Denigma®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DENIGMA®

Composición:

Principio activo: memantina;

1 tableta contiene 10 mg de clorhidrato de memantina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry Pink 03F84827 (talco, dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, óxido de hierro rojo (E 172), polietilenglicol).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ovaladas, biconvexas, de color rosa, recubiertas con película, con una línea de fractura en un lado y superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en la demencia. Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

En la aparición de los síntomas y en la progresión de la demencia neurodegenerativa, desempeña un papel importante la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina es un antagonista no competitivo de afinidad media y dependiente del potencial de los receptores NMDA. La memantina modula los efectos de los niveles patológicamente elevados de glutamato, que pueden provocar disfunción neuronal.

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de la memantina es aproximadamente del 100 %, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) es de 3 a 8 horas. No se han observado efectos de la ingesta de alimentos sobre la absorción.

Reparto.

Una dosis diaria de 20 mg produce una concentración plasmática estable de memantina entre 70 y 150 ng/ml (0,5-1 μmol) con variaciones individuales significativas. Tras la administración de dosis diarias de 5 a 30 mg, la relación entre la concentración del principio activo en el líquido cefalorraquídeo y en el suero sanguíneo es de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación.

En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma de sustancia original. Los principales metabolitos en humanos son la N-3,5-dimetil-gludantana, una mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y el 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos posee propiedades antagonistas NMDA. No se ha detectado participación del citocromo P450 en el metabolismo in vitro.

En un estudio con administración oral de memantina marcada con 14C, aproximadamente el 84 % de la dosis se eliminó en un período de 20 días, siendo los riñones responsables de eliminar más del 99 % de la misma.

Eliminación.

La memantina se elimina de forma monoexponencial con un período de semivida (t1/2) de entre 60 y 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) es de 170 ml/min/1,73 m², una parte del cual se debe a la secreción tubular. La fase renal de la farmacocinética de la memantina incluye también la reabsorción tubular, posiblemente mediada por proteínas de transporte de cationes.

La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse 7 a 9 veces en condiciones de orina alcalina. La alcalinización de la orina puede ocurrir debido a cambios radicales en la dieta, por ejemplo al pasar de una alimentación rica en carne a una vegetariana, o por el consumo excesivo de antiácidos gástricos.

Linealidad.

Estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el rango de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

Tras la administración de memantina a una dosis de 20 mg al día, la concentración del principio activo en el líquido cefalorraquídeo alcanza un valor equivalente a la constante ki (constante de inhibición) de la memantina, que es de 0,5 μmol en el lóbulo frontal del cerebro humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe evitarse la administración concomitante de memantina y amantadina debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas del NMDA químicamente relacionados. Lo mismo podría aplicarse a la ketamina y al dextrometorfano. En un informe publicado también se mencionó el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

El mecanismo de acción sugiere un posible potenciación de los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los medicamentos anticolinérgicos cuando se administran conjuntamente con antagonistas del NMDA como la memantina. Asimismo, podría producirse una disminución del efecto de los barbitúricos y los medicamentos neurolépticos. La administración conjunta de memantina con fármacos espasmolíticos como la dantroleno o el baclofeno puede modificar sus efectos, lo que podría requerir un ajuste de la dosis.

Otros medicamentos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de su concentración en plasma.

Cuando se administra conjuntamente memantina con hidroclorotiazida (HCTZ) o cualquier combinación que contenga HCTZ, puede producirse una reducción del nivel de HCTZ en suero.

Se han notificado casos aislados de aumento de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que recibían warfarina y que comenzaron tratamiento con memantina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, es necesario un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina o de la INR en pacientes que toman anticoagulantes orales de forma concomitante.

En estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos no se observaron efectos significativos de interacción entre la memantina y la gliburida/metformina, el donepezilo o la galantamina.

La memantina in vitro no es un inhibidor de las CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina monooxigenasa, epóxido hidrolasa ni de la sulfatación.

Características de uso.

Debe tenerse precaución al prescribir este medicamento a pacientes epilépticos, a aquellos con antecedentes de convulsiones y a pacientes con factores de riesgo de desarrollar epilepsia.

Debe evitarse la administración concomitante con antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias influyen sobre el mismo sistema de receptores que el memantina, por lo que los efectos adversos (principalmente relacionados con el sistema nervioso central) podrían presentarse con mayor frecuencia o ser más intensos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario podrían requerir una vigilancia estrecha del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios radicales en la dieta, como el paso de una alimentación basada en carne a una dieta vegetariana, o el consumo excesivo de antiácidos gástricos. Además, el pH urinario también puede elevarse en ciertas enfermedades, como la acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones graves del tracto urinario causadas por microorganismos del género Proteus.

Los datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (NYHA III-IV) y en aquellos con hipertensión arterial no controlada son limitados; por lo tanto, estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente es libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos sobre el uso de memantina durante el embarazo. Estudios experimentales en animales han indicado la posibilidad de un retraso en el crecimiento intrauterino tras exposición a concentraciones iguales o ligeramente superiores a las utilizadas en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No debe administrarse memantina durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Lactancia.

No se sabe si memantina pasa a la leche materna, aunque es posible dada la lipofilia de la sustancia. Las mujeres que toman memantina deben abstenerse de amamantar.

Fertilidad.

No se ha observado un efecto negativo del memantina sobre la fertilidad en hombres ni mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La enfermedad de Alzheimer, desde formas moderadas hasta severas, generalmente provoca una disminución de la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Aunque el memantina tiene un efecto leve o moderado sobre esta capacidad, los pacientes ambulatorios deben extremar la precaución al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo supervisión médica. La terapia debe iniciarse únicamente si existe un cuidador responsable que controle la administración del medicamento al paciente.

Las tabletas deben tomarse una vez al día, cada día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos.

La dosis máxima diaria es de 20 mg (2 tabletas). Con el fin de reducir el riesgo de reacciones adversas, la dosis de mantenimiento debe establecerse mediante un aumento progresivo de la dosis en 5 mg por semana durante las primeras 3 semanas, de la siguiente manera:

1.ª semana (días 1–7):
tomar 5 mg (½ tableta) al día durante una semana;

2.ª semana (días 8–14):
tomar 10 mg (1 tableta) al día durante una semana;

3.ª semana (días 15–21):
tomar 15 mg (1½ tableta) al día durante una semana;

a partir de la 4.ª semana:
tomar 20 mg (2 tabletas) al día durante una semana.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg (2 tabletas) al día.

La duración del tratamiento la determina individualmente el médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Debe evaluarse regularmente la tolerabilidad y la dosis de memantina, preferiblemente cada tres meses desde el inicio del tratamiento. Posteriormente, el efecto clínico de la memantina y la respuesta del paciente al tratamiento deben evaluarse periódicamente de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea favorable y la tolerabilidad de la memantina por parte del paciente sea buena. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con memantina si desaparecen los signos de efecto terapéutico o si empeora la tolerabilidad del tratamiento por parte del paciente.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg (2 tabletas) al día, como se indicó anteriormente.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min), no es necesario reducir la dosis del medicamento. En pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min), la dosis diaria debe reducirse a 10 mg (1 tableta). La dosis puede aumentarse hasta 20 mg (2 tabletas) al día siguiendo el esquema estándar, si no se observan reacciones adversas al menos durante 7 días de tratamiento. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina de 5–29 ml/min), la dosis diaria debe reducirse a 10 mg (1 tableta).

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática leve o moderada (Child Pugh A, B) no se requiere ajuste de dosis. No existen datos sobre el uso de memantina en pacientes con alteración hepática grave. No se recomienda la administración de memantina en pacientes con alteración hepática grave.

Niños.

El medicamento no debe utilizarse en niños menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosificación.

Los datos sobre sobredosificación son limitados.

Síntomas.

La administración de dosis relativamente altas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días, respectivamente) se asoció con síntomas como sensación de fatiga, debilidad y/o diarrea, o bien con ausencia total de síntomas. En casos de sobredosificación con dosis inferiores a 140 mg, o cuando la dosis fue desconocida, se observaron síntomas relacionados con alteraciones del sistema nervioso central (confusión, letargo, somnolencia, mareo, excitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o del tubo digestivo (vómitos y diarrea).

En el caso más grave conocido de sobredosificación con memantina (2000 mg), el paciente presentó alteraciones del sistema nervioso central (el paciente permaneció en coma durante 10 días, y posteriormente se observaron diplopía y excitación). Tras tratamiento sintomático y plasmaféresis, el paciente se recuperó sin secuelas.

En otro caso de sobredosificación con una dosis elevada de memantina (400 mg), se observaron alteraciones del sistema nervioso central, como ansiedad, psicosis, alucinaciones visuales, predisposición a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia. El paciente se recuperó completamente.

Tratamiento.

El tratamiento es sintomático, no existe antídoto específico. Se deben aplicar procedimientos clínicos habituales para eliminar la sustancia activa del organismo: lavado gástrico, administración de carbón activado (para prevenir la posible recirculación enterohepática de la memantina), acidificación de la orina y diuresis forzada.

En caso de signos o síntomas clínicos que indiquen una estimulación excesiva del sistema nervioso central, deben aplicarse medidas terapéuticas sintomáticas con precaución.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se clasifican por frecuencia como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no determinada (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones.

Poco frecuente: infecciones fúngicas.

Sistema inmunitario.

Frecuente: reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuente: somnolencia.

Poco frecuente: confusión, alucinaciones¹.

Frecuencia no determinada: reacciones psicóticas².

Sistema nervioso.

Frecuente: mareo, alteración del equilibrio.

Poco frecuente: alteración de la marcha.

Muy raro: crisis convulsivas.

Órgano cardiaco.

Poco frecuente: insuficiencia cardíaca.

Sistema vascular.

Frecuente: hipertensión arterial.

Poco frecuente: trombosis venosa/tromboembolismo.

Sistema respiratorio.

Frecuente: disnea (dificultad respiratoria).

Tracto gastrointestinal.

Frecuente: estreñimiento.

Poco frecuente: vómitos.

Frecuencia no determinada: pancreatitis².

Sistema hepatobiliar.

Frecuente: aumento de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas.

Frecuencia no determinada: hepatitis.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración.

Frecuente: cefalea.

Poco frecuente: fatiga.

¹Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado grave.

²Casos aislados notificados en el período poscomercialización.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. También se han notificado casos de este tipo durante el uso de memantina.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos en blíster; 1 blíster por envase de cartón.

14 comprimidos en blíster; 1 blíster por envase de cartón; 10 envases de cartón por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «GLEDFARM LTD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davídovskogo Grigoriy, 54.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

DENÍGMA®

(DENIGMA®)

Composición:

Principio activo: memantina;

1 tableta contiene 10 mg de clorhidrato de memantina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry Pink 03F84827 (talco, dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, óxido de hierro rojo (E 172), polietilenglicol).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ovaladas, biconvexas, de color rosa, recubiertas con una película, con una línea de fractura en un lado y superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en la demencia. Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

En la aparición de los síntomas y la progresión de la demencia neurodegenerativa, desempeña un papel importante la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad media y dependiente del potencial. La memantina modula los efectos de los niveles patológicamente elevados de glutamato, que pueden provocar disfunción neuronal.

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de la memantina es aproximadamente del 100 %; el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (T_max) es de 3 a 8 horas. No se han observado efectos del alimento sobre la absorción.

Reparto.

Una dosis diaria de 20 mg produce una concentración plasmática estable de memantina entre 70 y 150 ng/ml (0,5-1 μmol) con variaciones individuales significativas. Tras la administración de dosis diarias de 5 a 30 mg, la relación entre la concentración del principio activo en el líquido cefalorraquídeo y en el suero sanguíneo es de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45 % de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatálisis.

En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma de sustancia original. Los principales metabolitos en humanos son la N-3,5-dimetil-gludantana, una mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y el 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos posee propiedades antagonistas de NMDA. No se ha detectado participación del citocromo P450 en el metabolismo in vitro.

En un estudio con administración oral de memantina marcada con ¹⁴C, se eliminó en promedio el 84 % de la dosis durante 20 días, siendo más del 99 % de esta eliminación por vía renal.

Eliminación.

La memantina se elimina de forma monoexponencial con un período de semivida (t_1/2) de entre 60 y 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) es de 170 ml/min/1,73 m², parte del cual se debe a la secreción tubular. La fase renal de la farmacocinética de la memantina incluye también la reabsorción tubular, posiblemente mediada por proteínas de transporte catiónico.

La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse hasta 7-9 veces en condiciones de orina alcalina. La alcalinización de la orina puede ocurrir debido a cambios radicales en la dieta, por ejemplo al pasar de una alimentación basada en carne a una vegetariana, o por el exceso en el consumo de antiácidos gástricos.

Linealidad.

Estudios realizados en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el rango de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

Tras la administración de memantina a una dosis de 20 mg por día, la concentración del principio activo en el líquido cefalorraquídeo corresponde al valor de ki (constante de inhibición) para la memantina, que es de 0,5 μmol en el lóbulo frontal del cerebro humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe evitarse la administración concomitante de memantina y amantadina debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas del NMDA químicamente relacionados. Lo mismo podría aplicarse al ketamina y a la dextrometorfano. En un informe publicado también se mencionó el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

El mecanismo de acción sugiere un posible potenciación de los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los agentes anticolinérgicos cuando se administran conjuntamente antagonistas del NMDA como la memantina. Asimismo, podría producirse una disminución del efecto de los barbitúricos y los neurolépticos. La administración conjunta de memantina con agentes espasmolíticos como la dantroleno o el baclofeno puede modificar sus efectos, lo que podría requerir un ajuste de la dosis.

Otros medicamentos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un posible riesgo de aumento de su concentración en plasma.

Cuando se administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCTZ) o cualquier combinación que contenga HCTZ, puede producirse una reducción del nivel sérico de HCTZ.

Se han notificado casos aislados de aumento de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que reciben warfarina y memantina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, es necesario un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina o de la INR en pacientes que reciben anticoagulantes orales de forma concomitante.

En estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos, no se observaron efectos significativos de interacción entre la memantina y la gliburida/metformina, el donepezilo o la galantamina.

La memantina in vitro no es un inhibidor de las isoenzimas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monooxigenasa flavínica, la epóxido hidrolasa ni la sulfotransferasa.

Características de aplicación.

Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes epilépticos, a pacientes con antecedentes de episodios convulsivos, así como a pacientes con factores de riesgo de desarrollar epilepsia.

Debe evitarse la administración concomitante con antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), como la amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias actúan sobre el mismo sistema de receptores que el memantin, por lo que los efectos adversos (principalmente relacionados con el sistema nervioso central) podrían ser más frecuentes o más intensos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario podrían requerir una vigilancia estrecha del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios radicales en la dieta, por ejemplo, el paso de una alimentación basada en carne a una dieta vegetariana, o el consumo excesivo de antiácidos gástricos. Además, el pH urinario también puede aumentar en ciertas enfermedades, como la acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones urinarias graves causadas por microorganismos del género Proteus.

Los datos disponibles sobre la utilización de memantin en pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (NYHA III-IV) o con hipertensión arterial no controlada son limitados; por tanto, estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente es libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos sobre la administración de memantin durante el embarazo. Los estudios experimentales en animales indican la posibilidad de un retraso en el crecimiento intrauterino tras exposición a concentraciones iguales o ligeramente superiores a las utilizadas en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El memantin no debe administrarse durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Lactancia.

No se sabe si el memantin pasa a la leche materna, aunque es posible, dada la lipofilia de la sustancia. Las mujeres que toman memantin deben abstenerse de la lactancia.

Fertilidad.

No se ha observado efecto negativo del memantin sobre la fertilidad de hombres y mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La enfermedad de Alzheimer, desde formas moderadas hasta severas, generalmente conlleva una disminución de la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Aunque el memantin tiene un efecto leve o moderado sobre esta capacidad, los pacientes ambulatorios deben extremar las precauciones al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo supervisión médica. La terapia debe iniciarse únicamente si existe un cuidador que controle la administración del medicamento al paciente.

Las tabletas deben tomarse una vez al día, cada día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos.

La dosis diaria máxima es de 20 mg (2 tabletas). Con el fin de reducir el riesgo de reacciones adversas, la dosis de mantenimiento debe establecerse mediante un aumento progresivo de la dosis de 5 mg por semana durante las primeras 3 semanas, de la siguiente manera:

1.ª semana (días 1–7):
tomar 5 mg (½ tableta) al día durante una semana;

2.ª semana (días 8–14):
tomar 10 mg (1 tableta) al día durante una semana;

3.ª semana (días 15–21):
tomar 15 mg (1½ tabletas) al día durante una semana;

a partir de la 4.ª semana:
tomar 20 mg (2 tabletas) al día durante una semana.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg (2 tabletas) al día.

La duración del tratamiento la determina individualmente el médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Debe evaluarse regularmente la tolerabilidad y la dosis de memantina, preferiblemente cada tres meses desde el inicio del tratamiento. Posteriormente, el efecto clínico de la memantina y la respuesta del paciente al tratamiento deben evaluarse periódicamente de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea favorable y la tolerabilidad de la memantina por parte del paciente sea buena. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con memantina si desaparecen los signos de efecto terapéutico o si empeora la tolerabilidad del tratamiento por parte del paciente.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg (2 tabletas) al día, como se indicó anteriormente.

Alteración de la función renal.

En pacientes con alteración renal leve (clearance de creatinina 50–80 ml/min), no se requiere reducción de la dosis del medicamento. En pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina 30–49 ml/min), la dosis diaria debe reducirse a 10 mg (1 tableta). La dosis puede aumentarse hasta 20 mg (2 tabletas) al día siguiendo el esquema estándar, si no se presentan reacciones adversas al menos después de 7 días de tratamiento. En pacientes con alteración renal grave (clearance de creatinina 5–29 ml/min), la dosis diaria debe reducirse a 10 mg (1 tableta).

Alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática leve o moderada (Child Pugh A, B) no se requiere ajuste de la dosis. No existen datos sobre el uso de memantina en pacientes con alteración hepática grave. No se recomienda la administración de memantina en pacientes con alteración hepática grave.

Niños.

El medicamento no debe utilizarse en niños menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Los datos sobre sobredosis son limitados.

Síntomas.

La administración de dosis relativamente altas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días, respectivamente) se asoció con síntomas como sensación de fatiga, debilidad y/o diarrea, o bien con ausencia total de síntomas. En casos de sobredosis con dosis inferiores a 140 mg, o cuando la dosis fue desconocida, se observaron síntomas relacionados con alteraciones del sistema nervioso central (confusión mental, letargo, somnolencia, mareo, excitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o del tracto gastrointestinal (vómitos y diarrea).

En el caso más grave conocido de sobredosis de memantina (2000 mg), el paciente presentó alteraciones del sistema nervioso central (el paciente permaneció en coma durante 10 días, y posteriormente se observaron diplopía y excitación). Tras tratamiento sintomático y plasmaféresis, el paciente se recuperó sin secuelas.

En otro caso de sobredosis con una dosis elevada de memantina (400 mg), se observaron alteraciones del sistema nervioso central como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, tendencia a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia. El paciente se recuperó.

Tratamiento.

El tratamiento es sintomático, no existe antídoto específico. Se deben aplicar procedimientos clínicos habituales para eliminar la sustancia activa del organismo: lavado gástrico, administración de carbón activado (para prevenir una posible recirculación enterohepática de la memantina), acidificación de la orina y diuresis forzada.

En caso de signos o síntomas clínicos que indiquen una estimulación excesiva del sistema nervioso central, deben aplicarse con precaución medidas terapéuticas sintomáticas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican por frecuencia como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no determinada (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones.

Poco frecuente: infecciones fúngicas.

Sistema inmunitario.

Frecuente: reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuente: somnolencia.

Poco frecuente: confusión, alucinaciones¹.

Frecuencia no determinada: reacciones psicóticas².

Sistema nervioso.

Frecuente: vértigo, alteración del equilibrio.

Poco frecuente: alteración de la marcha.

Muy raro: crisis convulsivas.

Órgano cardiaco.

Poco frecuente: insuficiencia cardíaca.

Sistema vascular.

Frecuente: hipertensión arterial.

Poco frecuente: trombosis venosa/tromboembolismo.

Sistema respiratorio.

Frecuente: disnea (dificultad para respirar).

Aparato gastrointestinal.

Frecuente: estreñimiento.

Poco frecuente: vómitos.

Frecuencia no determinada: pancreatitis².

Sistema hepatobiliar.

Frecuente: elevación de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas.

Frecuencia no determinada: hepatitis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Frecuente: cefalea.

Poco frecuente: fatiga.

¹Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

²Casos aislados notificados en el período poscomercialización.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. Tales casos también se han notificado durante el uso de memantina.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

14 comprimidos en blíster; 1 blíster por envase de cartón.

14 comprimidos en blíster; 1 blíster por envase de cartón; 10 envases de cartón en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

DENÍGMA®

(DENIGMA®)

Composición:

Principio activo: memantina;

1 tableta contiene 10 mg de clorhidrato de memantina;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry Pink 03F84827 (talco, dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, óxido de hierro rojo (E 172), polietilenglicol).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ovales, biconvexas, de color rosa, recubiertas con una película, con una línea de división en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en la demencia. Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

En la manifestación de los síntomas y en la progresión de la demencia neurodegenerativa, desempeña un papel importante la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina es un antagonista no competitivo de afinidad media y dependiente del potencial de los receptores NMDA. La memantina modula los efectos de los niveles patológicamente elevados de glutamato, que pueden provocar disfunción neuronal.

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de la memantina es aproximadamente del 100 %, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (T_max) es de 3 a 8 horas. No se han observado efectos del alimento sobre la absorción.

Disposición.

Una dosis diaria de 20 mg produce una concentración plasmática estable de memantina entre 70 y 150 ng/ml (0,5-1 μmol) con variaciones individuales significativas. Tras la administración de dosis diarias de 5 a 30 mg, la relación entre la concentración del principio activo en el líquido cefalorraquídeo y en el suero sanguíneo es de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatransformación.

En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma de sustancia original. Los principales metabolitos en humanos son la N-3,5-dimetil-gludantana, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y el 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos posee propiedades antagonistas de los receptores NMDA. No se ha detectado participación del citocromo P450 en el metabolismo in vitro.

En un estudio realizado con memantina marcada con ¹⁴C administrada por vía oral, aproximadamente el 84 % de la dosis se eliminó en un período de 20 días, de los cuales más del 99 % se excretó por vía renal.

Eliminación.

La memantina se elimina de forma monoexponencial con un período de semieliminación (t_1/2) de 60 a 100 horas. En voluntarios sanos con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) es de 170 ml/min/1,73 m², parte del cual se debe a la secreción tubular. La fase renal de la farmacocinética de la memantina incluye también la reabsorción tubular, posiblemente mediada por proteínas de transporte de cationes.

La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse hasta 7–9 veces en condiciones de orina alcalina. La alcalinización de la orina puede ocurrir debido a cambios radicales en la dieta, por ejemplo al pasar de una alimentación rica en carne a una dieta vegetariana, o por el consumo excesivo de antiácidos gástricos.

Linealidad.

Estudios realizados en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el rango de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

Tras la administración de memantina a una dosis de 20 mg por día, la concentración del principio activo en el líquido cefalorraquídeo corresponde al valor de ki (constante de inhibición) para la memantina, que es de 0,5 μmol en el lóbulo frontal del cerebro humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe evitarse la administración concomitante de memantina y amantadina debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos son antagonistas NMDA químicamente relacionados. Lo mismo podría aplicarse a la ketamina y la dextrometorfano. En un informe publicado también se mencionó el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

El mecanismo de acción sugiere un posible aumento de los efectos de la L-dopa, agonistas dopaminérgicos y agentes anticolinérgicos cuando se administran conjuntamente con antagonistas NMDA como la memantina. Asimismo, podría producirse una disminución de los efectos de los barbitúricos y los neurolépticos. La administración conjunta de memantina con relajantes musculares como la dantroleno o el baclofeno puede modificar sus efectos, lo que podría requerir un ajuste de la dosis.

Otros medicamentos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de su concentración en plasma.

Cuando se administra memantina conjuntamente con hidroclorotiazida (HCT) o cualquier combinación que contenga HCT, puede producirse una reducción del nivel de HCT en suero.

Se han notificado casos aislados de aumento de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que recibían warfarina al mismo tiempo que memantina. Aunque no se ha establecido una relación causal, es necesario un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina o de la INR en pacientes que reciben anticoagulantes orales de forma concomitante.

En estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos no se observaron efectos significativos de interacción entre la memantina y la gliburida/metformina, donepezilo o galantamina.

La memantina, in vitro, no es un inhibidor de las CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, ni de la monooxigenasa flavínica, la epóxido hidrolasa o la sulfotransferasa.

Características de uso.

Debe tenerse precaución al prescribir este medicamento a pacientes epilépticos, a pacientes con antecedentes de convulsiones, así como a pacientes con factores de riesgo de desarrollar epilepsia.

Debe evitarse la administración concomitante con antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias afectan al mismo sistema de receptores que el memantina, por lo que los efectos adversos (principalmente relacionados con el sistema nervioso central) podrían ser más frecuentes o más intensos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario podrían requerir una vigilancia estrecha del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios radicales en la dieta, por ejemplo, el paso de una alimentación basada en carne a una dieta vegetariana, o el consumo excesivo de antiácidos gástricos. Además, el pH urinario también puede elevarse en ciertas enfermedades, como la acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones urinarias graves causadas por microorganismos del género Proteus.

Los datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (NYHA III-IV) y en pacientes con hipertensión arterial no controlada son limitados; por tanto, estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente es libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos sobre el uso de memantina durante el embarazo. Los estudios experimentales en animales indican que puede producirse un retraso en el crecimiento intrauterino tras exposición a concentraciones iguales o ligeramente superiores a las utilizadas en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No se debe utilizar memantina durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Lactancia.

No se sabe si memantina se excreta en la leche materna, aunque es posible, dada la lipofilia de la sustancia. Las mujeres que estén tomando memantina deben abstenerse de amamantar.

Fertilidad.

No se ha observado un efecto negativo de memantina sobre la fertilidad en hombres ni mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar máquinas.

La enfermedad de Alzheimer, desde formas moderadas hasta severas, generalmente conlleva una disminución de la capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas. Además, memantina puede tener un efecto leve o moderado sobre esta capacidad. Por lo tanto, los pacientes ambulatorios deben extremar la precaución al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo supervisión médica. La terapia debe iniciarse únicamente si existe un cuidador que controle la administración del medicamento al paciente.

Las tabletas deben tomarse una vez al día, cada día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos.

La dosis máxima diaria es de 20 mg (2 tabletas). Con el fin de reducir el riesgo de reacciones adversas, la dosis de mantenimiento debe establecerse mediante un aumento gradual de la dosis en 5 mg por semana durante las primeras 3 semanas, de la siguiente manera:

1ª semana (días 1–7):

tomar 5 mg (½ tableta) al día durante una semana;

2ª semana (días 8–14):

tomar 10 mg (1 tableta) al día durante una semana;

3ª semana (días 15–21):

tomar 15 mg (1½ tabletas) al día durante una semana;

a partir de la 4ª semana:

tomar 20 mg (2 tabletas) al día durante una semana.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg (2 tabletas) al día.

La duración del tratamiento la determina individualmente el médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Debe evaluarse periódicamente la tolerancia y la dosificación de memantina, preferiblemente cada tres meses desde el inicio del tratamiento. Posteriormente, el efecto clínico de la memantina y la respuesta del paciente al tratamiento deben evaluarse regularmente de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea favorable y la tolerancia a la memantina sea buena. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con memantina si desaparecen los signos de efecto terapéutico o si empeora la tolerancia al tratamiento por parte del paciente.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg (2 tabletas) al día, como se indicó anteriormente.

Alteración de la función renal.

En pacientes con alteración renal leve (clearance de creatinina 50–80 ml/min), no es necesario reducir la dosis del medicamento. En pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina 30–49 ml/min), la dosis diaria debe reducirse a 10 mg (1 tableta). La dosis puede aumentarse hasta 20 mg (2 tabletas) al día siguiendo el esquema estándar, si no se presentan reacciones adversas al menos después de 7 días de tratamiento. En pacientes con alteración renal grave (clearance de creatinina 5–29 ml/min), la dosis diaria debe reducirse a 10 mg (1 tableta).

Alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática leve o moderada (Child Pugh A, B) no se requiere ajuste de la dosis. No existen datos sobre la administración de memantina en pacientes con alteración hepática grave. No se recomienda la administración de memantina en pacientes con alteración hepática grave.

Niños.

El medicamento no debe administrarse a niños menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Los datos sobre sobredosis son limitados.

Síntomas.

La administración de dosis relativamente altas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días, respectivamente) se asoció con síntomas como sensación de fatiga, debilidad y/o diarrea, o bien con ausencia total de síntomas. En casos de sobredosis con dosis inferiores a 140 mg, o cuando la dosis fue desconocida, se observaron síntomas relacionados con alteraciones del sistema nervioso central (confusión mental, letargo, somnolencia, mareo, excitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones en la marcha) y/o del tracto gastrointestinal (vómitos y diarrea).

En el caso más grave conocido de sobredosis de memantina (2000 mg), el paciente presentó alteraciones del sistema nervioso central (el paciente estuvo en coma durante 10 días, y posteriormente se observaron diplopía y excitación). Tras tratamiento sintomático y plasmaféresis, el paciente se recuperó sin secuelas.

En otro caso de sobredosis con una dosis elevada de memantina (400 mg), se observaron alteraciones del sistema nervioso central, como ansiedad, psicosis, alucinaciones visuales, tendencia a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia. El paciente se recuperó.

Tratamiento.

El tratamiento es sintomático, no existe antídoto específico. Se deben aplicar procedimientos clínicos estándar para eliminar la sustancia activa del organismo: lavado gástrico, administración de carbón activado (para prevenir la posible recirculación enterohepática de la memantina), acidificación de la orina y diuresis forzada.

En caso de signos o síntomas clínicos que indiquen una estimulación excesiva del sistema nervioso central, deben aplicarse medidas terapéuticas sintomáticas con precaución.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se clasifican por frecuencia como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) e indeterminadas (no pueden determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones.

Poco frecuentes: infecciones fúngicas.

Sistema inmunitario.

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: somnolencia.

Poco frecuentes: confusión, alucinaciones1.

No conocidas: reacciones psicóticas2.

Sistema nervioso.

Frecuentes: mareo, alteración del equilibrio.

Poco frecuentes: alteración de la marcha.

Muy raras: crisis convulsivas.

Sistema cardiovascular.

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Sistema vascular.

Frecuentes: hipertensión arterial.

Poco frecuentes: trombosis venosa/tromboembolismo.

Sistema respiratorio.

Frecuentes: disnea (dificultad respiratoria).

Tracto gastrointestinal.

Frecuentes: estreñimiento.

Poco frecuentes: vómitos.

No conocidas: pancreatitis2.

Sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de las pruebas funcionales hepáticas.

No conocidas: hepatitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: fatiga.

1Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado severo.

2Casos aislados notificados en el período poscomercialización.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. También se han notificado casos de este tipo durante el uso de memantina.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

14 comprimidos por blíster; 1 blíster por envase de cartón; 10 envases de cartón por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.