leki zawierające estrogeny. Jednoczesne stosowanie leku z lekami zawierającymi estrogeny, w tym z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny, może potencjalnie zmniejszyć skuteczność walproinianu (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Lekarze przepisujący ten lek powinni monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola przebiegu epilepsji) przy rozpoczęciu stosowania leków zawierających estrogeny lub przy ich odstawieniu. Z drugiej strony, walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 41 mg sodu w każdej tabletce, co odpowiada 2,1 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla dorosłego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Walproinian jest przeciwwskazany (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”):

w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne w leczeniu epilepsji;
kobietom w wieku rozrodczym, dla których nie spełniono warunków Programu zapobiegania ciąży (patrz rozdział „Przeciwwskazania”, „Szczególności stosowania”).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia.

U kobiet planujących zajście w ciążę należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby zastąpić walproinian akceptowalnym środkiem leczenia alternatywnym przed poczęciem dziecka.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Leki zawierające estrogeny. Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens walproinianu, co według przypuszczeń prowadzi do obniżenia stężenia walproinianu w osoczu krwi i potencjalnie może zmniejszyć skuteczność walproinianu (patrz rozdziały „Szczególności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Teratogenność i wpływ na rozwój in utero.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. Leczenie walproinianem kobiet planujących zajście w ciążę lub będących w ciąży należy ponownie ocenić przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji. Należy podjąć wszystkie możliwe działania w celu zastąpienia leku odpowiednią alternatywną metodą leczenia kobietom planującym zajście w ciążę przed zapłodnieniem i przed zakończeniem stosowania metod antykoncepcji (patrz rozdział „Szczególności stosowania”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

Kobiety w ciąży. Stosowanie walproinianu w leczeniu epilepsji jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu rozważenia możliwości zastosowania alternatywnych środków leczenia.

W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stan padaczkowy z hipoksją u kobiety mogą wiązać się z szczególnym ryzykiem śmierci ciężarnej i nienarodzonego dziecka.

Jeśli po starannej ocenie ryzyka i korzyści postanowiono kontynuować leczenie walproinianem w czasie ciąży, zaleca się poniższe.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę i podzielić dzienne dawkowanie walproinianu na kilka dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Stosowanie formy leku o przedłużonym działaniu jest bardziej odpowiednie w porównaniu z innymi formami leku w celu uniknięcia wysokich szczytowych stężeń w osoczu krwi (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkie ciężarne pacjentki, które przyjmowały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej przypadku leczenia lekiem w czasie ciąży.

Należy przeprowadzać specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia możliwych wad rozwoju rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwoju.

Stosowanie preparatów kwasu foliowego przed ciążą i na początku ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dane dostępne nie potwierdzają jednak, że to zapobiega porodom z wadami lub wadom rozwoju spowodowanym ekspozycją na walproinian.

Ryzyko stosowania walproinianu w czasie ciąży. Stosowanie walproinianu jako monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej, w tym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, często wiąże się z odstępstwami od normy przebiegu ciąży. Dane dostępne wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad rozwoju i zaburzeń rozwoju ośrodkowego układu nerwowego przy monoterapii i terapii skojarzonej walproinianem w porównaniu z populacją, która nie przyjmowała walproinianu.

Walproinian wykazał zdolność przechodzenia bariery łożyskowej zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). U zwierząt efekt teratogenny wykazano u myszy, szczurów i królików (patrz rozdział „Dane badań przedklinicznych”).

Wady wrodzone. Metaanaliza, do której włączono rejestry badań i badania kohortowe, wykazała, że u około 11 % dzieci urodzonych u kobiet z epilepsją, które otrzymywały monoterapię walproinianem w czasie ciąży, wystąpiły ciężkie wady wrodzone. Takie ryzyko znaczących wad rozwoju jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie ryzyko wynosi około 2-3 %. Ryzyko rozwoju ciężkich wad wrodzonych u dzieci narażonych in utero na terapię skojarzoną lekami przeciwpadaczkowymi, w tym walproinianem, jest wyższe niż przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi bez walproinianu. Ryzyko to jest zależne od dawki, a dostępne dane wskazują, że jest ono zależne od dawki również przy terapii skojarzonej z użyciem walproinianu. Nie udało się jednak ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko nie istnieje.

Dane dostępne wskazują na zwiększoną częstość małych i znaczących wad rozwoju. Najczęstsze wady rozwoju obejmują wady rozwoju rurki nerwowej (około 2-3 %), dysmorfizm twarzy, niezrost wargi i podniebienia, kraniostenozę, wady rozwoju serca, nerek i układu moczowo-płciowego (szczególnie hipospadię), wady rozwoju kończyn (w tym dwustronną aplazję kości promieniowej) oraz wielokrotne anomalie różnych układów organizmu.

Wpływ walproinianu in utero może również szkodzić słuchowi lub prowadzić do głuchoty poprzez deformacje ucha i/lub nosa (efekt uboczny) i/lub bezpośredni toksyczny wpływ na funkcję słuchu. Opisano przypadki jednostratnej i dwustronnej utraty lub zaburzeń słuchu. Wyniki nie zostały jednak zgłoszone we wszystkich przypadkach. W większości zgłoszonych przypadków nie odnotowano przywrócenia słuchu.

Wpływ in utero walproinianów może prowadzić do wad rozwoju oczu (w tym kolobom, mikroftalmii), o których zgłaszano w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwoju oczu mogą wpływać na wzrok.

Zaburzenia rozwoju układu nerwowego. Dane dostępne wskazują, że ekspozycja in utero na walproinian może powodować niepożądane efekty w rozwoju intelektualnym i fizycznym dzieci narażonych na jego działanie. To ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego (w tym autyzmu), prawdopodobnie jest zależne od dawki przy stosowaniu walproinianu jako monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie udało się ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko nie istnieje. Przy stosowaniu walproinianu w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dzieci również znacznie wzrastało w porównaniu z ryzykiem u dzieci w populacji ogólnej lub u dzieci, których matki chorowały na epilepsję, ale nie otrzymywały leczenia. Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko tych efektów, nie jest określony, i możliwość ryzyka przez cały okres ciąży nie może być wykluczona.

Badania z udziałem dzieci przedszkolnych, które w okresie rozwoju in utero były narażone na działanie walproinianu stosowanego jako monoterapia, wykazały, że w około 30-40 % przypadków obserwowano opóźnienia ich rozwoju, takie jak opóźnienie rozwoju mowy i chodzenia, obniżenie funkcji intelektualnych, niedostateczne umiejętności językowe (mowa i rozumienie mowy) oraz zaburzenia pamięci.

Współczynnik inteligencji (IQ), określony u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które w okresie rozwoju in utero były narażone na działanie walproinianu, był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci, które były narażone na działanie innych leków przeciwpadaczkowych. Chociaż rola innych czynników nie może być wykluczona, istnieją dowody, że ryzyko obniżenia funkcji intelektualnych u dzieci narażonych na działanie walproinianu może nie zależeć od poziomu IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Dane dostępne wskazują, że u dzieci, które w okresie rozwoju in utero były narażone na działanie walproinianu, istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń z zakresu spektrum autystycznego (około 3 razy) i autyzmu dziecięcego (około 5 razy) w porównaniu z populacją badaną ogólną.

Dostępne dane innego badania populacyjnego wykazują, że u dzieci, które były narażone na działanie walproinianu in utero, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju zespołu niedostateczności uwagi z hiperaktywnością (ADHD) (około 1,5 razy) w porównaniu z populacją badaną, która nie była narażona na działanie walproinianu.

Przed porodem. Przed porodem u kobiety należy wykonać badania z oceną wskaźników krzepnięcia krwi, w tym w szczególności oznaczenie liczby płytek, poziomu fibrynogenu i czasu krzepnięcia krwi (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy, aPTT).

Ryzyko w okresie noworodkowym. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu hemoragicznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Ten zespół hemoragiczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub obniżeniem poziomu innych czynników krzepnięcia krwi. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może prowadzić do skutku śmiertelnego. Należy jednak odróżnić ten zespół od obniżenia poziomu witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i induktorami enzymów. Normalne wyniki oceny wskaźników hemostazy u matki nie pozwalają wykluczyć zaburzeń hemostazy u jej noworodzonego dziecka. Z tego powodu u noworodków należy określić liczbę płytek, poziom fibrynogenu w osoczu krwi, przeprowadzić próby krzepnięcia i określić czynniki krzepnięcia krwi.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.

Zgłaszano przypadki hipotyreozę u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży, może rozwinąć się zespół odstawienia (w szczególności w postaci pobudzenia nerwowego, drażliwości, zwiększonej pobudliwości, zwiększonej pobudliwości odruchowej, hiperkinezy, zaburzeń tonicznych, drżenia, napadów i zaburzeń ssania).

Kontrola stanu noworodków/dzieci starszego wieku. U dzieci, które były narażone na działanie walproinianu w okresie ich rozwoju in utero, należy przeprowadzać staranne monitorowanie wskaźników rozwoju nerwowo-psychicznego i w razie potrzeby jak najszybciej przepisać odpowiednie leczenie.

Karmienie piersią. Walproinian wydzielany jest z mlekiem matki w stężeniu od 1 do 10 % jego poziomu w osoczu krwi matki. U noworodków/niemowląt, których matki otrzymywały leczenie tym lekiem, obserwowano zaburzenia ze strony krwi (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/stać się przyjmowania leku Depakin® Enterik 300, należy podjąć z uwzględnieniem korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Plodność. Były doniesienia o przypadkach amenorii, zespołu policystycznych jajników i podwyższenia poziomu testosteronu u kobiet przyjmujących walproinian (patrz rozdział „Efekty niepożądane”). Stosowanie walproinianu może również prowadzić do zaburzeń funkcji rozrodczej u mężczyzn (patrz rozdział „Efekty niepożądane”). W niektórych przypadkach stwierdzono, że zaburzenia płodności są odwracalne i ustępują co najmniej po 3 miesiącach od przerwania leczenia lekiem. Ograniczona liczba zarejestrowanych przypadków wskazuje, że znaczne zmniejszenie dawki prawdopodobnie poprawi płodność. Jednak w niektórych innych przypadkach odwracalność bezpłodzia u mężczyzn była nieznana.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Pacjentów należy uprzedzić o ryzykach związanych z prowadzeniem pojazdów lub pracą z innymi maszynami, szczególnie w przypadku wystąpienia neurologicznych efektów niepożądanych (senność itp.) (patrz rozdział „Efekty niepożądane”). Pacjentów należy również uprzedzić o ryzyku wystąpienia senności, szczególnie jeśli otrzymują kompleksowe leczenie przeciwpadaczkowe lub jednoczesne leczenie benzodiazepinami (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana średnia dawka dobową walmianu sodu wynosi 20–30 mg/kg dla dzieci i dorosłych. Dawki dobowe powyżej 35 mg/kg u dzieci i 30 mg/kg u dorosłych rzadko są konieczne w monoterapii lekiem.

Efekt terapeutyczny zazwyczaj występuje, gdy stężenie leku we krwi osiągnie 40–100 mg/l (278–694 µmol/l).

Dawkę należy zmniejszyć, jeśli stężenie leku we krwi przekracza 200 mg/l (1388 mmol/l). Poziom leku we krwi zaleca się oznaczać przy dawce 50 mg/kg na dobę lub wyższej.

Próbki krwi do oznaczenia stężenia kwasu walproinowego należy pobierać rano, przed przyjęciem pierwszej dawki leku.

Monoterapia pierwszego rzutu. Niezależnie od wieku pacjenta leczenie walmianem sodu należy rozpoczynać stopniowo: początkowa dawka dobowa powinna wynosić około 10 mg/kg, z dalszym zwiększaniem o 5 mg/kg co 2–3 dni, aby osiągnąć optymalną dawkę w ciągu około 1 tygodnia. Leczenie lekiem wymaga stopniowego dozowania.

Kombinacja z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Dawka walmianu jest stopniowo dozowana przez około 2 tygodnie do osiągnięcia optymalnej dawki, która zazwyczaj jest podobna do dawki stosowanej w monoterapii, a czasem może być nieco wyższa. Dlatego należy zastosować dawkę początkową 10 mg/kg, którą stopniowo zwiększać o 5 mg/kg co 2–3 dni.

Podczas dodawania walmianu do leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi ich dawki należy zmniejszyć co najmniej o jedną czwartą z dwóch powodów: z powodu indukcji enzymów te leki zwiększają szybkość metabolizmu, a tym samym klirens kwasu walproinowego, a także dlatego, że kwas walproinowy spowalnia metabolizm innych leków przeciwpadaczkowych.

Zamiana innych leków przeciwpadaczkowych na walmian sodu lub zamiana walmianu sodu na inne leki przeciwpadaczkowe. Jeśli planuje się zastąpienie stosowanego wcześniej leku przeciwpadaczkowego walmianem, to poprzedni środek należy odstawiać stopniowo. Taka zamiana powinna odbywać się w ciągu 2–4 tygodni, jednak czas trwania okresu zmiany wydłuża się w przypadku, gdy pacjent choruje na padaczkę od dawna, napady padaczkowe nie są odpowiednio kontrolowane, lub poprzednie leczenie trwało dłużej, a schemat terapii obejmował fenylobarbital, primidon i/lub fenytoinę.

Początkowa dawka walmianu sodu wynosi 5 mg/kg, z dalszym zwiększaniem o 5 mg/kg co 4–5 dni, aby osiągnąć optymalną dawkę w ciągu około 2–3 tygodni.

Jeśli zamienia się walmian sodu na inny lek przeciwpadaczkowy, przejście należy przeprowadzić poprzez stopniowe zmniejszanie dawki jednego leku i stopniowe zwiększanie dawki drugiego. Dawki dobowe zmniejszać stopniowo o 5–10 mg/kg/na dobę co 2–3 dni.

Dawkę dobową leku należy podzielić na 3–4 przyjęcia.

Pacjentom z dobrze kontrolowaną padaczką można podawać lek raz na dobę w dawce od 20 do 30 mg/kg.

Leku najlepiej przyjmować podczas posiłku, tabletki należy połykać całe.

Jeśli leczenie walmianem sodu musi być całkowicie odstawione, dawkę dobową należy stopniowo zmniejszać o 5–10 mg/kg/na dobę co 2–3 dni.

Ze względu na proces przedłużonego uwalniania substancji czynnej oraz naturę substancji pomocniczych w składzie leku, obojętna matryca nie jest wchłaniana w przewodzie pokarmowym, a wydalana z kałem po uwolnieniu substancji czynnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki z powodu zwiększenia stężenia kwasu walproinowego we krwi. To zwiększenie spowodowane jest obniżeniem stężenia albuminy we krwi osocza oraz nerkową egzkracją niezwiązanych metabolitów, co należy koniecznie uwzględnić i odpowiednio zmniejszyć dawki leku.

Pacjentom z niewydolnością nerek może być potrzebne zmniejszenie dawki lub zwiększenie dawki u pacjentów poddawanych hemodializie. Walmian sodu podlega dializie (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Dawka powinna być dostosowana zgodnie z obserwacją kliniczną stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. U pacjentów otrzymujących walmian opisano przypadki zaburzeń funkcji wątroby, w tym ciężkiej niewydolności wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Zmiany parametrów farmakokinetycznych (zwiększenie objętości rozprowadzenia i zmniejszenie wiązania z albuminami osocza krwi, co prowadzi do zwiększenia stężenia kwasu walproinowego we krwi). Jednak te zmiany zazwyczaj mają ograniczone znaczenie kliniczne. Dawkę należy ustalać w zależności od efektu klinicznego (kontrola napadów padaczkowych) i stężenia leku we krwi.

Dzieci i nastolatki płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym i ciężarne kobiety. Leczenie lekiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem specjalisty mającego doświadczenie w leczeniu padaczki. Leczenie tym lekiem należy przepisywać tylko wtedy, gdy inne formy terapii są nieskuteczne lub nie są tolerowane przez pacjentów. Walmian przepisuje się i wydaje zgodnie z warunkami Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); korzyść i ryzyko stosowania tego leku należy dokładnie oceniać podczas regularnej kontroli leczenia. Zazwyczaj lek Depakin® Enterik 300 należy przepisywać jako monoterapię w najniższej dawce, przy której obserwuje się efekt leczenia, a jeśli to możliwe, w postaci leku o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych we krwi osocza. Dawkę dobową należy podzielić przynajmniej na dwa przyjęcia (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci. Dla dzieci do 11. roku życia najbardziej odpowiednimi postaciami leku do stosowania są syrop i krople doustne.

Przedawkowanie.

Może wystąpić różna symptomatologia kliniczna, od umiarkowanych objawów (senność, sedacja itp.) po ciężkie zatrucie z śpiączką, hipotonią mięśni, hiporeflexją, miosis, niewydolnością oddechową i kwasycą metaboliczną, hipotensją tętniczą oraz zapadnięciem naczyniowym/chockiem.

Pilna pomoc szpitalna powinna obejmować: w razie potrzeby – przemywanie żołądka, zapewnienie skutecznego diurezy, ciągłą obserwację układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. W bardzo ciężkich przypadkach w razie potrzeby należy przeprowadzić oczyszczanie krwi poza nerkami.

U dzieci przy umiarkowanym przedawkowaniu najczęściej obserwowanym objawem jest senność.

Jednak objawy mogą być różne, a donoszono o przypadkach napadów padaczkowych na tle bardzo wysokich stężeń leku we krwi osocza. Opisano przypadki nadciśnienia śródczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.

Ogólnie rokowanie po takim przedawkowaniu jest korzystne. Jednak znane są pojedyncze przypadki zakończone śmiercią.

Obecność sodu w składzie walmianu może prowadzić do hiperwalemii przy przedawkowaniu.

Stężenia leku we krwi osocza lub surowicy niekoniecznie korelują z objawami zatrucia.

Leczenie przedawkowania w warunkach szpitalnych powinno być objawowe: przemywanie żołądka może być pomocne w ciągu 10–12 godzin po doustnym przyjęciu leku; konieczna jest monitoracja funkcji układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

W przypadku masywnego przedawkowania z powodzeniem stosowano wymienną transfuzję krwi i hemodializę, należy jednak wziąć pod uwagę, że dializie podlega jedynie wolna frakcja leku, która stanowi około 10% jego całkowitej zawartości.

W niektórych pojedynczych przypadkach z powodzeniem stosowano nalokson.

Po przezwyciężeniu ostrej fazy zatrucia należy wznowić leczenie walmianem w minimalnej skutecznej dawce, aby uniknąć ryzyka wystąpienia stanu padaczkowego.

W przypadku przedawkowania walmianu prowadzącego do hiperamonemii, karnitynę można podawać dożylnie w celu próby znormalizowania poziomu amoniaku.

Efekty uboczne.

Częstotliwość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wady wrodzone, choroby rodzinne i zaburzenia genetyczne. Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego.

Często: anemia, częste trombocytopenie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nieczęsto: pancytopenia, leukopenia.

Rzadko: aplazja szpiku kostnego, w tym prawdziwa aplazja czerwonych komórek, agranulocytoza, anemia makrocytarna, makrocytoza.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Często: hiponatremia. Przyrost masy ciała. Ponieważ przyrost masy ciała może prowadzić do pogorszenia objawów zespołu policystycznych jajników, masę ciała należy dokładnie monitorować.

Rzadko: hiperamonemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Opisywano pojedyncze przypadki umiarkowanej hiperamonemii bez istotnych zmian wyników standardowych badań oceniających funkcję wątroby, szczególnie w przypadku leczenia wielolekowego. W przypadku braku objawów klinicznych zaprzestanie leczenia nie jest konieczne. Jeśli jednak hiperamonemia towarzyszą objawy neurologiczne, należy przeprowadzić dodatkowe badania (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”: zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamonemii. Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii).

Nieznana: hipokarnitynemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); otyłość.

Opisywano przypadki zmniejszenia gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozy i złamań u pacjentów leczonych długoterminowo sodem walproinianem. Mechanizm, za pomocą którego sód walproinian wpływa na metabolizm kostny, nie został ustalony.

Opisywano przypadki niedoboru karnityny po zastosowaniu kwasu walproinowego. Niedobór ten objawia się głównie zwiększonym zmęczeniem, ogólną słabością i mięśniowymi bólami. W przypadku wystąpienia takich objawów należy rozważyć możliwy niedobór karnityny spowodowany kwasem walproinowym.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: drżenie.

Często: zaburzenia pozapiramidowe, które mogą być nieodwracalne, stupor*, senność, napady padaczkowe*, pogorszenie pamięci, ból głowy, niestagmus lub zawroty głowy mogą wystąpić kilka minut po wstrzyknięciu dożylnej i ustąpić spontanicznie po kilku minutach.

Nieczęsto: śpiączka*, encefalopatia, letargia (patrz niżej), odwracalny zespół parkinsonizmu, ataksja, parestezje, nasilenie napadów padaczkowych, zawroty głowy (przy wstrzyknięciu dożylnej zawroty głowy mogą wystąpić w ciągu kilku minut; ten efekt zazwyczaj ustępuje w ciągu kilku minut).

Rzadko: odwracalna demencja z atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze, podwójne widzenie.

* Opisywano przypadki stuporu lub letargii, które czasem prowadziły do przejściowej śpiączki (encefalopatii). Te zjawiska występowały pojedynczo lub były związane ze zwiększeniem liczby napadów podczas leczenia. Zmniejszały się po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Najczęściej takie efekty pojawiały się podczas leczenia skojarzonego (szczególnie z zastosowaniem fenobarbitalu lub topiramaty) lub po gwałtownym zwiększeniu dawki sodu walproinianu.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i przewodu słuchowego.

Często: utrata słuchu.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Nieczęsto: wylew do opłucnej.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: nudności*.

Często: wymioty, choroby dziąseł (głównie nadżeranie dziąseł), zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, biegunka, które mogą występować na początku leczenia i zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez potrzeby odstawiania leku.

* Mogą również wystąpić kilka minut po wstrzyknięciu dożylnej i ustąpić samoistnie po kilku minutach.

Nieczęsto: zapalenie trzustki, czasem zakończone śmiertelnie, wymagające natychmiastowego odstawienia leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych.

Często: nietrzymanie moczu.

Nieczęsto: niewydolność nerek.

Rzadko: enureza, zapalenie nerek typu naczyniowego, odwracalny zespół Fanconiego. Mechanizm tych efektów leku nie został jednak jeszcze wyjaśniony.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: nadwrażliwość, przejściowa i/lub zależna od dawki łysienie, uszkodzenia paznokci i łożyska paznokcia.

Nieczęsto: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, uszkodzenia włosów (takie jak nietypowa struktura włosów, zmiana koloru włosów, nadmierny wzrost włosów).

Rzadko: toksyczne martwicze zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumień, zespół nadwrażliwości na lek lub zespół DRESS (zespół wysypki lekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi).

Zaburzenia endokrynologiczne.

Nieczęsto: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, androgenowe łysienie i/lub podwyższone stężenie hormonów androgenowych).

Rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia naczyniowe.

Często: krwawienia.

Nieczęsto: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Nieczęsto: hipotermia, łagodne obrzęki obwodowe.

Zaburzenia hepatobilinarne.

Często: uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Często: algomenorea.

Nieczęsto: amenorea.

Rzadko: bezpłodność u mężczyzn (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), zespół policystycznych jajników.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Nieczęsto: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania u pacjentów leczonych długoterminowo walproinianem. Mechanizm, za pomocą którego walproinian wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony. Rzadko: toczeń rumieniowaty układowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia psychiczne.

Często: dezorientacja, halucynacje, agresja*, pobudzenie*, zespół niedostatecznej uwagi*.

Rzadko: zaburzenia behawioralne*, nadpobudliwość psychoruchowa*, trudności w nauce*.

* Te efekty występują głównie u dzieci.

Badania.

Często: przyrost masy ciała*

Rzadko: obniżenie poziomu czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), patologiczne wyniki testów krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie międzynarodowego stosunku normalizowanego (INR)) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), niedobór biotyny / niedobór biotynidazy.

* Ponieważ przyrost masy ciała może prowadzić do pogorszenia objawów zespołu policystycznych jajników, masę ciała należy dokładnie monitorować (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zauważono inne zmiany wyników badań laboratoryjnych sugerujące podwyższenie poziomu niektórych enzymów: AST, ALT, LDH, fosfatazy alkalicznej, amylazy. Ponieważ te zmiany mogą być zależne od dawki i przejściowe, należy je monitorować i dostosować leczenie (zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia) w oparciu o przebieg i stopień zmian (np. zaprzestanie leczenia, jeśli transaminazy wątrobowe przekraczają trzykrotnie górną granicę normy).

Dzieci.

Profil bezpieczeństwa walproinianu u dzieci jest taki sam jak u dorosłych, jednak niektóre efekty uboczne są poważniejsze lub występują głównie u dzieci. Istnieje szczególne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, szczególnie poniżej 3 roku życia. Małe dzieci są również szczególnie narażone na zapalenie trzustki. Ryzyko to zmniejsza się z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nietypowe zachowanie, nadpobudliwość psychoruchowa i trudności w nauce, występują głównie u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w suchym miejscu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Nr 100 (10x10): po 10 tabletek w blisterze, po 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sanofi Winthrop Industrie.
SANOFI-AVENTIS S.A.

Siedziba producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

1, rue de la Vierge, AMBARE ET LA GRAVE 33565 – CARBON BLANC Cedex, Francja.
Ktra. S-35 (La Batlloria-Ostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea, (Girona), Hiszpania.