Denigma®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DENIGMA® (DENIGMA®)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de memantina (memantine hydrochloride);

1 ml de solución contiene 2 mg de clorhidrato de memantina;

Sustancias auxiliares: glicerol; ácido cítrico, monohidrato; metilparahidroxibenzoato (E 218); propilparahidroxibenzoato (E 216); propilenglicol; citrato de sodio; solución de sorbitol (E 420); aroma «Tropical»; agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físico-químicas principales: solución incolora, transparente, con olor característico.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en demencias.

Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

En las manifestaciones de los síntomas y en la progresión de la demencia neurodegenerativa, un papel importante lo desempeña el trastorno de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad media y dependiente del potencial. La memantina modula los efectos del aumento patológico de los niveles de glutamato, que puede conducir a la disfunción neuronal.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, la memantina se absorbe bien. La biodisponibilidad absoluta de la memantina es aproximadamente del 100 %. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) es de 3 a 7 horas. No existen indicios de que la ingestión de alimentos influya en la absorción.

Distribución. El volumen medio de distribución de la memantina es de 9–11 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas del plasma sanguíneo.

Metabolismo. La memantina sufre un metabolismo hepático parcial. El sistema microsomal hepático de enzimas CYP450 no desempeña un papel significativo en el metabolismo de la memantina.

Eliminación. La memantina se elimina principalmente sin cambios (aproximadamente el 48 %) por la orina; el periodo de semieliminación en la fase terminal es de 60–80 horas.

El resto se transforma principalmente en tres metabolitos polares que tienen una actividad antagonista mínima sobre los receptores NMDA: el conjugado glucurónido, el 6-hidroximemantina y la memantina 1-nitroso-desaminada. En total, el 74 % de la dosis administrada se excreta como suma de la sustancia activa principal y su conjugado glucurónido. La depuración renal incluye una secreción tubular activa, regulada mediante la reabsorción tubular dependiente del pH.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer desde grado leve hasta formas graves.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado el efecto farmacológico y el mecanismo de acción de la memantina, son posibles las siguientes interacciones.

El mecanismo de acción sugiere un posible aumento de los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los agentes anticolinérgicos al administrarse conjuntamente con antagonistas del NMDA como la memantina. Puede producirse un efecto atenuado de los barbitúricos y los fármacos neurolépticos. La administración conjunta de memantina con relajantes musculares, dantroleno o baclofeno puede modificar sus efectos y requerir un ajuste de la dosis.

Debe evitarse la administración simultánea de memantina y amantadina debido al riesgo de desarrollar un psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas del NMDA químicamente relacionadas. Lo mismo podría aplicarse al ketamina y la dextrometorfano (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Existen datos sobre el riesgo de aparición de psicosis con la administración conjunta de memantina y fenitoína.

Otras sustancias como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de su concentración en plasma.

La administración conjunta de memantina con hidroclorotiazida (HCT) o cualquier combinación que contenga HCT puede provocar una disminución de los niveles séricos de HCT.

Se han notificado casos aislados de aumento de la razón internacional normalizada (INR) en pacientes que reciben warfarina y memantina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, es necesario un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina o de la INR en pacientes que reciben simultáneamente anticoagulantes orales y memantina.

No hay evidencia de efectos significativos de interacción entre memantina y glimepirida/metformina o donepezilo. No se ha observado influencia de la memantina sobre la farmacocinética de galantamina.

La memantina no inhibe in vitro las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monooxigenasa flavínica, la epóxido hidrolasa ni la sulfatación.

Características de aplicación.

Debe tenerse precaución al prescribir este medicamento a pacientes epilépticos, a pacientes con antecedentes de convulsiones, así como a pacientes con factores de riesgo de desarrollar epilepsia.

Debe evitarse la administración concomitante con otros antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), como la amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias afectan al mismo sistema de receptores que el memantina, por lo que los efectos adversos (principalmente relacionados con el sistema nervioso central) podrían ser más frecuentes o más intensos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario podrían requerir una vigilancia estrecha del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios radicales en la dieta, por ejemplo, el paso de una alimentación basada en carne a una dieta vegetariana, o el uso excesivo de antiácidos gástricos. Además, el pH urinario también puede aumentar en enfermedades como la acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones graves del tracto urinario causadas por microorganismos del género Proteus.

Existen datos limitados sobre el uso de memantina en pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (clase funcional III-IV según la clasificación de la NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]) y en pacientes con hipertensión arterial no controlada. Por tanto, estos pacientes requieren una vigilancia estrecha.

Principios inactivos.

Denigma®, solución oral, 2 mg/ml, contiene 0,65 g de sorbitol por ml (equivalente a 6,5 g con la dosis diaria máxima recomendada). En caso de intolerancia conocida a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento contiene metilparahidroxibenzoato y propilparahidroxibenzoato, que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre la administración de memantina durante el embarazo. Los estudios experimentales en animales indican que podrían producirse retrasos en el crecimiento intrauterino tras exposición a concentraciones iguales o ligeramente superiores a las utilizadas en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El memantina no debe administrarse durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Lactancia. No se sabe si el memantina pasa a la leche materna, aunque es posible, dada la naturaleza lipofílica de la sustancia. Las mujeres que estén tomando memantina deben abstenerse de amamantar.

Fertilidad. No se ha observado un efecto negativo del memantina sobre la fertilidad de hombres y mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave generalmente provoca una disminución de la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El memantina tiene un efecto leve o moderado sobre esta capacidad. Por tanto, los pacientes ambulatorios deben extremar la precaución al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento solo debe iniciarse si existe un cuidador que controle la toma del medicamento por parte del paciente. El diagnóstico se establece de acuerdo con las recomendaciones vigentes. La tolerancia y la dosificación de la memantina deben evaluarse regularmente, preferiblemente tres meses después del inicio del tratamiento. Posteriormente, se debe realizar periódicamente una nueva evaluación del beneficio clínico del uso de la memantina y de la tolerancia del paciente al tratamiento, de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea favorable y la tolerancia a la memantina sea buena. La interrupción del tratamiento con memantina debe considerarse si no hay efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

El medicamento Denigma®, solución oral, debe tomarse una o dos veces al día, cada día a la misma hora, con independencia de la ingestión de alimentos. La dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día. La dosis debe aumentarse en 5 mg cada semana (ver tabla). La dosis diaria máxima es de 20 mg.

Tabla.

Dosificación en adultos con función renal normal

No se debe mezclar el medicamento con ningún otro líquido. La solución para uso oral se debe medir con una cuchara dosificadora especial que se suministra con el medicamento.

Si el paciente olvida tomar una dosis del medicamento Denigma®, no debe duplicar la dosis en la siguiente toma. La siguiente dosis debe tomarse según el horario establecido. Si el paciente ha olvidado tomar el medicamento Denigma® durante varios días, puede ser necesario reducir la dosis y, posteriormente, aumentarla gradualmente según el esquema descrito anteriormente.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg al día (10 ml), como se indica anteriormente.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones leves de la función renal (clearance de creatinina de 50–80 ml/min) no se requiere ajuste de la dosis del medicamento. A los pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (clearance de creatinina de 30–49 ml/min) se debe administrar una dosis diaria de 10 mg. Si esta dosis es bien tolerada durante al menos 7 días de tratamiento, puede aumentarse hasta 20 mg al día siguiendo el esquema estándar de ajuste de dosis. A los pacientes con alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina de 5–29 ml/min) se debe recetar una dosis diaria de 10 mg.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) no se requiere ajuste de dosis. No existen datos sobre el uso de memantina en pacientes con alteraciones graves de la función hepática, por lo que no se recomienda administrar memantina a estos pacientes.

Pacientes pediátricos.

El medicamento no está indicado para su uso en niños menores de 18 años.

Sobredosis.

Los datos sobre sobredosis son limitados.

Síntomas.

La administración de dosis relativamente altas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días, respectivamente) se asoció con síntomas como sensación de fatiga, debilidad y/o diarrea, o bien no produjo ningún síntoma. En casos de sobredosis con dosis inferiores a 140 mg o cuando la dosis fue desconocida, se observaron síntomas relacionados con alteraciones del sistema nervioso central (confusión mental, letargo, somnolencia, mareo, excitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o del tubo digestivo (vómitos y diarrea).

En el caso más grave conocido de sobredosis con memantina (2000 mg), el paciente presentó alteraciones del sistema nervioso central (el paciente permaneció en coma durante 10 días, y posteriormente se observaron diplopía y agitación). Tras tratamiento sintomático y plasmaféresis, el paciente se recuperó sin secuelas.

En otro caso de sobredosis con una dosis elevada de memantina (400 mg), se observaron alteraciones del sistema nervioso central, como ansiedad, psicosis, alucinaciones visuales, tendencia a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia. El paciente se recuperó completamente.

Tratamiento.

El tratamiento es sintomático, no existe antídoto específico. Se deben aplicar procedimientos clínicos habituales para eliminar la sustancia activa del organismo: lavado gástrico, administración de carbón activado (para prevenir la posible recirculación enterohepática de la memantina), acidificación de la orina y diuresis forzada.

En caso de signos o síntomas clínicos que indiquen una estimulación excesiva del sistema nervioso central, deben aplicarse con precaución las medidas terapéuticas sintomáticas.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas siguientes se define de la siguiente manera: muy frecuentes — ≥ 1/10, frecuentes — de ≥ 1/100 a < 1/10, poco frecuentes — de ≥ 1/1000 a < 1/100, raras — de ≥ 1/10000 a < 1/1000, muy raras — < 1/10000, frecuencia desconocida — no puede determinarse con los datos disponibles.

Del sistema sanguíneo y linfático.

Frecuencia desconocida: agranulocitosis, leucopenia (incluida neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica.

Infecciones e infestaciones.

Poco frecuentes: infecciones fúngicas.

Del sistema inmunitario.

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas.

De la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas en la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson.

Del sistema psíquico.

Frecuentes: somnolencia.

Poco frecuentes: confusión mental, alucinaciones¹.

Frecuencia desconocida: reacciones psicóticas².

Del sistema nervioso.

Frecuentes: mareo, alteración del equilibrio.

Poco frecuentes: alteración de la marcha.

Muy raras: crisis convulsivas.

Del corazón.

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Del sistema vascular.

Frecuentes: hipertensión arterial.

Poco frecuentes: trombosis venosa/tromboembolia.

Del sistema respiratorio.

Frecuentes: disnea (dificultad para respirar).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: estreñimiento.

Poco frecuentes: vómitos.

Frecuencia desconocida: pancreatitis².

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: elevación de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas.

Frecuencia desconocida: hepatitis.

De los riñones y del sistema urinario.

Frecuencia desconocida: alteraciones agudas de la función renal (incluyendo aumento de la creatinina e insuficiencia renal).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: fatiga aumentada.

¹ Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado grave.

² Informes aislados durante el período poscomercialización.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. También se han notificado casos de este tipo durante el uso de memantina.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Después de la primera apertura del frasco, el medicamento no debe conservarse más de 3 meses.

Envase.

100 ml de solución en un frasco. Cada frasco en un empaque de cartón junto con una cuchara medidora.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «KUSUM PHARM».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skriabina, 54.

o

Fabricante.

S.A. «GLEDFARM LTD».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskoho Hryhoriya, 54.