Денигма

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕНИГМА® (DENIGMA®)

Состав:

действующее вещество: мемантина гидрохлорид (memantine hydrochloride);

1 мл раствора содержит мемантина гидрохлорида 2 мг;

вспомогательные вещества: глицерин; кислота лимонная, моногидрат; метилпарагидроксибензоат (Е 218); пропилпарагидроксибензоат (Е 216); пропиленгликоль; натрия цитрат; сорбитол раствор (Е 420); ароматическая добавка «Тропическая»; вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для орального применения.

Основные физико-химические свойства: бесцветный, прозрачный раствор с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при деменции.

Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В проявлении симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, со средним аффинитетом неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин модулирует эффекты патологического повышения уровней глутамата, что может привести к дисфункции нейронов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приема мемантин хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность мемантина составляет около 100 %. Время достижения пика концентрации в плазме крови (Т_max) — от 3 до 7 часов. Признаков влияния приема пищи на всасывание нет.

Распределение. Средний объем распределения мемантина составляет 9–11 л/кг. Приблизительно 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Мемантин подвергается частичному печеночному метаболизму. Печеночная микросомальная система ферментов CYP450 не играет значимой роли в метаболизме мемантина.

Выведение. Мемантин выводится преимущественно в неизмененном виде (около 48 %) с мочой, период полувыведения в конечной фазе составляет 60–80 часов.

Остальная часть преимущественно превращается в три полярных метаболита, которые обладают минимальной антагонистической активностью по отношению к NMDA-рецепторам: глюкуронидный конъюгат, 6-гидроксимемантин и 1-нитрозодеаминированный мемантин. Всего 74 % принятой дозы выделяется в виде суммы основного действующего вещества и глюкуронидного конъюгата. Почечный клиренс включает активную канальцевую секрецию, которая регулируется посредством рН-зависимой канальцевой реабсорбции.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от лёгкой до тяжёлой степени тяжести.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

С учётом фармакологического эффекта и механизма действия мемантина возможны нижеперечисленные взаимодействия.

Механизм действия предполагает возможное усиление эффектов L-допы, дофаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких антагонистов NMDA-рецепторов, как мемантин. Возможным является ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное применение мемантина со спазмолитическими средствами, дантроленом или баклофеном может изменять их эффекты и потребовать коррекции дозы.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска развития фармакотоксического психоза. Обе субстанции являются химически родственными антагонистами NMDA-рецепторов. То же самое может касаться кетамина и декстрометорфана (см. раздел «Особенности применения»).

Имеются данные о риске возникновения психоза при совместном применении мемантина и фенитоина.

Другие вещества, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения его концентрации в плазме крови.

При совместном применении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией с ГХТ возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина у пациентов, принимающих варфарин. Хотя причинно-следственная связь не установлена, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты и мемантин, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО.

Нет данных о значимых эффектах взаимодействия мемантина с глибенкламидом/метформином или донепезилом. Не выявлено влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

Мемантин не ингибирует изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащую монооксигеназу, эпоксидгидролазу или сульфатирование in vitro.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с эпилепсией, пациентам с анамнезом судорожных припадков, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Необходимо избегать одновременного применения с такими N-метил-D-аспартат (NMDA)-антагонистами, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же самую рецепторную систему, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (преимущественно связанные с центральной нервной системой) могут возникать чаще или быть более выраженными (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Некоторые факторы, приводящие к повышению рН мочи, могут потребовать тщательного наблюдения за состоянием пациента. К таким факторам относятся радикальное изменение рациона питания, например переход с мясной пищи на вегетарианскую, или чрезмерный приём антацидных препаратов для желудка. Кроме того, рН мочи также может повышаться при таких заболеваниях, как почечный тубулярный ацидоз (ПТА), или при тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных возбудителями рода Proteus.

Данные о применении мемантина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс III–IV по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]), а также с неконтролируемой артериальной гипертензией, ограничены, поэтому за такими пациентами необходим тщательный контроль.

Вспомогательные вещества.

Денигма®, раствор для орального применения, 2 мг/мл, содержит 0,65 г сорбита в 1 мл (что эквивалентно 6,5 г при применении максимальной рекомендованной суточной дозы). При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед применением этого лекарственного средства.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении мемантина в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможное замедление внутриутробного роста при воздействии концентраций, равных или несколько превышающих те, что применяются у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако это возможно, учитывая липофильность вещества. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность. Негативного влияния мемантина на фертильность у мужчин и женщин не отмечалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера средней тяжести и тяжёлых форм, как правило, приводит к ухудшению способности управлять автотранспортными средствами и другими механизмами. При этом мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизмами, поэтому амбулаторные пациенты должны соблюдать особую осторожность при выполнении вышеуказанных действий.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и терапии деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии опекуна, который будет контролировать приём препарата пациентом. Постановка диагноза осуществляется в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировку мемантина необходимо регулярно оценивать, желательно в течение 3 месяцев после начала терапии. После этого на регулярной основе проводится повторная оценка клинической пользы применения мемантина и переносимости лечения пациентом в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока терапевтический эффект остаётся благоприятным, а переносимость мемантина пациентом — хорошей. Решение о прекращении лечения мемантином рассматривают в случае отсутствия терапевтического эффекта или если пациент не переносит терапию препаратом.

Лекарственное средство Денигма®, раствор для орального применения, следует принимать 1 или 2 раза в сутки каждый день в одно и то же время независимо от приёма пищи. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг 1 раз в сутки. Дозу необходимо увеличивать на 5 мг еженедельно (см. таблицу). Максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Таблица.

Дозирование для взрослых пациентов с нормальной функцией почек

Нельзя смешивать препарат ни с какой другой жидкостью. Раствор для приема внутрь отмеряют с помощью специальной мерной ложки, которая поставляется в комплекте с препаратом.

Если пациент пропустил один прием лекарственного средства Денигма®, не следует удваивать дозу при следующем приеме. Следующую дозу необходимо принимать в соответствии с установленным графиком. Если пациент пропустил прием лекарственного средства Денигма® в течение нескольких дней, может возникнуть необходимость в снижении дозы, а затем — в постепенном увеличении в соответствии с описанной выше схемой.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте 65 лет и старше составляет 20 мг в сутки (10 мл), как указано выше.

Нарушения функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) следует применять суточную дозу 10 мг. Если эта доза хорошо переносится пациентом в течение не менее 7 дней лечения, она может быть увеличена до 20 мг в сутки в соответствии со стандартной схемой подбора дозы. Пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) назначают суточную дозу 10 мг.

Нарушения функции печени.

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется. Данные о применении мемантина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют, поэтому применение мемантина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не рекомендуется.

Дети.

Препарат не предназначен для применения у детей в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Данные о передозировке ограничены.

Симптомы.

Применение относительно высоких доз (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) сопровождалось такими симптомами, как ощущение усталости, слабость и/или диарея, либо полным отсутствием каких-либо симптомов. При передозировке дозой ниже 140 мг или при неизвестной дозе у пациентов наблюдались симптомы, связанные с нарушениями со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации и нарушение походки) и/или со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея).

В наиболее тяжёлом известном случае передозировки мемантином (2000 мг) у пациента наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (пациент находился в коме в течение 10 дней, позже отмечались диплопия и возбуждение). После симптоматического лечения и плазмафереза пациент выздоровел без последствий.

В другом случае передозировки высокой дозой мемантином (400 мг) наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, склонность к судорогам, сонливость, ступор и потеря сознания. Пациент выздоровел.

Лечение.

Лечение симптоматическое, специфического антидота нет. Следует применять стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма: промывание желудка, приём активированного угля (для предотвращения возможной кишечно-печеночной рециркуляции мемантину), подкисление мочи и форсированный диурез.

В случае клинических признаков или симптомов, свидетельствующих о чрезмерной общей стимуляции центральной нервной системы, следует с осторожностью применять симптоматические лечебные мероприятия.

Побочные реакции.

Частота нижеперечисленных побочных реакций определяется следующим образом: очень часто — ≥ 1/10, часто — от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто — от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко — от ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко — < 1/10000, неизвестно — невозможно установить по имеющимся данным.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Неизвестно: агранулоцитоз, лейкопения (в том числе нейтропения), панцитопения, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Инфекции и инвазии.

Нечасто: грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции повышенной чувствительности.

Неизвестно: аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Неизвестно: аллергические реакции со стороны кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны психики.

Часто: сонливость.

Нечасто: спутанность сознания, галлюцинации¹.

Неизвестно: психотические реакции².

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, нарушение равновесия.

Нечасто: нарушение походки.

Очень редко: судорожные припадки.

Со стороны сердца.

Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: одышка (диспноэ).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: запор.

Нечасто: рвота.

Неизвестно: панкреатит².

Со стороны печеночной и билиарной системы.

Часто: повышение показателей функциональных проб печени.

Неизвестно: гепатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Неизвестно: острые нарушения функции почек (включая повышение креатинина и почечную недостаточность).

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: головная боль.

Нечасто: повышенная утомляемость.

¹ Галлюцинации в основном наблюдались у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

² Отдельные сообщения в пострегистрационный период.

Болезнь Альцгеймера ассоциируется с депрессией, суицидальными мыслями и попытками самоубийства. О таких случаях также сообщалось при применении мемантина.

Сообщение о побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

После первого открытия флакона препарат хранить не более 3 месяцев.

Упаковка.

По 100 мл раствора в флаконе. Каждый флакон в картонной упаковке вместе с мерной ложкой.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

или

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давыдова Григория, 54.