Денигма®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕНИГМА® (DENIGMA®)

Состав:

действующее вещество: memantine;

1 таблетка содержит 10 мг мемантина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry Pink 03F84827 (тальк, диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, оксид железа красный (Е 172), полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при деменции. Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В развитии симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов со средним сродством. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, который может привести к дисфункции нейронов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность мемантина составляет приблизительно 100 %, время достижения пика концентрации в плазме крови (Тmax) — от 3 до 8 часов. Признаков влияния приема пищи на всасывание нет.

Распределение.

Суточная доза 20 мг обеспечивает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг соотношение содержания действующего вещества в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет 0,52. Объем распределения — около 10 л/кг. Приблизительно 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация.

В организме человека около 80 % мемантина циркулирует в виде исходного вещества. Основными метаболитами у человека являются N-3,5-диметил-глудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидрокси-мемантина и 1-нитрозо-3,5-диметил-адамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Участие цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено.

В ходе исследования с применением 14С-мемантина при пероральном введении в среднем 84 % дозы выводилось в течение 20 суток, при этом более 99 % выводилось почками.

Элиминация.

Мемантин элиминируется моноэкспоненциально с периодом полувыведения t1/2 от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м2, часть которого обусловлена канальцевой секрецией. Почечная стадия фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками.

Скорость почечного выведения мемантина при щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Ощелачивание мочи может происходить вследствие резкого изменения рациона питания, например при переходе с мясной пищи на вегетарианскую, или при чрезмерном приеме антацидных средств для желудка.

Линейность.

Исследования с участием добровольцев показали наличие линейной фармакокинетики в диапазоне доз от 10 до 40 мг.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь.

При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки уровень содержания действующего вещества в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) для мемантина, составляющей 0,5 мкмоль во фронтальной доле головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от средней тяжести до тяжелых форм.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое может касаться кетамина и декстрометорфана. В одном опубликованном сообщении также указывался возможный риск комбинации мемантина и фенитоина.

Механизм действия предполагает возможное усиление эффектов L-допы, допаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких NMDA-антагонистов, как мемантин. Возможным является ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное назначение мемантина и спазмолитических средств — дантролена или баклофена — может изменять их эффекты, что может потребовать коррекции дозы.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения его содержания в плазме крови.

При совместном назначении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией с ГХТ возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина у пациентов, принимающих варфарин. Хотя причинно-следственная связь не установлена, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО.

В ходе фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибуридом/метформином, доцепезилом или галантамином выявлено не было.

Мемантин in vitro не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксидгидролазы или сульфотрансферазы.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства пациентам с эпилепсией, пациентам с эпизодами судорог в анамнезе, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения с такими N-метил-D-аспартат (NMDA)-антагонистами, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на одну и ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (преимущественно связанные с центральной нервной системой) могут быть более частыми или более выраженными (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Некоторые факторы, вызывающие повышение уровня рН мочи, могут потребовать тщательного наблюдения за состоянием пациента. К таким факторам относятся резкое изменение рациона питания, например переход с мясной пищи на вегетарианскую, или чрезмерный прием антацидных препаратов для желудка. Кроме того, уровень рН мочи также может повышаться при таких заболеваниях, как почечный тубулярный ацидоз (ПТА), или при серьезных инфекциях мочевыводящих путей, вызванных возбудителями рода Proteus.

Данные о применении мемантина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (NYHA III–IV), а также с неконтролируемой артериальной гипертензией, ограничены, поэтому за пациентами с такими заболеваниями необходим тщательный контроль.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Данных о применении мемантина в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при воздействии концентраций, идентичных или несколько превышающих применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако это возможно, учитывая липофильность вещества. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Фертильность.

Негативного влияния мемантина на фертильность мужчин и женщин не наблюдалось.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Болезнь Альцгеймера от средней тяжести до тяжелых форм обычно приводит к ухудшению способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При этом мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поэтому амбулаторные пациенты должны соблюдать особую осторожность при выполнении вышеуказанных действий.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача. Терапию следует начинать только при наличии опекуна, который будет контролировать приём препарата пациентом.

Таблетки следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время независимо от приёма пищи.

Взрослые.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг (2 таблетки). С целью снижения риска возникновения негативных реакций поддерживающую дозу определяют путём постепенного увеличения дозировки на 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

1-я неделя (1–7-й день):

принимать 5 мг (½ таблетки) в сутки в течение недели;

2-я неделя (8–14-й день):

принимать 10 мг (1 таблетка) в сутки в течение недели;

3-я неделя (15–21-й день):

принимать 15 мг (1½ таблетки) в сутки в течение недели;

начиная с 4-й недели:

принимать 20 мг (2 таблетки) в сутки в течение недели.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Длительность лечения определяет индивидуально врач, имеющий опыт диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Следует регулярно оценивать переносимость и дозировку мемантина, лучше всего через 3 месяца после начала лечения. В дальнейшем клинический эффект мемантина и реакцию пациента на лечение следует регулярно оценивать в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока терапевтический эффект остаётся благоприятным, а переносимость мемантина пациентом — хорошей. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения мемантином, если исчезают признаки терапевтического эффекта или ухудшается переносимость лечения пациентом.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки, как указано выше.

Нарушения функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) снижение дозы препарата не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить до 10 мг (1 таблетка). Дозу можно увеличить до 20 мг (2 таблетки) в сутки по стандартной схеме, если в течение не менее чем 7 дней лечения не наблюдается негативных реакций. Пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить до 10 мг (1 таблетка).

Нарушения функции печени.

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (Child Pugh А, B) коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению мемантина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Назначение мемантина пациентам с тяжёлым нарушением функции печени не рекомендуется.

Дети.

Препарат не применяют детям в возрасте до 18 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Данные о передозировке ограничены.

Симптомы.

Применение относительно высоких доз (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) сопровождалось такими симптомами, как ощущение усталости, слабость и/или диарея, либо полным отсутствием каких-либо симптомов. В случаях передозировки дозой менее 140 мг или в случаях, когда доза была неизвестна, у пациентов наблюдались симптомы, связанные с нарушениями со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации и нарушение походки) и/или со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея).

В наиболее тяжёлом известном случае передозировки мемантином (2000 мг) у пациента наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (пациент находился в коме в течение 10 дней, позже отмечались диплопия и возбуждение). После симптоматического лечения и плазмафереза пациент выздоровел без последствий.

В другом случае передозировки высокой дозой мемантином (400 мг) наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, склонность к судорогам, сонливость, ступор и потеря сознания. Пациент выздоровел.

Лечение.

Лечение симптоматическое, специфического антидота нет. Следует применять стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма: промывание желудка, приём активированного угля (для предотвращения возможной кишечно-печеночной рециркуляции мемантина), подкисление мочи и форсированный диурез.

В случае клинических признаков или симптомов, свидетельствующих о чрезмерной общей стимуляции центральной нервной системы, следует с осторожностью применять симптоматические лечебные мероприятия.

Побочные реакции.

Ниже приведенные побочные реакции по частоте определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции повышенной чувствительности.

Со стороны психики.

Часто: сонливость.

Нечасто: спутанность сознания, галлюцинации¹.

Неизвестно: психотические реакции².

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, нарушение равновесия.

Нечасто: нарушение походки.

Очень редко: судорожные припадки.

Со стороны сердца.

Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: одышка (диспноэ).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: запор.

Нечасто: рвота.

Неизвестно: панкреатит².

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение показателей функциональных проб печени.

Неизвестно: гепатит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: головная боль.

Нечасто: повышенная утомляемость.

¹Галлюцинации преимущественно наблюдались у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

²Отдельные сообщения в пострегистрационный период.

Болезнь Альцгеймера ассоциируется с депрессией, суицидальными мыслями и попытками самоубийства. О таких случаях сообщали также при применении мемантина.

Сообщения о побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке.

По 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке; по 10 картонных упаковок в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДЕНИГМА®

(DENIGMA®)

Состав:

действующее вещество: memantine;

1 таблетка содержит 10 мг мемантина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry Pink 03F84827 (тальк, диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, оксид железа красный (Е 172), полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при деменции. Код АТС N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В развитии симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов со средним сродством. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, которые могут привести к дисфункции нейронов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность мемантина составляет приблизительно 100 %, время достижения пиковой концентрации в плазме крови (Т_max) — от 3 до 8 часов. Признаков влияния приема пищи на всасывание не выявлено.

Распределение.

Суточная доза 20 мг обеспечивает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг соотношение содержания действующего вещества в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет 0,52. Объем распределения — около 10 л/кг. Приблизительно 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация.

В организме человека около 80 % мемантина циркулирует в виде исходного вещества. Основными метаболитами у человека являются N-3,5-диметил-глудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидрокси-мемантина и 1-нитрозо-3,5-диметил-адамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает свойствами NMDA-антагонистов. Участие цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено.

В ходе исследования с применением 14С-мемантина при пероральном введении в среднем 84 % дозы выводилось в течение 20 суток, при этом более 99 % выводилось почками.

Элиминация.

Мемантин элиминируется моноэкспоненциально с периодом полувыведения t_1/2 от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) составляет 170 мл/мин/1,73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией. Почечная фаза фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками.

Скорость почечной элиминации мемантина при щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Щелочение мочи может происходить вследствие резкого изменения рациона питания, например при переходе с мясной пищи на вегетарианскую, а также при чрезмерном приеме антацидных средств для желудка.

Линейность.

Исследования с участием добровольцев показали наличие линейной фармакокинетики в диапазоне доз от 10 до 40 мг.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь.

При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки уровень содержания действующего вещества в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) для мемантина, составляющей 0,5 мкмоль в лобной доле головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от среднетяжелой до тяжелой формы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое может касаться кетамина и декстрометорфана. В одном опубликованном отчете также указывалась возможная опасность комбинации мемантина и фенитоина.

Механизм действия предполагает возможное усиление эффектов L-допы, допаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких NMDA-антагонистов, как мемантин. Возможным является ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное назначение мемантина со спазмолитическими средствами — дантроленом или баклофеном — может изменять их эффекты, что может потребовать коррекции дозы.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения его концентрации в плазме крови.

При совместном назначении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией с ГХТ возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина пациентам, принимающим варфарин. Хотя причинно-следственная связь не установлена, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО.

В ходе фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибенкламидом/метформином, доцепезилом или галантамином выявлено не было.

Мемантин in vitro не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксидгидролазы или сульфотрансферазы.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства пациентам с эпилепсией, пациентам с эпизодами судорог в анамнезе, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения с такими N-метил-D-аспартат-антагонистами (NMDA), как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на одну и ту же рецепторную систему, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (преимущественно связанные с центральной нервной системой) могут возникать чаще или быть более выраженными (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Некоторые факторы, приводящие к повышению pH мочи, могут потребовать тщательного наблюдения за состоянием пациента. К таким факторам относятся резкое изменение рациона питания, например, переход с мясной пищи на вегетарианскую, или чрезмерный приём антацидных препаратов для желудка. Кроме того, уровень pH мочи может повышаться при таких заболеваниях, как почечный тубулярный ацидоз (ПТА), или при тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных возбудителями рода Proteus.

Имеются лишь ограниченные данные по применению мемантина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (NYHA III–IV), а также с неконтролируемой артериальной гипертензией, поэтому за пациентами с такими заболеваниями необходим тщательный контроль.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Данных по применению мемантина в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при воздействии концентраций, идентичных или несколько превышающих применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако это возможно, учитывая липофильность вещества. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Фертильность.

Негативного влияния мемантина на фертильность мужчин и женщин не наблюдалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера от умеренной до тяжёлой степени, как правило, приводит к ухудшению способности управлять транспортными средствами и другими механизмами. При этом мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, поэтому амбулаторные пациенты должны соблюдать особую осторожность при выполнении вышеуказанных действий.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача. Терапию следует начинать только при наличии опекуна, который будет контролировать прием препарата пациентом.

Таблетки следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время независимо от приема пищи.

Взрослые.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг (2 таблетки). С целью снижения риска возникновения негативных реакций поддерживающую дозу следует определять постепенным увеличением дозировки на 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

1-я неделя (1–7-й день):

принимать по 5 мг (½ таблетки) в сутки в течение недели;

2-я неделя (8–14-й день):

принимать по 10 мг (1 таблетка) в сутки в течение недели;

3-я неделя (15–21-й день):

принимать по 15 мг (1½ таблетки) в сутки в течение недели;

начиная с 4-й недели:

принимать по 20 мг (2 таблетки) в сутки в течение недели.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Продолжительность лечения индивидуально определяет врач, имеющий опыт диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Следует регулярно оценивать переносимость и дозировку мемантина, желательно в течение трех месяцев с начала лечения. В дальнейшем клинический эффект мемантина и реакцию пациента на лечение следует регулярно оценивать в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать до тех пор, пока терапевтический эффект остается благоприятным, а переносимость мемантина пациентом — хорошей. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения мемантином, если исчезают признаки терапевтического эффекта или ухудшается переносимость лечения пациентом.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки, как указано выше.

Нарушение функции почек.

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) снижение дозы препарата не требуется. Пациентам со средней степенью тяжести нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточную дозу следует снизить до 10 мг (1 таблетка). Дозу можно увеличить до 20 мг (2 таблетки) в сутки по стандартной схеме, если в течение не менее чем 7 дней лечения не наблюдалось негативных реакций. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточную дозу следует снизить до 10 мг (1 таблетка).

Нарушение функции печени.

Пациентам с легким или средней степени тяжести нарушением функции печени (Child Pugh А, B) коррекция дозы не требуется. Данные о применении мемантина пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Назначение мемантина пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется.

Дети.

Препарат не следует применять детям в возрасте до 18 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Данные о передозировке ограничены.

Симптомы.

Применение относительно высоких доз (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) сопровождалось такими симптомами, как ощущение усталости, слабость и/или диарея, либо полным отсутствием каких-либо симптомов. При передозировке дозой менее 140 мг или при неизвестной дозе у пациентов наблюдались симптомы, связанные с нарушениями со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации и нарушение походки) и/или со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея).

В наиболее тяжелом известном случае передозировки мемантином (2000 мг) у пациента наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (пациент находился в коме в течение 10 дней, позже отмечались диплопия и возбуждение). После симптоматического лечения и плазмафереза пациент выздоровел без последствий.

В другом случае передозировки высокой дозой мемантином (400 мг) наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, склонность к судорогам, сонливость, ступор и потеря сознания. Пациент выздоровел.

Лечение.

Лечение симптоматическое, специфического антидота нет. Следует применять стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма: промывание желудка, прием активированного угля (для предотвращения возможной кишечно-печеночной рециркуляции мемантина), подкисление мочи и форсированный диурез.

При клинических признаках или симптомах, указывающих на чрезмерную общую стимуляцию центральной нервной системы, симптоматические лечебные мероприятия следует применять с осторожностью.

Побочные реакции.

Ниже приведенные побочные реакции по частоте возникновения определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции повышенной чувствительности.

Со стороны психики.

Часто: сонливость.

Нечасто: спутанность сознания, галлюцинации¹.

Неизвестно: психотические реакции².

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, нарушение равновесия.

Нечасто: нарушение походки.

Очень редко: судорожные припадки.

Со стороны сердца.

Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: одышка (диспноэ).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: запор.

Нечасто: рвота.

Неизвестно: панкреатит².

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение показателей функциональных проб печени.

Неизвестно: гепатит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: головная боль.

Нечасто: повышенная утомляемость.

¹ Галлюцинации преимущественно наблюдались у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

² Отдельные сообщения в пострегистрационный период.

Болезнь Альцгеймера ассоциируется с депрессией, суицидальными мыслями и попытками самоубийства. О таких случаях также сообщалось при применении мемантина.

Сообщения о побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке.

По 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке; по 10 картонных упаковок в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД /
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (А), РИИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, округ Алвар (Раджастан), Индия.
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДЕНИГМА®

(DENIGMA®)

Состав:

действующее вещество: memantine;

1 таблетка содержит 10 мг мемантина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, Opadry Pink 03F84827 (тальк, диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, оксид железа красный (Е 172), полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при деменции. Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В развитии симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов со средним аффинитетом. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, который может привести к дисфункции нейронов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность мемантина составляет приблизительно 100 %, время достижения пиковой концентрации в плазме крови (Тmax) — от 3 до 8 часов. Признаков влияния приема пищи на всасывание не выявлено.

Распределение.

Суточная доза 20 мг обеспечивает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг соотношение содержания действующего вещества в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет 0,52. Объём распределения — около 10 л/кг. Приблизительно 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация.

В организме человека около 80 % мемантина циркулирует в виде исходного вещества. Основными метаболитами у человека являются N-3,5-диметил-глудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидрокси-мемантина и 1-нитрозо-3,5-диметил-адамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает свойствами NMDA-антагонистов. Участие цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено.

В ходе исследования с применением 14С-мемантина при пероральном введении в среднем 84 % дозы выводилось в течение 20 суток, при этом более 99 % выводилось почками.

Элиминация.

Мемантин элиминируется моноэкспоненциально с периодом полувыведения t1/2 от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м2, часть которого обусловлена канальцевой секрецией. Почечная фаза фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками.

Скорость почечной элиминации мемантина в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Щелочение мочи может происходить вследствие резкого изменения рациона, например при переходе с мясной пищи на вегетарианскую, или из-за чрезмерного приёма антацидных препаратов для желудка.

Линейность.

Исследования с участием добровольцев показали наличие линейной фармакокинетики в диапазоне доз от 10 до 40 мг.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь.

При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки уровень содержания действующего вещества в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) для мемантина, составляющей 0,5 мкмоль в лобной доле головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от средней степени тяжести до тяжелых форм.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое может касаться кетамина и декстрометорфана. В одном опубликованном сообщении также указывалась возможная опасность комбинации мемантина и фенитоина.

Механизм действия предполагает возможное усиление эффектов L-допа, допаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких NMDA-антагонистов, как мемантин. Возможным является ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное назначение мемантина со спазмолитическими средствами дантроленом или баклофеном может изменять их эффекты, что может потребовать коррекции дозы.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения его концентрации в плазме крови.

При совместном назначении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией с ГХТ возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина пациентам, принимающим варфарин. Хотя причинно-следственная связь не установлена, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты.

В ходе фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибенкламидом/метформином, донепезилом или галантамином не выявлено.

Мемантин in vitro не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксидгидролазы или сульфотрансферазы.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства пациентам с эпилепсией, пациентам с анамнезом приступов судорог, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения с такими N-метил-D-аспартат (NMDA)-антагонистами, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на одну и ту же рецепторную систему, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (преимущественно связанные с центральной нервной системой) могут быть более частыми или более выраженными (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Некоторые факторы, приводящие к повышению рН мочи, могут потребовать тщательного наблюдения за состоянием пациента. К таким факторам относятся резкое изменение рациона питания, например, переход с мясной пищи на вегетарианскую, или чрезмерный прием антацидных препаратов для желудка. Кроме того, уровень рН мочи также может повышаться при таких заболеваниях, как почечный тубулярный ацидоз (ПТА) или серьезные инфекции мочевыводящих путей, вызванные возбудителями рода Proteus.

Имеются лишь ограниченные данные по применению мемантина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (NYHA III–IV), а также с неконтролируемой артериальной гипертензией; поэтому за пациентами с такими заболеваниями необходим тщательный контроль.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Данных о применении мемантина в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при воздействии концентраций, равных или несколько превышающих те, что применяются у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако это возможно, учитывая липофильность вещества. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Фертильность.

Негативного влияния мемантина на фертильность мужчин и женщин не отмечалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера средней и тяжелой степени, как правило, сопровождается ухудшением способности управлять транспортными средствами и другими механизмами. При этом мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами; поэтому амбулаторные пациенты должны соблюдать особую осторожность при выполнении вышеуказанных действий.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача. Терапию следует начинать только при наличии опекуна, который будет контролировать прием лекарственного средства пациентом.

Таблетки следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время независимо от приема пищи.

Взрослые.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг (2 таблетки). С целью снижения риска возникновения негативных реакций поддерживающую дозу определять путем постепенного увеличения дозировки на 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

1-я неделя (1–7-й день):

принимать 5 мг (½ таблетки) в сутки в течение недели;

2-я неделя (8–14-й день):

принимать 10 мг (1 таблетка) в сутки в течение недели;

3-я неделя (15–21-й день):

принимать 15 мг (1½ таблетки) в сутки в течение недели;

начиная с 4-й недели:

принимать 20 мг (2 таблетки) в сутки в течение недели.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Продолжительность лечения индивидуально определяет врач, имеющий опыт диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Следует регулярно оценивать переносимость и дозировку мемантина, наилучшим образом — через 3 месяца после начала лечения. В дальнейшем клинический эффект мемантина и реакцию пациента на лечение следует оценивать регулярно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока терапевтический эффект остаётся благоприятным, а переносимость мемантина пациентом — хорошей. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения мемантином, если исчезают признаки терапевтического эффекта или ухудшается переносимость лечения пациентом.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки, как указано выше.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) снижение дозы препарата не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить до 10 мг (1 таблетка). Дозу можно увеличить до 20 мг (2 таблетки) в сутки по стандартной схеме, если в течение не менее чем 7 дней лечения не наблюдается негативных реакций. Пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить до 10 мг (1 таблетка).

Нарушение функции печени.

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (Child Pugh А, B) коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные о применении мемантина пациентам с тяжёлым нарушением функции печени. Назначение мемантина пациентам с тяжёлым нарушением функции печени не рекомендуется.

Дети.

Лекарственное средство не следует применять детям в возрасте до 18 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Данные о передозировке ограничены.

Симптомы.

Применение относительно высоких доз (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) сопровождалось такими симптомами, как ощущение усталости, слабость и/или диарея, либо полным отсутствием каких-либо симптомов. В случаях передозировки дозой менее 140 мг или в случаях, когда доза была неизвестна, у пациентов наблюдались симптомы, связанные с нарушениями со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации и нарушение походки) и/или со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея).

В самом тяжёлом известном случае передозировки мемантином (2000 мг) у пациента наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (пациент находился в коме в течение 10 дней, позже отмечались диплопия и возбуждение). После симптоматического лечения и плазмафереза пациент выздоровел без последствий.

В другом случае передозировки высокой дозой мемантином (400 мг) наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, склонность к судорогам, сонливость, ступор и потеря сознания. Пациент выздоровел.

Лечение.

Лечение симптоматическое, специфического антидота нет. Следует применять стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма: промывание желудка, приём активированного угля (для предотвращения возможной кишечно-печеночной рециркуляции мемантину), подкисление мочи и форсированный диурез.

В случае клинических признаков или симптомов, свидетельствующих о чрезмерной общей стимуляции центральной нервной системы, следует с осторожностью применять симптоматические лечебные мероприятия.

Побочные реакции.

Ниже приведенные побочные реакции по частоте возникновения определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции повышенной чувствительности.

Со стороны психики.

Часто: сонливость.

Нечасто: спутанность сознания, галлюцинации\1.

Неизвестно: психотические реакции\2.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, нарушение равновесия.

Нечасто: нарушение походки.

Очень редко: судорожные припадки.

Со стороны сердца.

Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: одышка (диспноэ).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: запор.

Нечасто: рвота.

Неизвестно: панкреатит\2.

Со стороны печеночной и билиарной системы.

Часто: повышение показателей функциональных проб печени.

Неизвестно: гепатит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: головная боль.

Нечасто: повышенная утомляемость.

\1 Галлюцинации преимущественно наблюдались у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

\2 Отдельные сообщения в пострегистрационный период.

Болезнь Альцгеймера ассоциируется с депрессией, суицидальными мыслями и попытками самоубийства. О таких случаях также сообщалось при применении мемантина.

Сообщения о побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке.

По 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке; по 10 картонных упаковок в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.