Depakine Enteric 300

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DEPAKINE® ENTERIC 300

Composizione:

principio attivo: valproato di sodio;

ogni compressa contiene 300 mg di valproato di sodio;

eccipienti: polivinilpirrolidone (K 90), silicato di calcio, talco, stearato di magnesio; rivestimento: copolimero di metacrilato (tipo A), talco, Opaspray bianco tipo K1-7000 (contenente diossido di titanio (E 171) e idrossipropilcellulosa), ftalato di dietile, acetatoftalato di cellulosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con rivestimento enterico.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, biconvesse, rivestite.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Codice ATC: N03A G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'acido valproico è un agente antiepilettico non azotato che esercita un effetto anticonvulsivante in diversi tipi di crisi. L'effetto del farmaco è probabilmente correlato all'aumento dell'attività GABA-ergica nel cervello. La forma attiva dell'acido valproico, somministrata per via endovenosa o orale, è l'acido valproico.

Efficacia clinica e sicurezza.

Sebbene non siano stati condotti studi randomizzati in doppio cieco, i risultati pubblicati di studi prospettici e retrospettivi aperti dimostrano che l'acido valproico somministrato per via endovenosa è efficace nel trattamento dello stato epilettico in pazienti nei quali la terapia tradizionale con farmaci come benzodiazepine e fenitoina si è rivelata inefficace.

Secondo dati da studi clinici pubblicati, un effetto soddisfacente è stato ottenuto con una dose in bolo di 15 mg/kg negli adulti e di 20 mg/kg nei bambini, somministrata in non più di 10 minuti, seguita da infusione continua alla dose di 1 mg/kg/ora, se necessario.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità dell'acido valproico nel sangue è vicina al 100%, indipendentemente dalla forma farmaceutica utilizzata.

Distribuzione.

Passaggio attraverso la barriera placentare (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

L'acido valproico attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo.

• Negli animali, l'acido valproico attraversa la barriera placentare in modo simile a quanto osservato nell'uomo.
• In studi umani, la concentrazione di acido valproico nel cordone ombelicale di neonati è stata misurata in diverse pubblicazioni. La concentrazione plasmatica nel cordone ombelicale è risultata pari o leggermente superiore a quella materna.

Il legame alle proteine, principalmente alle albumine, è dose-dipendente e soggetto a saturazione. Con concentrazioni plasmatiche totali di acido valproico comprese tra 40 e 100 mg/l, la frazione non legata è generalmente compresa tra il 5 e il 15%. Nei pazienti con insufficienza renale si osserva una tendenza all'aumento della frazione non legata, dovuta alla riduzione dei livelli di albumina e quindi al numero di siti disponibili per il legame.

La concentrazione massima nel plasma, a digiuno, viene raggiunta mediamente dopo circa 1 ora con le formulazioni orali (soluzione orale e sciroppo), dopo 3-4 ore con le formulazioni a rilascio enterico e dopo 5-7 ore con le formulazioni a rilascio prolungato. Questi intervalli temporali possono aumentare di 2-4 ore se il farmaco viene assunto con il cibo. Durante un trattamento prolungato, sono necessari circa due giorni per raggiungere concentrazioni plasmatiche stabili con il farmaco Depakine Enteric 300.

L'acido valproico penetra nel liquido cerebrospinale, nel sistema nervoso centrale e nella placenta, dove le concentrazioni raggiungono circa un decimo della concentrazione totale nel sangue.

Metabolismo. L'acido valproico è ampiamente metabolizzato nel fegato (mediante coniugazione con acido glucuronico e ossidazione beta e omega). Sono noti più di 10 metaboliti, alcuni dei quali hanno dimostrato attività anticonvulsivante negli studi sugli animali. Il principale percorso di metabolismo è la glucuronidazione (~40%), mediata principalmente dagli enzimi UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Si verifica circolazione enteroepatica.

Eliminazione. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni: il 70% come glucuronide e circa il 7% come acido valproico invariato. I residui della sostanza vengono eliminati attraverso le vie respiratorie e le feci. L'emivita di eliminazione nei neonati prematuri è significativamente prolungata, raggiungendo 30-70 ore a seconda del grado di prematurità, mentre negli neonati a termine e nei lattanti durante il primo mese di vita è di 20-30 ore, riducendosi gradualmente fino ai valori tipici di bambini e adulti, compresi tra 8 e 22 ore, con una media di 12 ore.

Relazione tra farmacocinetica/farmacodinamica. L'acido valproico non induce gli enzimi del reticolo endoplasmatico degli epatociti e quindi non accelera la propria degradazione né quella di altre sostanze, come estrogeni/progestinici e antagonisti della vitamina K.

Interazione con farmaci contenenti estrogeni. L'uso concomitante del farmaco con farmaci contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, potrebbe potenzialmente ridurre l'efficacia dell'acido valproico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dati degli studi preclinici.

In vitro, l'acido valproico non ha mostrato effetti mutageni su batteri o campioni di linfoma murino né attività di riparazione del DNA in colture primarie di epatociti di ratto. Tuttavia, in vivo sono stati ottenuti risultati contrastanti a dosi teratogeniche, a seconda della via di somministrazione. Dopo somministrazione orale, principale via d'uso nell'uomo, l'acido valproico non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratto né effetti letali dominanti nei topi. L'iniezione intraperitoneale di acido valproico ha aumentato le rotture della catena del DNA e le aberrazioni cromosomiche nei roditori. Inoltre, studi pubblicati hanno riportato un aumento dello scambio di cromatidi sorelle in pazienti con epilessia trattati con acido valproico rispetto a soggetti sani non trattati. Tuttavia, i risultati sono contrastanti quando si confrontano pazienti con epilessia trattati con acido valproico con pazienti con epilessia non trattati. Il significato clinico di questi risultati riguardo al DNA/cromosomi non è noto.

I dati preclinici degli studi tradizionali di cancerogenesi non evidenziano un rischio particolare per l'uomo.

Tossicità riproduttiva

L'acido valproico ha mostrato effetti teratogeni (malformazioni di diversi sistemi organici) nei topi, nei ratti e nei conigli.

Sono stati riportati disturbi comportamentali nella prole di primo livello di topi e ratti dopo esposizione intrauterina. Nei topi sono state osservate anche alcune alterazioni comportamentali nel secondo e terzo livello generazionale, sebbene meno marcate nel terzo livello, dopo esposizione acuta intrauterina alla prima generazione con dosi teratogene di acido valproico. I principali meccanismi e il significato clinico di questi risultati non sono noti.

Negli studi di tossicità con somministrazione ripetuta sono stati riportati degenerazione/atrofia dei testicoli, anomalie della spermatogenesi e riduzione della massa testicolare in ratti adulti e cani dopo somministrazione orale alle dosi di 1250 mg/kg/giorno e 150 mg/kg/giorno rispettivamente.

Nei ratti giovani, la riduzione della massa testicolare è stata osservata solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (da 240 mg/kg/giorno per via intraperitoneale o endovenosa), senza alterazioni istopatologiche correlate. Con dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/giorno) non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili. Alla luce di questi dati, l'effetto sui testicoli nei giovani animali non è considerato più marcato rispetto a quello negli adulti. L'impatto della sensibilità dei testicoli all'acido valproico nella popolazione pediatrica non è noto.

In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, l'acido valproico alle dosi fino a 350 mg/kg/giorno non ha influenzato la funzione riproduttiva dei maschi. Tuttavia, l'infertilità maschile è stata segnalata come reazione avversa nell'uomo (vedi sezioni «Uso in gravidanza o allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità» e «Reazioni avverse»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come monoterapia:

• epilessia generalizzata primaria: crisi clonico-toniche (grandi mal) con o senza crisi miocloniche, assenza (piccoli mal), crisi miocloniche, combinazione di crisi tonico-cloniche e assenza;
• epilessia parziale benigna, in particolare epilessia rolandica.

Come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici in caso di:

• epilessia secondariamente generalizzata;
• crisi epilettiche parziali semplici o complesse.

Se la monoterapia non si rivela sufficientemente efficace, è indicato l'uso combinato di Depakine Enteric 300 con un altro farmaco anticonvulsivante.

Controindicazioni.

Gravidanza, salvo nei casi in cui altri metodi di trattamento si rivelino inefficaci (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Donne in età fertile per le quali non siano state rispettate le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi altro componente del medicinale riportata nell’anamnesi.

Epatite acuta.

Epatite cronica.

Casi di epatite grave in anamnesi personale o familiare, specialmente se indotta da farmaci.

Porfiria epatica.

Combinazione con meflochina ed estratto di erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’acido valproico è controindicato nei pazienti con noti disturbi mitocondriali dovuti a mutazioni nel gene nucleare che codifica per la polimerasi gamma mitocondriale, ad esempio nel sindrome di Alpers-Huttenlocher, nei bambini di età inferiore ai 2 anni in cui si sospetti un disturbo legato alla polimerasi gamma, nonché nei pazienti con alterazioni del ciclo dell’ornitina in anamnesi (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Insufficienza degli enzimi del ciclo dell’urea (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Carenza sistemica primaria nota di carnitina con ipocarnitinemia non corretta (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante di farmaci che possono indurre crisi o ridurre la soglia convulsiva deve essere attentamente considerata, sconsigliata o addirittura controindicata, a seconda del rischio potenziale. Tra questi farmaci rientrano la maggior parte degli antidepressivi (imipramine, inibitori selettivi del reuptake della serotonina), i neurolettici (fenotiazine e butirrofenoni), la meflochina, la clorochina, la bupropione, il tramadolo.

Effetto dell’acido valproico su altri medicinali.

Neurolettici, inibitori della MAO, antidepressivi e benzodiazepine. Depakine Enteric 300 può potenziare gli effetti di altri farmaci psicotropi, come neurolettici, inibitori della MAO, antidepressivi triciclici e benzodiazepine; pertanto è necessario un controllo clinico e potrebbe rendersi necessaria una modifica del regime terapeutico.

Litio. Depakine Enteric 300 non influenza i livelli plasmatici di litio.

Fenobarbital. Depakine Enteric 300 può aumentare la concentrazione plasmatica di fenobarbital (a causa dell’inibizione del catabolismo epatico), con comparsa di segni di effetto sedativo, in particolare nei bambini. Si raccomanda pertanto un monitoraggio clinico del paziente durante i primi 15 giorni di terapia combinata e una immediata riduzione della dose di fenobarbital in caso di comparsa di segni di sedazione, nonché, se possibile, un regolare dosaggio della concentrazione plasmatica di fenobarbital.

Primidone. Depakine Enteric 300 aumenta la concentrazione plasmatica di primidone e potenzia gli effetti indesiderati di questo farmaco (effetto sedativo). Questa interazione tende a cessare dopo un uso prolungato dei farmaci. È necessario un monitoraggio clinico e, possibilmente, un aggiustamento della dose di primidone, specialmente all’inizio della terapia combinata.

Fenitoina. Depakine Enteric 300 riduce la concentrazione totale plasmatica di fenitoina. In particolare, aumenta la concentrazione della frazione libera di fenitoina, con possibile comparsa di segni di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dal legame proteico plasmatico e ne rallenta il catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio clinico. Nel dosaggio della fenitoina nel plasma, si deve considerare anche la concentrazione della sua frazione libera.

Carbamazepina. In seguito all’uso concomitante di acido valproico e carbamazepina sono stati riportati sintomi clinici di tossicità, poiché l’acido valproico può potenziare l’effetto tossico della carbamazepina. Si raccomanda pertanto un monitoraggio clinico, specialmente all’inizio della terapia combinata, e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Lamotrigina. L’acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina e ne raddoppia quasi il tempo medio di eliminazione. Questa interazione può determinare un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare causando l’insorgenza di eritema grave. Per questo motivo si raccomanda un controllo clinico e, se necessario, una riduzione delle dosi.

Zidovudina. L’acido valproico può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina, aumentando il rischio di tossicità da zidovudina.

Olanzapina. L’acido valproico può ridurre le concentrazioni plasmatiche di olanzapina.

Rufinamide. L’acido valproico può aumentare le concentrazioni plasmatiche di rufinamide. Questo aumento è dipendente dalle concentrazioni plasmatiche dell’acido valproico. È necessaria cautela, specialmente nei bambini, poiché tale effetto è più marcato in questa popolazione.

Felbamato. L’acido valproico può ridurre la clearance media del felbamato del 16%.

Propofol. L’acido valproico può aumentare le concentrazioni plasmatiche di propofol. Nell’uso concomitante con acido valproico, si deve considerare l’opportunità di ridurre la dose di propofol.

Nimodipino. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente valproato di sodio e nimodipino, i livelli di nimodipino possono aumentare fino al 50%. Per questo motivo, in caso di comparsa di ipotensione arteriosa, si deve ridurre la dose di nimodipino.

Effetto di altri medicinali su Depakine Enteric 300.

I farmaci antiepilettici con effetto induttore enzimatico (in particolare fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) riducono la concentrazione plasmatica di acido valproico. Nel caso di terapia combinata, il trattamento deve essere aggiustato in base all’effetto clinico e ai livelli plasmatici del farmaco.

L’uso concomitante di fenitoina o fenobarbital può aumentare i livelli dei metaboliti dell’acido valproico nel plasma. Per questo motivo, i pazienti che assumono contemporaneamente uno di questi due farmaci devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di iperamonemia.

La combinazione di felbamato e acido valproico riduce la clearance dell’acido valproico del 22-50%, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di acido valproico. È necessario monitorare i livelli plasmatici di acido valproico.

La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico e ha inoltre un effetto stimolante sulle crisi, aumentando il rischio di crisi epilettiche con questa combinazione.

L’uso concomitante di acido valproico e farmaci con alto grado di legame alle proteine plasmatiche (salicilati, fenilbutazone, acidi grassi) può portare a un aumento della concentrazione circolante di acido valproico nel plasma.

Nel caso di trattamento con anticoagulanti antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Nel caso di uso concomitante con cimetidina o eritromicina, esiste la possibilità di un aumento dei livelli plasmatici di acido valproico (come risultato della riduzione del metabolismo epatico). Non ci sono dati sufficienti per stabilire se l’interazione tipica dell’eritromicina si verifichi anche con altri macrolidi.

Si ipotizza una possibile interazione tra clonazepam e acido valproico. Tuttavia, tale interazione non è stata dimostrata e il meccanismo non è chiaro. Tuttavia, nel caso di uso combinato di questi farmaci, si deve prestare cautela.

Carbapenemi. L’uso concomitante con farmaci appartenenti al gruppo dei carbapenemi determina una riduzione della concentrazione di acido valproico nel sangue, che entro circa 2 giorni porta a una diminuzione dei livelli di acido valproico del 60-100%. A causa dell’intensità e della rapidità con cui si verifica tale riduzione, l’uso di carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico è sconsigliato e deve essere evitato (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Se il trattamento con questi antibiotici non può essere evitato, è necessario monitorare miratamente i livelli ematici di acido valproico.

La rifampicina può ridurre il livello di acido valproico nel sangue, portando all’assenza di efficacia terapeutica. Pertanto, nell’uso concomitante con rifampicina potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di acido valproico.

Inibitori delle proteasi. Gli inibitori delle proteasi, come lopinavir e ritonavir, riducono le concentrazioni plasmatiche di acido valproico quando somministrati contemporaneamente.

Collestiramina. L’uso concomitante di colestiramina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di acido valproico.

Farmaci contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni. Gli estrogeni sono induttori delle isoforme dell’UGT (UDP-glucuroniltransferasi) coinvolte nella glucuronazione dell’acido valproico e possono aumentarne il clearance, riducendo così, secondo quanto ritenuto, le concentrazioni plasmatiche di acido valproico e potenzialmente ridurne l’efficacia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Si deve considerare la possibilità di monitorare i livelli plasmatici di acido valproico. Al contrario, l’acido valproico non ha effetto induttore enzimatico; di conseguenza, non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali estrogeno-progestinici nelle donne che li utilizzano.

Metamizolo. L’uso concomitante di metamizolo può ridurre la concentrazione plasmatica di acido valproico, potenzialmente portando a una riduzione dell’efficacia clinica dell’acido valproico. I medici devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dei disturbi dell’umore) e, se necessario, considerare la possibilità di monitorare i livelli plasmatici di acido valproico.

Metotrexato. In alcuni rapporti è stato osservato un marcato calo dei livelli plasmatici di acido valproico dopo somministrazione di metotrexato, con comparsa di crisi. I medici devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell’umore) e considerare la possibilità di monitorare i livelli plasmatici di acido valproico, se necessario.

Altre interazioni.

Farmaci coniugati con pivalato. L’uso concomitante di farmaci coniugati con acido valproico e pivalato, che riducono i livelli di carnitina (come cefditorene pivoxil, addefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicillina), può causare lo sviluppo di ipocarnitinemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»: Pazienti a rischio di ipocarnitinemia). L’uso concomitante di questi farmaci con acido valproico non è raccomandato. Nei pazienti per i quali non sia possibile evitare l’uso concomitante di questi farmaci, si deve osservare attentamente la comparsa di segni e sintomi di ipocarnitinemia.

Rischio di danno epatico.

Si deve evitare l’assunzione concomitante di salicilati nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa del rischio di danno epatico tossico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’uso concomitante di acido valproico e terapia anticonvulsivante multipla aumenta il rischio di danno epatico, specialmente nei bambini più piccoli (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In studi clinici, pazienti di diverse età che assumevano concomitante cannabidiolo (da 10 a 25 mg/kg) e acido valproico hanno riportato un aumento delle ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma nel 19% dei casi. È necessario effettuare un adeguato monitoraggio della funzionalità epatica quando si somministra concomitante acido valproico con altri farmaci anticonvulsivanti potenzialmente epatotossici, inclusi il cannabidiolo, e si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o sospendere il trattamento in caso di significative alterazioni degli esami epatici (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’uso concomitante di acido valproico con topiramato/acetazolamide è associato all’insorgenza di encefalopatia e/o iperamonemia. I pazienti che assumono questi due farmaci richiedono un attento monitoraggio per rilevare possibili segni e sintomi di encefalopatia indotta da iperamonemia.

L’uso concomitante con inibitori delle proteasi, come lopinavir e ritonavir, aumenta le concentrazioni plasmatiche di acido valproico.

L’uso concomitante con colestiramina può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico.

Quetiapina. L’uso concomitante di acido valproico e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia.

L’acido valproico potenzia l’effetto sedativo dell’alcol.

Poiché l’acido valproico viene escreto principalmente dai reni e parzialmente sotto forma di corpi chetonici, l’analisi per la determinazione dei corpi chetonici può dare risultati falsamente positivi nei pazienti con diabete mellito.

Caratteristiche d'uso.

Programma di prevenzione della gravidanza.

A causa dell'elevato potenziale teratogeno e dell'alto rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei neonati esposti in utero all'acido valproico, il medicinale Depakine Enteric 300 è controindicato:

• durante la gravidanza, salvo nei casi in cui altri trattamenti si rivelino inefficaci (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• nelle donne in età fertile che non soddisfano i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza.

Il medico prescrittore deve:

• valutare in ogni caso le circostanze individuali, coinvolgere la paziente nella discussione, garantirne la partecipazione, discutere le opzioni terapeutiche e assicurare la comprensione dei rischi e delle misure necessarie per minimizzarli;
• valutare la possibilità di una gravidanza in tutte le pazienti;
• assicurarsi che la paziente comprenda e sia consapevole dei rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, in particolare l'entità di tali rischi per i bambini esposti in utero all'acido valproico;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento e, se necessario, durante il trattamento stesso;
• consigliare alla paziente l'uso di metodi contraccettivi e verificare la sua capacità di adottare in modo continuativo metodi contraccettivi efficaci (ulteriori informazioni nel paragrafo «Contraccezione» di questo avviso in riquadro) per tutta la durata del trattamento con acido valproico;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di un controllo periodico (almeno annuale) da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di consultare il medico qualora pianificasse una gravidanza, al fine di discutere tempestivamente tale questione e passare a terapie alternative prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di consultare immediatamente il medico in caso di insorgenza di una gravidanza;
• consegnare alla paziente un opuscolo informativo;
• assicurarsi che la paziente comprenda i pericoli e le misure preventive necessarie legate all'uso dell'acido valproico (Modulo di informazione annuale sui rischi).

Tali requisiti si applicano anche alle donne attualmente non sessualmente attive, salvo nei casi in cui, a giudizio del medico, vi siano motivi convincenti per escludere il rischio di gravidanza.

Bambine di sesso femminile.

• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine di sesso femminile comprendano la necessità di consultare immediatamente uno specialista non appena la bambina inizia le mestruazioni.
• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine di sesso femminile ricevano informazioni complete sui rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, compresa l'entità di tali rischi per i bambini esposti all'acido valproico durante lo sviluppo in utero.
• Nelle pazienti in cui sono già iniziate le mestruazioni, il medico prescrittore deve riesaminare annualmente la necessità del trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di prescrivere terapie alternative. Se l'acido valproico è l'unico trattamento accettabile, devono essere discussi la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e tutti gli altri requisiti del Programma di prevenzione della gravid游戏副本

Modalità di somministrazione e dosaggio.

La dose giornaliera raccomandata media di valproato di sodio è di 20-30 mg/kg per bambini e adulti. Dosi giornaliere superiori a 35 mg/kg per bambini e 30 mg/kg per adulti raramente sono necessarie in monoterapia con il medicinale.

L'effetto terapeutico generalmente si osserva quando la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno raggiunge 40-100 mg/l (278-694 µmol/l).

La dose deve essere ridotta se le concentrazioni del farmaco nel plasma sanguigno superano 200 mg/l (1388 mmol/l). Si raccomanda di determinare il livello del farmaco nel plasma sanguigno quando si utilizza una dose di 50 mg/kg al giorno o superiore.

I campioni di sangue per determinare la concentrazione dell'acido valproico dovrebbero essere prelevati preferibilmente al mattino, prima di assumere la prima dose del medicinale.

Monoterapia di prima linea. Indipendentemente dall'età del paziente, il trattamento con valproato di sodio deve essere avviato gradualmente: la dose giornaliera iniziale dovrebbe essere di circa 10 mg/kg, aumentando successivamente di 5 mg/kg ogni 2-3 giorni, in modo da raggiungere la dose ottimale entro circa 1 settimana. Il trattamento con il medicinale richiede una titolazione graduale.

Combinazione con altri farmaci antiepilettici. La dose di valproato deve essere titolata gradualmente, nell'arco di circa 2 settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, che generalmente è simile a quella utilizzata in monoterapia o talvolta leggermente superiore. Pertanto, si deve utilizzare una dose iniziale di 10 mg/kg, aumentata gradualmente di 5 mg/kg ogni 2-3 giorni.

Quando si aggiunge il valproato a un trattamento combinato con altri farmaci antiepilettici, le dosi di questi ultimi devono essere ridotte almeno del 25% per due ragioni: poiché indotti enzimaticamente, questi farmaci aumentano la velocità del metabolismo e quindi il clearance dell'acido valproico, e inoltre perché l'acido valproico rallenta il metabolismo di altri farmaci antiepilettici.

Sostituzione di altri farmaci antiepilettici con valproato di sodio o sostituzione del valproato di sodio con altri farmaci antiepilettici. Se si prevede di sostituire un farmaco antiepilettico precedentemente utilizzato con valproato, il trattamento precedente deve essere sospeso gradualmente. Tale sostituzione deve avvenire nell'arco di 2-4 settimane, ma la durata del periodo di transizione aumenta se il paziente soffre di epilessia da lungo tempo, se le crisi epilettiche non sono adeguatamente controllate, se il trattamento precedente è stato protratto nel tempo o se il regime terapeutico includeva fenobarbital, primidone e/o fenitoina.

La dose iniziale di valproato di sodio è di 5 mg/kg, con incrementi successivi di 5 mg/kg ogni 4-5 giorni, per raggiungere la dose ottimale entro circa 2-3 settimane.

Se si sostituisce il valproato di sodio con un altro farmaco antiepilettico, la transizione deve avvenire riducendo gradualmente la dose di un farmaco e aumentando gradualmente quella dell'altro. Le dosi giornaliere devono essere ridotte gradualmente di 5-10 mg/kg/giorno ogni 2-3 giorni.

La dose giornaliera del medicinale deve essere suddivisa in 3-4 somministrazioni.

Nei pazienti con epilessia ben controllata, il medicinale può essere assunto una volta al giorno in dosi comprese tra 20 e 30 mg/kg.

Il medicinale dovrebbe essere assunto preferibilmente durante i pasti; le compresse devono essere inghiottite intere.

Se il trattamento con valproato di sodio deve essere interrotto completamente, la dose giornaliera deve essere ridotta gradualmente di 5-10 mg/kg/giorno ogni 2-3 giorni.

A causa del processo di rilascio prolungato del principio attivo e della natura degli eccipienti contenuti nel medicinale, la matrice inerte non viene assorbita nel tratto gastrointestinale, ma viene espulsa con le feci dopo il rilascio del principio attivo.

Pazienti con insufficienza renale. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose a causa dell'aumento della concentrazione di acido valproico nel sangue. Tale aumento è causato dalla riduzione della concentrazione di albumina nel plasma sanguigno e dall'escrezione renale dei metaboliti non legati, che devono essere attentamente considerati e che richiedono un'opportuna riduzione della dose del medicinale.

Nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o un aumento della dose nei pazienti sottoposti a emodialisi. Il valproato di sodio è sottoponibile a dialisi (vedi sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere modificata in base all'osservazione clinica del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza epatica. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica in pazienti trattati con valproato, inclusa insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti anziani. Si osservano modifiche dei parametri farmacocinetici (aumento del volume di distribuzione e riduzione del legame con l'albumina del plasma sanguigno, che porta a un aumento della concentrazione di acido valproico nel sangue). Tuttavia, questi cambiamenti generalmente hanno un significato clinico limitato. La dose deve essere determinata in base all'effetto clinico (controllo delle crisi epilettiche) e alla concentrazione del farmaco nel sangue.

Bambine e adolescenti di sesso femminile, donne in età fertile e donne in stato di gravidanza. Il trattamento con il medicinale deve essere avviato e condotto sotto la supervisione di uno specialista con esperienza nel trattamento dell'epilessia. Il trattamento con questo medicinale deve essere prescritto solo quando altre terapie si sono dimostrate inefficaci o non tollerate. Il valproato viene prescritto e dispensato in conformità con le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); i benefici e i rischi dell'uso di questo medicinale devono essere attentamente rivalutati durante le regolari valutazioni del trattamento. Generalmente, il medicinale Depakine Enteric 300 dovrebbe essere prescritto come monoterapia alla dose più bassa possibile in cui si osserva l'effetto terapeutico e, se possibile, sotto forma di formulazione a rilascio prolungato per evitare alte concentrazioni di picco nel plasma sanguigno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due somministrazioni (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Bambini. Per i bambini di età inferiore a 11 anni, le forme farmaceutiche più adatte sono lo sciroppo e le gocce per somministrazione orale.

Sovradosaggio.

Possono manifestarsi diversi sintomi clinici, da una sintomatologia moderata (sonnolenza, sedazione, ecc.) a un'intossicazione grave con coma, ipotonia muscolare, iporeflexia, miosi, depressione respiratoria e acidosi metabolica, ipotensione arteriosa e collasso vascolare/shock.

Le cure di emergenza in ambiente ospedaliero devono includere: se necessario, lavanda gastrica, mantenimento di un'efficace diuresi, monitoraggio continuo delle funzioni cardiovascolari e respiratorie. Nei casi molto gravi, se necessario, deve essere effettuata una depurazione extrarenale del sangue.

Nei bambini, con un sovradosaggio moderato, il sintomo più comune è la sonnolenza.

Tuttavia, i sintomi possono essere variabili e sono stati riportati casi di convulsioni in presenza di livelli molto elevati del farmaco nel plasma sanguigno. Sono stati descritti casi di ipertensione intracranica associata a edema cerebrale.

In generale, la prognosi in caso di sovradosaggio è favorevole. Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi con esito fatale.

La presenza di sodio nel valproato può causare ipernatriemia in caso di sovradosaggio.

I livelli del farmaco nel plasma o nel siero sanguigno non necessariamente correlano con i segni di intossicazione.

Il trattamento del sovradosaggio in ambiente ospedaliero deve essere sintomatico: la lavanda gastrica può essere utile entro 10-12 ore dal consumo orale del farmaco; è necessario monitorare le funzioni cardiovascolari e respiratorie.

In caso di sovradosaggio massiccio, sono stati utilizzati con successo il plasma exchange e l'emodialisi, ma si deve considerare che solo la frazione libera del farmaco, pari a circa il 10% del contenuto totale, è dializzabile.

In alcuni singoli casi è stato utilizzato con successo il naloxone.

Dopo il superamento della fase acuta dell'intossicazione, il trattamento con valproato deve essere ripreso alla dose efficace più bassa possibile per evitare il rischio di sviluppare uno stato epilettico.

In caso di sovradosaggio di valproato che determini iperamonemia, la carnitina può essere somministrata per via endovenosa per tentare di normalizzare il livello di ammoniaca.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Malformazioni congenite, malattie ereditarie e disturbi genetici. Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Comune: anemia, trombocitopenia frequente (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: pancitopenia, leucopenia.

Raro: aplasia midollare, inclusa l’aplasia eritroide pura, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: iponatriemia. Aumento di peso. Poiché l’aumento di peso può aggravare i sintomi clinici della sindrome dell’ovaio policistico, il peso corporeo deve essere attentamente controllato.

Raro: iperamonemia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sono stati riportati casi isolati di iperamonemia lieve, senza alterazioni significative nei test standard di funzionalità epatica, specialmente in caso di terapia polifarmacologica. In assenza di sintomi clinici, l’interruzione del trattamento non è necessaria. Tuttavia, se l’iperamonemia è associata a sintomi neurologici, sono necessari ulteriori accertamenti (vedere anche sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»: Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperamonemia. Pazienti a rischio di ipocarnitinemia).

Frequenza non nota: ipocarnitinemia (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); obesità.

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti trattati a lungo termine con valproato di sodio. Il meccanismo attraverso cui il valproato di sodio influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

Sono stati riportati casi di carenza di carnitina dopo l’uso di acido valproico. Tale carenza si manifesta principalmente con affaticamento, debolezza generale e mialgie. In caso di comparsa di tali sintomi, si deve considerare una possibile carenza di carnitina indotta dall’acido valproico.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto comune: tremore.

Comune: disturbi extrapiramidali, che possono essere irreversibili, stordimento*, sonnolenza, crisi convulsive*, peggioramento della memoria, cefalea, nistagmo o capogiri che possono manifestarsi pochi minuti dopo l’iniezione endovenosa e regredire spontaneamente entro pochi minuti.

Non comune: coma*, encefalopatia, letargia (vedere sotto), sindrome parkinsoniana reversibile, atassia, parestesia, peggioramento delle crisi convulsive, vertigini (dopo iniezione endovenosa, le vertigini possono manifestarsi entro pochi minuti; tale effetto di solito scompare entro pochi minuti).

Raro: demenza reversibile con atrofia cerebrale, disturbi cognitivi, diplopia.

* Sono stati riportati casi di stordimento o letargia, talvolta associati a coma transitorio (encefalopatia). Tali fenomeni si sono verificati isolatamente o in concomitanza con un aumento della frequenza delle crisi durante il trattamento. Sono migliorati dopo la sospensione o la riduzione della dose del farmaco. Tali effetti si verificano più frequentemente in caso di terapia combinata (in particolare con fenobarbitale o topiramato) o dopo un rapido aumento della dose di valproato di sodio.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto.

Comune: perdita dell’udito.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Non comune: versamento pleurico.

Disturbi gastrointestinali.

Molto comune: nausea*.

Comune: vomito, malattia delle gengive (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore epigastrico, diarrea, che possono manifestarsi all’inizio del trattamento e solitamente regrediscono entro pochi giorni senza necessità di interrompere il farmaco.

* Può anche manifestarsi pochi minuti dopo l’iniezione endovenosa e regredisce spontaneamente entro pochi minuti.

Non comune: pancreatite, talvolta con esito fatale, che richiede l’immediata sospensione del farmaco (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi renali e urinari.

Comune: incontinenza urinaria.

Non comune: insufficienza renale.

Raro: enuresi, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome di Fanconi reversibile. Tuttavia, il meccanismo di questi effetti del farmaco non è attualmente chiarito.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e/o dipendente dalla dose, alterazioni unghiali e della lamina ungueale.

Non comune: angioedema, eruzioni cutanee, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambiamento del colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome da ipersensibilità al farmaco o sindrome DRESS (sindrome da eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi endocrini.

Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, iperandrogenismo (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli di ormoni androgeni).

Raro: ipotiroidismo (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Disturbi vascolari.

Comune: emorragia.

Non comune: vasculite.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.

Non comune: ipotermia, lievi edemi periferici.

Disturbi epatobiliari.

Comune: danno epatico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Comune: dismenorrea.

Non comune: amenorrea.

Raro: infertilità negli uomini (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»), ovaio policistico.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Non comune: riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con valproato. Il meccanismo attraverso cui il valproato influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito. Raro: lupus eritematoso sistemico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), rabdomiolisi (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi psichiatrici.

Comune: confusione mentale, allucinazioni, aggressività*, eccitamento*, sindrome da deficit di attenzione*.

Raro: disturbi del comportamento*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.

* Questi effetti si osservano principalmente nei bambini.

Esami diagnostici.

Comune: aumento di peso*.

Raro: riduzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati patologici nei test di coagulazione (ad esempio, allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di trombina, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»), carenza di biotina / carenza di biotinidasi.

* Poiché l’aumento di peso può aggravare i sintomi clinici della sindrome dell’ovaio policistico, il peso corporeo deve essere attentamente controllato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati osservati altri cambiamenti nei risultati degli esami di laboratorio, che indicano un aumento di determinati enzimi: AST, ALT, LDH, fosfatasi alcalina, amilasi. Poiché tali cambiamenti possono essere dose-dipendenti e transitori, devono essere monitorati e il trattamento deve essere adeguato (riduzione della dose o interruzione del trattamento) in base all’andamento e al grado delle alterazioni (ad esempio, interrompere il trattamento se le transaminasi epatiche superano di tre volte il limite superiore della norma).

Bambini.

Il profilo di sicurezza del valproato nei bambini è lo stesso degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o si osservano prevalentemente nei bambini. Esiste un rischio particolare di grave danno epatico nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente di età inferiore a 3 anni. I bambini piccoli sono anche particolarmente esposti al rischio di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’età (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I disturbi psichici, come aggressività, eccitamento, deficit di attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e disturbi dell’apprendimento, si osservano principalmente nei bambini.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale in un luogo asciutto a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

N. 100 (10x10): 10 compresse in blister, 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Sanofi Winthrop Industrie.
2. SANOFI-AVENTIS S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. 1, rue de la Vierge, AMBARE ET LAGRAVE 33565 – CARBON BLANC Cedex, Francia.
2. Ctra. C-35 (La Batlloria-Ostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea, (Girona), Spagna.