Denigma®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DENIGMA® (DENIGMA®)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di memantina (memantine hydrochloride);

1 ml di soluzione contiene 2 mg di cloridrato di memantina;

eccipienti: glicerolo; acido citrico monoidrato; metil paraidrossibenzoato (E 218); propil paraidrossibenzoato (E 216); glicole propilenico; citrato di sodio; soluzione di sorbitolo (E 420); aroma «Tropicale»; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e trasparente con odore caratteristico.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella demenza.

Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nell'insorgenza e nel progresso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Memantina è un antagonista non competitivo di media affinità e dipendente dal potenziale dei recettori NMDA. Memantina modula gli effetti dell'aumento patologico dei livelli di glutammato, che può portare a disfunzione neuronale.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la memantina viene ben assorbita. La biodisponibilità assoluta della memantina è di circa il 100%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è compreso tra 3 e 7 ore. Non sono state osservate evidenze di effetti dell’assunzione di cibo sull’assorbimento.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione della memantina è di 9–11 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. La memantina subisce un parziale metabolismo epatico. Il sistema microsomiale epatico di enzimi CYP450 non svolge un ruolo significativo nel metabolismo della memantina.

Eliminazione. La memantina viene eliminata principalmente in forma invariata (circa il 48%) attraverso le urine; l'emivita di eliminazione nella fase terminale è di 60–80 ore.

Il resto viene prevalentemente trasformato in tre metaboliti polari con minima attività antagonista sui recettori NMDA: coniugato glucuronico, 6-idrossimemantina e memantina 1-nitroso-deamminata. Complessivamente, il 74% della dose assunta viene escreto come somma della sostanza attiva principale e del suo coniugato glucuronico. Il clearance renale include una secrezione tubulare attiva, regolata da un meccanismo di riassorbimento tubulare dipendente dal pH.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da lieve a forme gravi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Data l'azione farmacologica e il meccanismo d'azione del memantina, sono possibili le seguenti interazioni.

Il meccanismo d'azione prevede un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici quando somministrati contemporaneamente a NMDA-antagonisti come la memantina. È possibile un indebolimento degli effetti dei barbiturici e dei farmaci neurolettici. L'associazione di memantina con miorilassanti, dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti e richiedere un aggiustamento posologico.

Si deve evitare l'uso concomitante di memantina e amantadina a causa del rischio di sviluppare un psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti NMDA chimicamente correlati. Lo stesso potrebbe valere per chetamina e destrometorfano (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Esistono dati riguardanti il rischio di insorgenza di psicosi con l'uso concomitante di memantina e fenitoina.

Altre sostanze, come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto cationico renale dell'amantadina, potrebbero interagire con la memantina, determinando un potenziale rischio di aumento della sua concentrazione plasmatica.

Quando la memantina viene somministrata in associazione con idroclorotiazide (HCT) o qualsiasi combinazione contenente HCT, è possibile una riduzione dei livelli di HCT nel siero.

Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti in trattamento con warfarin e memantina. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali e memantina.

Non ci sono evidenze di interazioni clinicamente significative tra memantina e gliburide/metformina o donepezil. Non è stato osservato alcun effetto della memantina sulla farmacocinetica della galantamina.

La memantina non inibisce in vitro gli isoenzimi CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monoossigenasi flavinica, l'epossido-idrolasi o la sulfotransferasi.

Caratteristiche d'uso.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, a coloro che hanno avuto episodi convulsivi in anamnesi e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo dell'epilessia.

È opportuno evitare l'uso concomitante con altri antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), come amantadina, ketamina o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina, pertanto gli effetti indesiderati (principalmente correlati al sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più marcati (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tra questi fattori vi sono cambiamenti radicali nella dieta, come il passaggio da un'alimentazione a base di carne a una vegetariana, o un eccessivo consumo di antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare anche in presenza di alcune patologie, come l'acidosi tubulare renale (ATR) o gravi infezioni delle vie urinarie causate da microrganismi del genere Proteus.

I dati disponibili sull'uso della memantina in pazienti che hanno recentemente subito un infarto del miocardio, in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata (classe funzionale III-IV secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association]) e in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata sono limitati; pertanto, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Eccipienti.

Denigma®, soluzione orale, 2 mg/ml, contiene 0,65 g di sorbitolo in 1 ml (equivalente a 6,5 g con la dose giornaliera massima raccomandata). In caso di accertata intolleranza ad alcuni zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene metil paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso della memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni pari o leggermente superiori a quelle utilizzate nell'uomo. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. La memantina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo in casi di assoluta necessità.

Allattamento. Non è noto se la memantina passi nel latte materno, anche se ciò è possibile considerata la lipofilicità della sostanza. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall'allattamento.

Fertilità. Non sono stati osservati effetti negativi della memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La malattia di Alzheimer, nelle forme da moderata a grave, di per sé comporta un deterioramento della capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. La memantina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari; pertanto, i pazienti ambulatoriali devono esercitare particolare cautela nell'eseguire tali attività.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer. Il trattamento può essere iniziato solo se è presente un caregiver che controlli l'assunzione del medicinale da parte del paziente. La diagnosi viene stabilita in conformità con le raccomandazioni vigenti. La tollerabilità e il dosaggio della memantina devono essere valutati regolarmente, preferibilmente entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. Successivamente, deve essere effettuata regolarmente una rivalutazione del beneficio clinico derivante dall'uso della memantina e della tollerabilità del trattamento da parte del paziente, in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti. Il trattamento di mantenimento può essere continuato fintanto che l'effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. La decisione di interrompere il trattamento con memantina deve essere presa in caso di mancanza di efficacia terapeutica o di insorgenza di intolleranza al trattamento.

Il medicinale Denigma®, soluzione orale, deve essere assunto 1 o 2 volte al giorno, ogni giorno, alla stessa ora, indipendentemente dai pasti. La dose raccomandata iniziale è di 5 mg una volta al giorno. La dose deve essere aumentata di 5 mg ogni settimana (vedere tabella). La dose massima giornaliera è di 20 mg.

Tabella.

Dosaggio per adulti con funzionalità renale normale

Non si deve mescolare il medicinale con qualsiasi altro liquido. La soluzione per uso orale deve essere misurata con un cucchiaino dosatore speciale fornito insieme al medicinale.

Se il paziente salta un’assunzione di Denigma®, non è necessario raddoppiare la dose alla successiva assunzione. La dose successiva deve essere assunta secondo il programma previsto. Se il paziente ha saltato l’assunzione di Denigma® per diversi giorni, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose, seguita successivamente da un aumento graduale secondo lo schema descritto in precedenza.

Pazienti anziani.

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno (10 ml), come indicato in precedenza.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) si deve utilizzare una dose giornaliera di 10 mg. Se questa dose viene tollerata bene dal paziente per almeno 7 giorni di trattamento, può essere aumentata fino a 20 mg al giorno secondo lo schema standard di titolazione della dose. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–29 ml/min) si deve prescrivere una dose giornaliera di 10 mg.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessario un aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’uso di memantina nei pazienti con grave compromissione epatica; pertanto, non si raccomanda l’uso di memantina in questi pazienti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

I dati riguardanti il sovradosaggio sono limitati.

Sintomi.

L’assunzione di dosi relativamente elevate (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni rispettivamente) è stata associata a sintomi come sensazione di affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure a completa assenza di sintomi. In caso di sovradosaggio con dosi inferiori a 140 mg o quando la dose assunta era sconosciuta, nei pazienti sono stati osservati sintomi correlati a disturbi del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e alterazioni della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio conosciuto (2000 mg di memantina), il paziente ha manifestato disturbi del sistema nervoso centrale (coma durato 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Dopo un trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente è guarito senza conseguenze.

In un altro caso di sovradosaggio con una dose elevata di memantina (400 mg), sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione a crisi convulsive, sonnolenza, stordimento e perdita di coscienza. Il paziente è guarito.

Trattamento.

Il trattamento è di tipo sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall’organismo: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo (per prevenire una possibile recircolazione enterico-epatica della memantina), acidificazione delle urine e diuresi forzata.

In caso di segni o sintomi clinici che indicano un’eccessiva stimolazione generale del sistema nervoso centrale, si devono adottare con cautela misure terapeutiche sintomatiche.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita nel modo seguente: molto comune — ≥ 1/10, comune — da ≥ 1/100 a < 1/10, non comune — da ≥ 1/1000 a < 1/100, raro — da ≥ 1/10000 a < 1/1000, molto raro — < 1/10000, non noto — non può essere stabilito sulla base dei dati disponibili.

Dal sangue e dal sistema linfatico.

Non noto: agranulocitosi, leucopenia (inclusa neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia, purpura trombotica trombocitopenica.

Infezioni e infestazioni.

Non comune: infezioni fungine.

Dal sistema immunitario.

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Non noto: reazioni allergiche.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

Non noto: reazioni allergiche cutanee, compreso il sindrome di Stevens-Johnson.

Dal sistema psichico.

Comune: sonnolenza.

Non comune: confusione mentale, allucinazioni¹.

Non noto: reazioni psicotiche².

Dal sistema nervoso.

Comune: capogiri, alterazione dell'equilibrio.

Non comune: alterazione della deambulazione.

Molto raro: crisi convulsive.

Dal cuore.

Non comune: insufficienza cardiaca.

Dal sistema vascolare.

Comune: ipertensione arteriosa.

Non comune: trombosi venosa/tromboembolia.

Dal sistema respiratorio.

Comune: dispnea (affanno).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: stitichezza.

Non comune: vomito.

Non noto: pancreatite².

Dal sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica.

Non noto: epatite.

Da reni e sistema urinario.

Non noto: alterazioni acute della funzione renale (incluso aumento della creatinina e insufficienza renale).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: cefalea.

Non comune: affaticamento.

¹ Le allucinazioni sono state principalmente osservate in pazienti con malattia di Alzheimer in stadio avanzato.

² Segnalazioni isolate nel periodo post-registrazione.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio. Tali casi sono stati segnalati anche durante l'uso di memantina.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale deve essere conservato per non più di 3 mesi.

Confezionamento.

100 ml di soluzione in un flacone. Ogni flacone è contenuto in una confezione di cartone con un misurino.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM FARM».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

oppure

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDPHARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.