Denigma®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LEKU DENIGMA® (DENIGMA®)

Skład:

substancja czynna: memantyna hydrochloran (memantine hydrochloride);

1 ml roztworu zawiera 2 mg memantyny hydrochloranu;

substancje pomocnicze: gliceryna; kwas cytrynowy, monohydrat; metyloparaben (E 218); propyloparaben (E 216); propylenoglikol; cytrynian sodu; roztwór sorbitolu (E 420); substancja zapachowa „Tropikalna”; woda oczyszczona.

Postać leku. Roztwór do doustnego stosowania.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny, przezroczysty roztwór o charakterystycznym zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w demencji.

Kod ATC N06D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W objawach i postępie demencji neurodegeneracyjnej ważną rolę odgrywa zaburzenie przewodnictwa neuronów glutaminianowych, szczególnie z udziałem receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych).

Memantyna jest potencjłozależnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptorów NMDA o średnim powinowactwie. Memantyna moduluje skutki patologicznego wzrostu stężenia glutaminianu, co może prowadzić do dysfunkcji neuronów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnej podaniu memantyna jest dobrze wchłaniana. Biodostępność absolutna memantyny wynosi około 100%. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) to od 3 do 7 godzin. Nie stwierdzono wpływu przyjmowania pokarmu na wchłanianie.

Rozkład. Średni objętość rozkładu memantyny wynosi 9–11 l/kg. Około 45% memantyny wiąże się z białkami osocza krwi.

Metybolizm. Memantyna podlega częściowemu wątrobowemu metabolizmowi. Wątrobowy mikrosomalny układ enzymów CYP450 nie odgrywa istotnej roli w metabolizmie memantyny.

Wydalanie. Memantyna jest wydalana głównie w niezmienionej postaci (około 48%) z moczem, okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 60–80 godzin.

Reszta jest głównie przekształcana w trzy metabolicy polarne, które mają minimalną aktywność antagonistyczną receptorów NMDA: koniugat glukuronidowy, 6-hydroksymemantyna oraz 1-nitrozo-deaminowana memantyna. Łącznie 74% przyjętej dawki wydala się jako suma głównej substancji czynnej i koniugatu glukuronidowego. Klirens nerkowy obejmuje aktywną sekrecję kanalikową, regulowaną za pomocą zależnej od pH reabsorpcji kanalikowej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Choroba Alzheimera od łagodnego stopnia nasilenia do form ciężkich.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Ze względu na działanie farmakologiczne i mechanizm działania memantyny możliwe są poniższe interakcje.

Mechanizm działania wskazuje na możliwość nasilenia efektów L-dopy, agonistów dopaminergicznych oraz środków antycholinergicznych przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów NMDA, takich jak memantyna. Możliwe jest osłabienie działania barbituranów i neuroleptyków. Stosowanie memantyny w połączeniu ze środkami przeciwwstrząsowymi, dantrolenem lub baklofenem może modyfikować ich działanie i może wymagać korekty dawki.

Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny i amantadyny ze względu na ryzyko rozwoju farmakotoksycznego psychotycznego. Oba związki są chemicznie powiązanymi antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Istnieją dane dotyczące ryzyka wystąpienia psychotycznego przy jednoczesnym stosowaniu memantyny i fenytoiny.

Inne substancje, takie jak cyymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina i nikotyna, które wykorzystują ten sam nerkowy układ transportu kationowego, co amantadyna, mogą również potencjalnie oddziaływać na memantynę, zwiększając ryzyko podwyższenia jej stężenia w osoczu krwi.

Przy jednoczesnym stosowaniu memantyny z hydrochlorotiazydem (HCT) lub dowolną kombinacją zawierającą HCT może dojść do obniżenia stężenia HCT w surowicy krwi.

Były doniesienia o pojedynczych przypadkach podwyższenia Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących warfarynę podczas stosowania memantyny. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, konieczna jest staranna kontrola czasu protrombiny lub INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwzakrzepowe i memantynę.

Nie ma dowodów na istotne interakcje memantyny z gliburydą/metforminą ani donapezyłem. Nie stwierdzono wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.

Memantyna nie hamuje izoenzymów CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksygenazy zawierającej flawinę, epoksydohydrolazy ani sulfotransferazy in vitro.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z padaczką, osobom z wywiadem napadów drgawkowych oraz pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju padaczki.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi antagonistami receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), takimi jak amantadyna, ketamina lub dextrometorfan. Te substancje oddziałują na ten sam układ receptorowy, co memantyna, w związku z czym działania niepożądane (głównie związane z układem nerwowym środkowym) mogą występować częściej lub być bardziej nasilone (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niektóre czynniki zwiększające pH moczu mogą wymagać dokładnego monitorowania stanu pacjenta. Do takich czynników należą radykalna zmiana diety, np. przejście z diecie mięsnej na wegetariańską, lub nadmierne przyjmowanie leków przeciwwskazowych na nadkwasotę żołądka. Ponadto poziom pH moczu może być podwyższony również przy takich chorobach, jak kwasica kanałkowa nerek (NKA) lub poważne infekcje dróg moczowych wywołane przez patogeny z rodzaju Proteus.

Dane dotyczące stosowania memantyny u pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego, u osób z dekompensowaną niewydolnością serca (klasa czynnościowa III–IV wg klasyfikacji NYHA [New York Heart Association]), a także u pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym są ograniczone. Dlatego pacjenci z takimi schorzeniami wymagają dokładnego nadzoru.

Dodatkowe substancje.

Denigma®, roztwór do stosowania doustnego, 2 mg/ml, zawiera 0,65 g sorbitolu w 1 ml (równoważne 6,5 g przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej). W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Preparat zawiera metylo- i propylo-p-hydroksybenzoesan, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe opóźnione).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania memantyny w czasie ciąży. Badania doświadczalne na zwierzętach wskazują na możliwość opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy stężeniach równych lub nieco wyższych niż te stosowane u ludzi. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Memantyna nie powinna być stosowana w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy memantyna przenika do mleka matki, jednakże jest to możliwe, biorąc pod uwagę lipofilowość substancji. Kobiety stosujące memantynę powinny powstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu memantyny na płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Choroba Alzheimera w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego zazwyczaj powoduje pogorszenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych urządzeń mechanicznych. Memantyna wykazuje nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci ambulatoryjni powinni zachować szczególną ostrożność podczas wykonywania wyżej wymienionych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu demencji spowodowanej chorobą Alzheimera. Terapię należy rozpoczynać wyłącznie w obecności opiekuna, który będzie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Postawienie diagnozy odbywa się zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Tolerancję i dawkowanie memantyny należy regularnie oceniać, najlepiej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. Następnie, w sposób regularny, należy przeprowadzać ponowną ocenę korzyści klinicznej z zastosowania memantyny oraz tolerancji leczenia przez pacjenta zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi. Leczenie wspomagające można kontynuować tak długo, jak długo efekt terapeutyczny pozostaje korzystny, a tolerancja memantyny przez pacjenta jest dobra. Decyzję o przerwaniu leczenia memantyną rozważa się w przypadku braku efektu terapeutycznego lub w przypadku nieprzenoszenia terapii przez pacjenta.

Lek Denigma®, roztwór do doustnego stosowania, należy przyjmować 1 lub 2 razy dziennie, każdego dnia o tej samej porze, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg 1 raz dziennie. Dawkę należy zwiększać o 5 mg co tydzień (patrz tabela). Maksymalna dawka dzienna wynosi 20 mg.

Tabela.

Dawkowanie dla dorosłych pacjentów z prawidłową funkcją nerek

Nie można mieszać leku z żadną inną cieczą. Roztwór do doustnego stosowania należy odmierzać za pomocą specjalnej miarki w postaci łyżeczki, która jest dołączona do opakowania leku.

Jeśli pacjent przegapił jedną dawkę leku Denigma®, nie należy podwajać dawki podczas następnego przyjęcia. Następną dawkę należy przyjąć zgodnie z harmonogramem. Jeśli pacjent przegapił przyjmowanie leku Denigma® przez kilka dni, może istnieć konieczność zmniejszenia dawki, a następnie stopniowego jej zwiększenia zgodnie z powyższym schematem.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Zalecana dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat wynosi 20 mg na dobę (10 ml), jak wspomniano powyżej.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) należy podawać dawkę dzienną 10 mg. Jeśli ta dawka jest dobrze tolerowana przez co najmniej 7 dni leczenia, może być ona zwiększona do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem dobierania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) należy przepisać dawkę dzienną 10 mg.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki. Brak danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania memantyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone.

Objawy.

Stosowanie stosunkowo wysokich dawek (200 mg i 105 mg na dobę przez 3 dni odpowiednio) wiązało się z objawami takimi jak uczucie zmęczenia, osłabienie i/lub biegunka lub całkowitym brakiem jakichkolwiek objawów. W przypadkach przedawkowania dawką poniżej 140 mg lub gdy dawka była nieznana, u pacjentów obserwowano objawy związane z zaburzeniami ze strony układu nerwowego (dezorientacja, osłabienie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, halucynacje i zaburzenia chodu) i/lub ze strony przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka).

W najcięższym znanym przypadku przedawkowania memantyną (2000 mg) u pacjenta obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego (pacjent przebywał w śpiączce przez 10 dni, a później wystąpiły podwójne widzenie i pobudzenie). Po leczeniu objawowym i plazmaferezie pacjent wyzdrowiał bez trwałych następstw.

W innym przypadku przedawkowania wysoką dawką memantyny (400 mg) obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego, takie jak niepokój, psychoza, halucynacje wzrokowe, skłonność do napadów drgawek, senność, stupor i utrata przytomności. Pacjent wyzdrowiał.

Leczenie.

Leczenie jest objawowe, nie ma specyficznego antydotum. Należy zastosować standardowe procedury kliniczne w celu usunięcia substancji czynnej z organizmu: przemywanie żołądka, podanie węgla aktywowanego (w celu zapobiegania możliwej enterohepatalnej recyrkulacji memantyny), zakwaszenie moczu oraz wymuszone moczowanie.

W przypadku objawów klinicznych lub objawów wskazujących na nadmierną ogólną stymulację układu nerwowego, należy z ostrożnością stosować leczenie objawowe.

Niepożądane działania.

Częstotliwość poniższych niepożądanych działań określa się następująco: bardzo często — ≥ 1/10, często — od ≥ 1/100 do < 1/10, nieczęsto — od ≥ 1/1000 do < 1/100, rzadko — od ≥ 1/10000 do < 1/1000, bardzo rzadko — < 1/10000, nieznana — nie można ustalić na podstawie dostępnych danych.

Ze strony krwi i układu chłonnego.

Nieznana: agranulocytoza, leukopenia (w tym neutropenia), pancytopenia, trombocytopenia, zakrzepicze zakrzepowe porfirowate.

Infekcje i inwazje.

Nieczęsto: infekcje grzybicze.

Ze strony układu odpornościowego.

Często: reakcje nadwrażliwości.

Nieznana: reakcje alergiczne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

Nieznana: reakcje alergiczne ze strony skóry, w tym zespół Stevensa–Johsona.

Ze strony psychiki.

Często: senność.

Nieczęsto: dezorientacja, halucynacje¹.

Nieznana: reakcje psychotyczne².

Ze strony układu nerwowego.

Często: zawroty głowy, zaburzenia równowagi.

Nieczęsto: zaburzenia chodu.

Bardzo rzadko: napady padaczkowe.

Ze strony serca.

Nieczęsto: niewydolność serca.

Ze strony układu naczyniowego.

Często: nadciśnienie tętnicze.

Nieczęsto: zakrzepica żylna/zakrzepowo-zatorowa.

Ze strony układu oddechowego.

Często: duszność (dyspnea).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: zaparcia.

Nieczęsto: wymioty.

Nieznana: zapalenie trzustki².

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie wskaźników czynności wątroby.

Nieznana: zapalenie wątroby.

Ze strony nerek i układu moczowego.

Nieznana: ostre zaburzenia funkcji nerek (w tym podwyższenie stężenia kreatyniny i niewydolność nerek).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Często: ból głowy.

Nieczęsto: zwiększona zmęczalność.

¹ Halucynacje obserwowano głównie u pacjentów z ciężką postacią choroby Alzheimera.

² Jednorazowe doniesienia w okresie pozarejestracyjnym.

Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i próbami samobójstwa. Takie przypadki zgłaszano również podczas stosowania memantynu.

Zgłaszanie niepożądanych działań.

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po pierwszym otwarciu fiolki lek należy przechowywać nie dłużej niż 3 miesiące.

Opakowanie.

100 ml roztworu w fiolce. Każda fiolka w opakowaniu kartonowym razem z łyżeczką dozującą.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „KUSUM FARM”.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skrjabina 54.

lub

Producent.

Sp. z o.o. „GLEDFARM LTD”.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza 54.