Denigma®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DENIGMA® (DENIGMA®)

Composizione:

principio attivo: memantina;

1 compressa contiene 10 mg di cloridrato di memantina;

eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, Opadry Pink 03F84827 (talco, biossido di titanio (E 171), ipromellosa, ossido di ferro rosso (E 172), polietilenglicole).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse di colore rosa, rivestite con rivestimento pellicolare, con linea di frattura su un lato e superficie liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella demenza. Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nell'insorgenza dei sintomi e nel decorso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Memantina è un antagonista non competitivo, dipendente dal potenziale elettrico, con affinità media per i recettori NMDA. Memantina modula gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare a disfunzione neuronale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta della memantina è di circa il 100%; il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è compreso tra 3 e 8 ore. Non sono state osservate evidenze di effetti dell'assunzione di cibo sull'assorbimento.

Distribuzione.

Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5-1 µmol), con notevoli variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione del principio attivo nel liquido cerebrospinale e nel siero ematico è pari a 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione.

Nell'organismo umano, circa l'80% della memantina circola come sostanza originale. I principali metaboliti nell'uomo sono N-3,5-dimetil-gludantano, una miscela isomerica di 4- e 6-idrossi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti possiede proprietà di antagonismo NMDA. Non è stato rilevato alcun coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo in vitro.

Durante uno studio condotto con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, in media l'84% della dose è stata eliminata entro 20 giorni, di cui oltre il 99% attraverso i reni.

Eliminazione.

La memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale con un'emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/min/1,73 m², di cui una parte è attribuibile alla secrezione tubulare. La fase renale della farmacocinetica della memantina include anche il riassorbimento tubulare, mediato probabilmente da proteine di trasporto per cationi.

La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7-9 volte. L'alcalinizzazione dell'urina può verificarsi a seguito di un cambiamento radicale della dieta, ad esempio passando da un'alimentazione a base di carne a una vegetariana, oppure a causa di un eccessivo consumo di antiacidi gastrici.

Linearità.

Studi condotti su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi compreso tra 10 e 40 mg.

Rapporto farmacodinamico/farmacocinetico.

Quando la memantina viene somministrata alla dose di 20 mg al giorno, la concentrazione del principio attivo nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore di ki (costante di inibizione) per la memantina, pari a 0,5 µmol nella corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È opportuno evitare l’uso contemporaneo di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti NMDA chimicamente correlati. Lo stesso potrebbe valere per chetamina e destrometorfano. In un rapporto pubblicato si è segnalato anche un possibile rischio nell’associazione tra memantina e fenitoina.

Il meccanismo d’azione suggerisce un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici quando somministrati contemporaneamente ad antagonisti NMDA come la memantina. È possibile un’attenuazione degli effetti di barbiturici e di farmaci neurolettici. La somministrazione concomitante di memantina con agenti miorilassanti come dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti, rendendo necessaria una possibile correzione della dose.

Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinino e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto cationico renale di amantadina, potrebbero interagire con la memantina, determinando un potenziale rischio di aumento della sua concentrazione plasmatica.

Quando la memantina viene somministrata contemporaneamente all’idroclorotiazide (HCT) o a qualsiasi combinazione contenente HCT, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCT.

Sono stati segnalati singoli casi di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti in trattamento con warfarin e memantina. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale, è necessario un rigoroso monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici effettuati su volontari sani non sono stati osservati effetti di interazione significativi tra memantina e gliburide/metformina, donepezil o galantamina.

La memantina, in vitro, non è un inibitore del CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, delle flavin-monossigenasi, degli epossididroliasi o dei sulfotransferasi.

Caratteristiche di impiego.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, a coloro che hanno avuto episodi di convulsioni in anamnesi e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo dell'epilessia.

Si deve evitare l'uso contemporaneo con antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) come amantadina, chetamina o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina e, pertanto, gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più marcati (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono un brusco cambiamento della dieta, ad esempio il passaggio da una dieta a base di carne a una dieta vegetariana, oppure un eccessivo consumo di farmaci antiacidi per lo stomaco. Inoltre, il pH urinario può aumentare anche in presenza di determinate condizioni patologiche, come l'acidosi tubulare renale (ATR) o gravi infezioni delle vie urinarie causate da microrganismi del genere Proteus.

I dati disponibili sull'uso della memantina in pazienti che hanno recentemente avuto un infarto miocardico, in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata (classe NYHA III-IV) e in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata sono limitati; pertanto, questi pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati sull'uso della memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni pari o leggermente superiori a quelle utilizzate nell'uomo. Il potenziale rischio nell'uomo non è noto. La memantina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo nei casi di assoluta necessità.

Allattamento.

Non è noto se la memantina passi nel latte materno, sebbene ciò sia possibile considerando la lipofilicità della sostanza. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall’allattare.

Fertilità.

Non sono stati osservati effetti negativi della memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La malattia di Alzheimer, nelle forme da moderata a grave, di norma comporta un deterioramento della capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. La memantina ha un effetto lieve o moderato su tale capacità; pertanto, i pazienti ambulatoriali devono esercitare particolare cautela nell'eseguire le suddette attività.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico. La terapia deve essere iniziata solo in presenza di un caregiver che controlli l’assunzione del medicinale da parte del paziente.

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dai pasti.

Adulti

La dose massima giornaliera è di 20 mg (2 compresse). Al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento deve essere raggiunta gradualmente, aumentando la dose di 5 mg alla settimana durante le prime 3 settimane, come segue:

1^a settimana (giorni 1–7):
assumere 5 mg (½ compressa) al giorno per tutta la settimana;

2^a settimana (giorni 8–14):
assumere 10 mg (1 compressa) al giorno per tutta la settimana;

3^a settimana (giorni 15–21):
assumere 15 mg (1½ compressa) al giorno per tutta la settimana;

a partire dalla 4^a settimana:
assumere 20 mg (2 compresse) al giorno per tutta la settimana.

La dose giornaliera raccomandata di mantenimento è di 20 mg (2 compresse).

La durata del trattamento è stabilita individualmente dal medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. È necessario valutare regolarmente la tollerabilità e il dosaggio di memantina, preferibilmente entro tre mesi dall’inizio della terapia. Successivamente, l’effetto clinico della memantina e la risposta del paziente al trattamento devono essere valutati regolarmente in base alle raccomandazioni cliniche vigenti. Il trattamento di mantenimento può proseguire fintanto che l’effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con memantina in caso di scomparsa degli effetti terapeutici o di peggioramento della tollerabilità.

Pazienti anziani

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg (2 compresse) al giorno, come indicato sopra.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg (1 compressa). La dose può essere aumentata fino a 20 mg (2 compresse) al giorno secondo lo schema standard, qualora non si verifichino reazioni avverse per almeno 7 giorni di trattamento. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–29 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg (1 compressa).

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A, B) non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica. L’uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati.

Sintomi

L’assunzione di dosi relativamente elevate (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni, rispettivamente) è stata associata a sintomi come sensazione di affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure all’assenza completa di sintomi. In caso di sovradosaggio con dosi inferiori a 140 mg o quando la dose assunta è sconosciuta, nei pazienti sono stati osservati sintomi correlati a disturbi del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto (2000 mg di memantina), il paziente ha presentato disturbi del sistema nervoso centrale (coma durato 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Dopo trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente è guarito senza conseguenze.

In un altro caso di sovradosaggio con una dose elevata di memantina (400 mg), sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, tendenza alle convulsioni, sonnolenza, stordimento e perdita di coscienza. Il paziente è guarito.

Trattamento

Il trattamento è sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall’organismo: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo (per prevenire una possibile recircolazione enterico-epatica della memantina), acidificazione delle urine e diuresi forzata.

In caso di segni o sintomi clinici che indichino una eccessiva stimolazione generale del sistema nervoso centrale, si devono adottare con cautela misure terapeutiche sintomatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Non comune: infezioni micotiche.

Sistema immunitario.

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso.

Comune: sonnolenza.

Non comune: confusione mentale, allucinazioni¹.

Non noto: reazioni psicotiche².

Sistema nervoso.

Comune: capogiri, disturbi dell'equilibrio.

Non comune: disturbi della deambulazione.

Molto raro: crisi convulsive.

Cuore.

Non comune: insufficienza cardiaca.

Vasi sanguigni.

Comune: ipertensione arteriosa.

Non comune: trombosi venosa/tromboembolia.

Sistema respiratorio.

Comune: dispnea (affanno).

Patologie gastrointestinali.

Comune: stitichezza.

Non comune: vomito.

Non noto: pancreatite².

Sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica.

Non noto: epatite.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Comune: cefalea.

Non comune: affaticamento.

¹ Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con malattia di Alzheimer di grado grave.

² Segnalazioni isolate nel periodo post-registrazione.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, pensieri di tipo suicidario e tentativi di suicidio. Tali casi sono stati segnalati anche durante l'uso di memantina.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 1 blister in un imballaggio di cartone.

14 compresse in un blister; 1 blister in un imballaggio di cartone; 10 imballaggi di cartone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDFARM LTD».

Indirizzo della sede e luogo di attività del produttore.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriia, 54.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Denigma®

(DENIGMA®)

Composizione:

principio attivo: memantina;

1 compressa contiene 10 mg di cloridrato di memantina;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilcellulosa crociata, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, Opadry Pink 03F84827 (talco, biossido di titanio (E 171), ipromellosa, ossido di ferro rosso (E 172), polietilenglicole).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse di colore rosa, rivestite con un film, con una linea di frattura su un lato e lisce sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati nella demenza. Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nell'insorgenza e nel progresso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutamatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Memantina è un antagonista non competitivo, dipendente dal potenziale elettrico e di affinità media, dei recettori NMDA. Memantina modula gli effetti derivanti da livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare a disfunzione neuronale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta della memantina è di circa il 100%, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è da 3 a 8 ore. Non vi sono evidenze di effetti dell'assunzione di cibo sull'assorbimento.

Distribuzione.

Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5-1 µmol), con ampie variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione della sostanza attiva nel liquido cerebrospinale e nel siero è di 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Biocombustione.

Nell'organismo umano, circa l'80% della memantina circola come sostanza originaria. I principali metaboliti nell'uomo sono N-3,5-dimetil-gludantano, una miscela isomera di 4- e 6-idrossi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti possiede proprietà di antagonismo NMDA. Non è stato osservato alcun coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo in vitro.

Durante uno studio condotto con memantina marcata con 14C somministrata per via orale, in media l'84% della dose è stato escreto entro 20 giorni, di cui oltre il 99% attraverso i reni.

Eliminazione.

La memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale con un'emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, il clearance totale (Cltot) è di 170 ml/min/1,73 m², di cui una parte è dovuta alla secrezione tubulare. La fase renale della farmacocinetica della memantina include anche il riassorbimento tubulare, mediato probabilmente da proteine di trasporto cationiche.

La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7–9 volte. L'alcalinizzazione dell'urina può verificarsi in seguito a un cambiamento radicale della dieta, ad esempio passando da un'alimentazione a base di carne a una vegetariana, oppure a causa di un eccessivo consumo di antiacidi gastrici.

Linearità.

Studi condotti su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Rapporto farmacodinamico/farmacocinetico.

Alla dose di 20 mg al giorno di memantina, il livello della sostanza attiva nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore di ki (costante di inibizione) per la memantina, pari a 0,5 µmol nella corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Si deve evitare l’uso concomitante di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti del recettore NMDA chimicamente correlati. Lo stesso potrebbe valere per chetamina e destrometorfano. In un rapporto pubblicato si è segnalato anche un possibile rischio nell’associazione tra memantina e fenitoina.

Il meccanismo d’azione suggerisce un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici quando somministrati contemporaneamente ad antagonisti del recettore NMDA come la memantina. È possibile un’attenuazione degli effetti di barbiturici e neurolettici. La somministrazione concomitante di memantina con agenti miorilassanti come dantrolene o baclofene potrebbe modificare i loro effetti, rendendo necessaria una possibile correzione della dose.

Altri medicinali come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto cationico renale di amantadina, potrebbero interagire con la memantina, comportando un potenziale rischio di aumento della sua concentrazione plasmatica.

Quando la memantina viene somministrata in associazione con idroclorotiazide (HCTZ) o qualsiasi combinazione contenente HCTZ, è possibile un abbassamento dei livelli sierici di HCTZ.

Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti trattati con memantina e contemporaneamente in terapia con warfarin. Sebbene un rapporto causale non sia stato dimostrato, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici effettuati su volontari sani non sono stati osservati effetti di interazione significativi tra memantina e gliburide/metformina, donepezil o galantamina.

La memantina in vitro non è un inibitore delle isoforme CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, delle flavina contenenti monossigenasi, dell’epossidoidrolasi o della sulfotransferasi.

Caratteristiche di impiego.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, ai pazienti con storia di episodi convulsivi e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo dell’epilessia.

È opportuno evitare l’uso concomitante con antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) come amantadina, chetamina o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina e pertanto gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più marcati (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono un repentino cambiamento della dieta, ad esempio il passaggio da una dieta a base di carne a una dieta vegetariana, oppure un eccessivo consumo di antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare anche in presenza di alcune patologie, come l’acidosi tubulare renale (ATR) o gravi infezioni delle vie urinarie causate da microrganismi del genere Proteus.

I dati disponibili sull’uso della memantina in pazienti che hanno recentemente subito un infarto del miocardio, in pazienti con scompenso cardiaco congestizio non compensato (NYHA III-IV) e in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata sono limitati; pertanto, in questi pazienti è necessario un attento monitoraggio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente senza sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati sull’uso della memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni pari o leggermente superiori a quelle utilizzate nell’uomo. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. La memantina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo nei casi di assoluta necessità.

Allattamento.

Non è noto se la memantina passi nel latte materno, anche se ciò è possibile, considerata la lipofilia della sostanza. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall’allattamento al seno.

Fertilità.

Non sono stati osservati effetti negativi della memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La malattia di Alzheimer, da moderata a grave, di norma comporta un deterioramento della capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. In questo contesto, la memantina ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari; pertanto, i pazienti ambulatoriali devono prestare particolare cautela nell’eseguire tali attività.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico. La terapia deve essere iniziata solo in presenza di un caregiver che controlli l’assunzione del medicinale da parte del paziente.

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Adulti.

La dose massima giornaliera è di 20 mg (2 compresse). Al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento deve essere raggiunta gradualmente, aumentando la dose di 5 mg alla settimana durante le prime 3 settimane, come segue:

1ª settimana (giorni 1–7):

assumere 5 mg (½ compressa) al giorno per tutta la settimana;

2ª settimana (giorni 8–14):

assumere 10 mg (1 compressa) al giorno per tutta la settimana;

3ª settimana (giorni 15–21):

assumere 15 mg (1½ compresse) al giorno per tutta la settimana;

a partire dalla 4ª settimana:

assumere 20 mg (2 compresse) al giorno per tutta la settimana.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg (2 compresse) al giorno.

La durata del trattamento è stabilita individualmente dal medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. È necessario valutare regolarmente la tollerabilità e la dose di memantina, preferibilmente entro tre mesi dall’inizio della terapia. Successivamente, l’effetto clinico della memantina e la risposta del paziente al trattamento devono essere valutati regolarmente secondo le raccomandazioni cliniche vigenti. Il trattamento di mantenimento può proseguire finché l’effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con memantina qualora scompaiano i segni di effetto terapeutico o peggiori la tollerabilità del trattamento da parte del paziente.

Pazienti anziani.

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg (2 compresse) al giorno, come indicato sopra.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min), la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg (1 compressa). La dose può essere aumentata fino a 20 mg (2 compresse) al giorno secondo lo schema standard, qualora non si verifichino reazioni avverse per almeno 7 giorni di trattamento. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–29 ml/min), la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg (1 compressa).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A, B) non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica. L’uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

I dati relativi al sovradosaggio sono limitati.

Sintomi.

L’assunzione di dosi relativamente elevate (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni, rispettivamente) è stata associata a sintomi come sensazione di affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure all’assenza completa di sintomi. In caso di sovradosaggio con dosi inferiore a 140 mg o quando la dose assunta era sconosciuta, nei pazienti sono stati osservati sintomi correlati a disturbi del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e alterazioni della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto (2000 mg), il paziente ha manifestato disturbi del sistema nervoso centrale (coma durato 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Dopo trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente è guarito senza conseguenze.

In un altro caso di sovradosaggio con elevata dose di memantina (400 mg), sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione alle convulsioni, sonnolenza, stordimento e perdita di coscienza. Il paziente è guarito.

Trattamento.

Il trattamento è sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall’organismo: lavanda gastrica, assunzione di carbone attivo (per prevenire la possibile ricircolazione enterico-epatica della memantina), acidificazione delle urine e diuresi forzata.

In caso di segni o sintomi clinici che indicano una eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale, si devono adottare con cautela misure terapeutiche sintomatiche.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per frequenza come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Non comune: infezioni fungine.

Sistema immunitario.

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso.

Comune: sonnolenza.

Non comune: confusione mentale, allucinazioni¹.

Non nota: reazioni psicotiche².

Sistema nervoso.

Comune: capogiri, alterazione dell'equilibrio.

Non comune: alterazione della deambulazione.

Molto raro: crisi convulsive.

Organo cardiaco.

Non comune: insufficienza cardiaca.

Vascolari.

Comune: ipertensione arteriosa.

Non comune: trombosi venosa/tromboembolia.

Apparato respiratorio.

Comune: dispnea (affanno).

Apparato gastrointestinale.

Comune: stitichezza.

Non comune: vomito.

Non nota: pancreatite².

Sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica.

Non nota: epatite.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.

Comune: cefalea.

Non comune: affaticamento.

¹ Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con malattia di Alzheimer di grado grave.

² Segnalazioni isolate nel periodo post-commercializzazione.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio. Tali casi sono stati riportati anche durante l'uso di memantina.

Segnalazione delle reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister; 1 blister in un imballaggio di cartone.

14 compresse in un blister; 1 blister in un imballaggio di cartone; 10 imballaggi di cartone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Denigma®

(DENIGMA®)

Composizione:

principio attivo: memantina;

1 compressa contiene 10 mg di cloridrato di memantina;

eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, Opadry Pink 03F84827 (talc, biossido di titanio (E 171), ipromelosio, ossido di ferro rosso (E 172), polietilenglicole).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse ovali biconvesse di colore rosa, rivestite con film, con linea di frattura su un lato e superficie liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati nella demenza. Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nell'insorgenza dei sintomi e nel decorso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Il memantina è un antagonista non competitivo di media affinità e dipendente dal potenziale dei recettori NMDA. Il memantina modula gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare a disfunzione neuronale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta del memantina è di circa il 100%; il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono evidenze di effetti dell'assunzione di cibo sull'assorbimento.

Distribuzione.

Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5-1 µmol) con notevoli variazioni individuali. Quando si somministrano dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione del principio attivo nel liquido cerebrospinale e nel siero è pari a 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% del memantina si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione.

Nell'organismo umano, circa l'80% del memantina circola come sostanza originaria. I principali metaboliti nell'uomo sono N-3,5-dimetil-gludantano, una miscela isomerica di 4- e 6-idrossi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti possiede proprietà antagoniste dei recettori NMDA. Non è stato osservato alcun coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo in vitro.

Durante uno studio condotto con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, in media l'84% della dose è stato eliminato entro 20 giorni, di cui oltre il 99% attraverso i reni.

Eliminazione.

Il memantina viene eliminato in modo mono-esponenziale con un'emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/min/1,73 m2, di cui una parte è dovuta alla secrezione tubulare. La fase renale della farmacocinetica del memantina comprende anche il riassorbimento tubulare, mediato probabilmente da proteine di trasporto cationico.

La velocità di eliminazione renale del memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7-9 volte. L'alcalinizzazione dell'urina può verificarsi a seguito di un cambiamento radicale della dieta, ad esempio passando da un'alimentazione a base di carne a una vegetariana, oppure a causa di un eccessivo consumo di antiacidi gastrici.

Linearità.

Studi condotti su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi compreso tra 10 e 40 mg.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

Quando il memantina viene somministrato alla dose di 20 mg al giorno, il livello del principio attivo nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore di ki (costante di inibizione) per il memantina, pari a 0,5 µmol nella corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È opportuno evitare l’uso concomitante di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti del recettore NMDA chimicamente correlati. Lo stesso potrebbe valere per ketamina e destrometorfano. In un rapporto pubblicato è stato segnalato anche un possibile rischio nell’associazione tra memantina e fenitoina.

Il meccanismo d’azione suggerisce un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici quando somministrati contemporaneamente a NMDA-antagonisti come la memantina. È possibile un’attenuazione degli effetti di barbiturici e neurolettici. La somministrazione concomitante di memantina con agenti miorilassanti come dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti, rendendo necessaria una possibile correzione della dose.

Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico di amantadina, potrebbero interagire con la memantina, determinando un potenziale rischio di aumento della sua concentrazione plasmatica.

Quando la memantina viene somministrata in associazione con idroclorotiazide (HCT) o qualsiasi combinazione contenente HCT, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCT.

Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti in trattamento con warfarin e memantina. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale, è necessario un rigoroso monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici effettuati su volontari sani non sono stati osservati effetti di interazione significativi tra memantina e gliburide/metformina, donepezil o galantamina.

La memantina, in vitro, non è un inibitore dei CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, della flavina contenente monossigenasi, dell’epossidoidrolasi o della solfotransferasi.

Caratteristiche d'impiego.

Si deve prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, ai pazienti con anamnesi di episodi convulsivi e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di epilessia.

Si deve evitare l'uso contemporaneo con antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) come amantadina, ketamina o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina e pertanto gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più marcati (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono cambiamenti radicali nella dieta, ad esempio il passaggio da un'alimentazione a base di carne a una dieta vegetariana, oppure un eccessivo consumo di antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare anche in presenza di alcune patologie, come l'acidosi tubulare renale (ATR) o gravi infezioni delle vie urinarie causate da microrganismi del genere Proteus.

I dati disponibili sull'uso di memantina in pazienti che hanno recentemente avuto un infarto del miocardio, in pazienti con scompenso cardiaco congestizio decompensato (classe NYHA III-IV) e in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata sono limitati; pertanto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati sull'uso di memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni uguali o leggermente superiori a quelle utilizzate nell'uomo. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Memantina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo nei casi di assoluta necessità.

Allattamento.

Non è noto se memantina passi nel latte materno, anche se ciò è possibile considerando la lipofilicità della sostanza. Alle donne che assumono memantina si raccomanda di evitare l’allattamento al seno.

Fertilità.

Non sono stati osservati effetti negativi di memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La malattia di Alzheimer di grado moderato a grave di norma comporta un deterioramento della capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Memantina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari; pertanto, i pazienti ambulatoriali devono prestare particolare cautela nell'eseguire tali attività.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico. La terapia deve essere avviata solo se è presente un caregiver che possa controllare l’assunzione del medicinale da parte del paziente.

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora, indipendentemente dai pasti.

Adulti

La dose massima giornaliera è di 20 mg (2 compresse). Per ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento deve essere stabilita aumentando gradualmente la dose di 5 mg a settimana durante le prime 3 settimane, come segue:

1ª settimana (giorni 1–7):
assumere 5 mg (½ compressa) al giorno per tutta la settimana;

2ª settimana (giorni 8–14):
assumere 10 mg (1 compressa) al giorno per tutta la settimana;

3ª settimana (giorni 15–21):
assumere 15 mg (1½ compressa) al giorno per tutta la settimana;

a partire dalla 4ª settimana:
assumere 20 mg (2 compresse) al giorno per tutta la settimana.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg (2 compresse) al giorno.

La durata del trattamento è stabilita individualmente dal medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. È necessario valutare regolarmente la tollerabilità e il dosaggio della memantina, preferibilmente entro tre mesi dall’inizio della terapia. Successivamente, l’effetto clinico della memantina e la risposta del paziente al trattamento devono essere valutati regolarmente in base alle raccomandazioni cliniche vigenti. Il trattamento di mantenimento può essere proseguito finché l’effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina è buona. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con memantina se scompaiono i segni di effetto terapeutico o se peggiora la tollerabilità del trattamento da parte del paziente.

Pazienti anziani

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg (2 compresse) al giorno, come indicato sopra.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg (1 compressa). La dose può essere aumentata fino a 20 mg (2 compresse) al giorno secondo lo schema standard, se non si verificano reazioni avverse per almeno 7 giorni di trattamento. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–29 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg (1 compressa).

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A, B) non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica. L’uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

I dati sul sovradosaggio sono limitati.

Sintomi

L’assunzione di dosi relativamente elevate (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni, rispettivamente) è stata associata a sintomi come sensazione di affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure all’assenza completa di sintomi. In caso di sovradosaggio con dosi inferiori a 140 mg o quando la dose assunta era sconosciuta, nei pazienti sono stati osservati sintomi correlati a disturbi del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e alterazioni della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto (2000 mg), il paziente ha presentato disturbi del sistema nervoso centrale (coma durato 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Dopo trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente è guarito senza conseguenze.

In un altro caso di sovradosaggio con una dose elevata di memantina (400 mg) sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, tendenza alle convulsioni, sonnolenza, stordimento e perdita di coscienza. Il paziente è guarito.

Trattamento

Il trattamento è sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall’organismo: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo (per prevenire la possibile recircolazione enterico-epatica della memantina), acidificazione delle urine e diuresi forzata.

In caso di segni o sintomi clinici che indichino una eccessiva stimolazione generale del sistema nervoso centrale, si devono adottare con cautela misure terapeutiche sintomatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per frequenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 fino a < 1/100), rari (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non possono essere stabiliti sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Non frequenti: infezioni da funghi.

Sistema immunitario.

Frequenti: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici.

Frequenti: sonnolenza.

Non frequenti: confusione mentale, allucinazioni¹.

Non noti: reazioni psicotiche².

Sistema nervoso.

Frequenti: capogiri, disturbi dell'equilibrio.

Non frequenti: disturbi della deambulazione.

Molto rari: crisi convulsive.

Cuore.

Non frequenti: insufficienza cardiaca.

Vasi sanguigni.

Frequenti: ipertensione arteriosa.

Non frequenti: trombosi venosa/tromboembolia.

Apparato respiratorio.

Frequenti: dispnea (affanno).

Apparato gastrointestinale.

Frequenti: stitichezza.

Non frequenti: vomito.

Non noti: pancreatite².

Sistema epatobiliare.

Frequenti: aumento dei parametri delle prove funzionali epatiche.

Non noti: epatite.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Frequenti: cefalea.

Non frequenti: aumento dell'affaticamento.

¹ Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con malattia di Alzheimer di grado grave.

² Segnalazioni isolate nel periodo post-commercializzazione.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio. Tali casi sono stati segnalati anche durante l'uso di memantina.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 1 blister in un imballaggio di cartone.

14 compresse in un blister; 1 blister in un imballaggio di cartone; 10 imballaggi di cartone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, viale Skryabina, 54.