Дельтиба

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕЛЬТІБА® (DELTYBA®)

Состав:

действующее вещество: деламанид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг деламанида;

вспомогательные вещества: ядро таблетки – гипромеллозы фталат, повидон (К-25), альфа-токоферол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кальция кармеллоза, кремния диоксид коллоидный водный, магния стеарат, лактозы моногидрат; оболочка – гипромеллоза, макрогол 8000, диоксид титана, тальк, оксид железа (желтый) (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка выпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с надписью «DLM» и «50» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Противотуберкулезные средства. Деламанид.

Код АТХ J04A K06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Фармакологический механизм действия дельаманида связан с подавлением синтеза компонентов клеточной стенки микобактерий — метоксимицоловой и кетомицоловой кислот. Идентифицированные метаболиты дельаманида не оказывают антимикобактериального действия.

Активность в отношении специфических возбудителей

Дельаманид в условиях in vitro не действует на какие-либо другие виды бактерий, за исключением микобактерий M. tuberculosis.

Резистентность

Считается, что мутация в одном из 5 генов кофермента F420 является механизмом развития резистентности микобактерий к дельаманиду. В условиях in vitro частота развития спонтанной резистентности микобактерий к дельаманиду, вызванной мутацией гена, сопоставима с частотой развития спонтанной резистентности к изониазиду и выше, чем частота развития спонтанной резистентности к рифампицину.

Установлено, что резистентность к дельаманиду может развиваться в ходе лечения (см. раздел «Особенности применения»). Перекрёстной резистентности к дельаманиду и к другим современным противотуберкулёзным препаратам, за исключением претоманида, не наблюдается. Исследования in vitro продемонстрировали развитие перекрёстной резистентности с претоманидом. Вероятно, это связано с тем, что дельаманид и претоманид активируются по одному и тому же механизму.

Критерии интерпретации исследований на чувствительность

При использовании агаровой среды 7H11 для проведения исследований на чувствительность рекомендованы следующие эпидемиологические границы (ECOFF) и критерии интерпретации теста на чувствительность к дельаманиду:

ECOFF: 0,016 мг/л;

границы классификации резистентности: S ≤ 0,016 мг/л; R > 0,016 мг/л;

S – чувствительный; R – резистентный.

Данные клинических исследований

В первом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 161 пациент с множественно-устойчивым туберкулёзом (МЛУ-ТБ) в течение 8 недель принимал дельаманид в дозе 100 мг дважды в сутки в комбинации с рекомендованной ВОЗ индивидуализированной оптимизированной фоновой схемой лечения (ОФС). В таблице 1 представлены сравнительные данные по конверсии мокроты через 2 месяца (то есть отсутствие роста Mycobacterium tuberculosis у пациентов с положительными результатами посева мокроты на исходном уровне) у пациентов, получавших дельаманид + ОФС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + ОФС.

Таблица 1

MGIT® – жидкая питательная среда для роста микобактерий с флуоресцентным компонентом в пробирках; n – количество пациентов с конверсией мокроты через 2 месяца; N – общее количество пациентов в группе.

Во втором двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании деламанид назначали в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев, затем по 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 месяцев в сочетании с ОЛТ. В исследовании приняли участие 511 пациентов. Медиана времени конверсии мокроты в группе пациентов, получавших деламанид в сочетании с ОЛТ, составила 51 день, а в группе пациентов, получавших плацебо, – 57 дней. Доля пациентов, достигших конверсии мокроты к 6 месяцу, составила 87,6 % (198 из 226 пациентов) в группе, получавшей деламанид, и 86,1 % (87 из 101 пациента) в группе плацебо. Дизайном данного исследования предусматривалось, что все пропущенные пациентом анализы мокроты считаются положительными. Поэтому результаты исследования были проанализированы дважды: анализ по последнему наблюдению и специальный чувствительный анализ. Второй анализ использовался по методу, при котором результат исследования мокроты считался отрицательным исключительно в случае, если предыдущий и последующий результаты были отрицательными. В противном случае анализ мокроты считался положительным. Результаты исследования показали, что медиана времени конверсии мокроты в группе деламанида была меньше на 13 дней по сравнению с группой плацебо (р = 0,0281 и 0,0052 для других видов анализа соответственно).

Пациенты детского возраста (6–18 лет)

Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения деламанида в комбинации с фоновой схемой лечения у детей была оценена в рамках исследования 242-12-232 (10-дневная фармакокинетика), а затем в исследовании -233 (фармакокинетика, эффективность и безопасность). Оба исследования были неконтролируемыми, открытыми, в которых приняли участие 37 пациентов, средний возраст которых составил 4,55 года (диапазон от 0,78 до 17,60 года), 25 участников (67,6 %) были азиатского происхождения и 19 (51,4 %) участников были женского пола.

Пациенты детского возраста были объединены в четыре группы:

группа 1: дети от 12 до 17 лет (7 пациентов), группа 2: дети от 6 до 11 лет (6 пациентов), группа 3: дети от 3 до 5 лет (12 пациентов) и группа 4: дети от 0 до 2 лет (12 пациентов). Средняя исходная масса тела пациентов составила 19,5 кг, а в группах 1, 2, 3 и 4 средняя масса тела составила 38,4, 25,1, 14,8 и 10,3 кг соответственно.

У всех пациентов был подтверждён или вероятный диагноз МЛУ-ТБ, и все пациенты должны были получить 26-недельную терапию деламанидом + ОЛТ, а затем только ОЛТ в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Пациенты из группы 1 и группы 2 получали деламанид в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В группе 1 применяли дозу 100 мг деламанида дважды в сутки, а в группе 2 – 50 мг деламанида дважды в сутки. Такой режим дозирования был выше рекомендованного для пациентов детского возраста, рассчитанного по массе тела пациента.

Пациенты из группы 3 и группы 4 получали деламанид в другой лекарственной форме и с другой силой действия.

Популяционный фармакокинетический анализ проводился на основе данных 2 клинических исследований с целью определения дозирования для пациентов детского возраста, которое обеспечит экспозицию деламанида, подобную экспозиции, наблюдаемой у взрослых пациентов с МЛУ-ТБ.

Этот лекарственный препарат зарегистрирован по так называемой схеме «условного разрешения» в Европейском Союзе. Это означает, что ожидаются дополнительные данные по данному лекарственному препарату. Европейское агентство лекарственных средств будет пересматривать новую информацию по этому лекарственному препарату не реже одного раза в год, и настоящая Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата будет обновляться при необходимости.

Фармакокинетика.

Всасывание

Пероральная биодоступность деламанида увеличивается примерно в 2,7 раза при приёме во время еды (стандартный приём пищи) по сравнению с приёмом натощак. Пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 4 часа после приёма дозы, независимо от приёма пищи.

Линейность/нелинейность

Экспозиция деламанида в плазме возрастает с увеличением дозы, но нелинейно.

Распределение

Степень связывания деламанида со всеми белками плазмы высока (≥ 99,5 %). Деламанид характеризуется большим кажущимся объёмом распределения (Vz/F = 2100 л).

Биотрансформация

Деламанид преимущественно метаболизируется в плазме под действием альбумина и в меньшей степени – CYP3A4. Полный метаболический профиль деламанида у человека пока не установлен. Таким образом, при выявлении значимых неизвестных метаболитов профиль потенциала лекарственного взаимодействия деламанида при одновременном применении с другими препаратами может измениться. Идентифицированные метаболиты не обладают антимикобактериальным эффектом, однако в той или иной степени способствуют удлинению интервала QTc (в основном метаболит DM-6705). Концентрации известных метаболитов прогрессивно увеличиваются до достижения равновесного состояния через 6–10 недель.

Выведение

Период полувыведения деламанида из плазмы составляет 30–38 часов. Деламанид не выводится с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

При применении терапии деламанидом в рекомендованном режиме дозирования у детей с массой тела от 10 кг была получена такая же экспозиция в плазме крови, как и у взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Менее 5 % дозы деламанида, принятой перорально, выводится с мочой. Незначительное нарушение функции почек (50 мл/мин < клиренс креатинина < 80 мл/мин), вероятно, не влияет на экспозицию деламанида. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с незначительным или умеренным нарушением функции почек. Неизвестно, выводится ли деламанид и его метаболиты при помощи гемодиализа или перитонеального диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с незначительным нарушением функции печени. Не рекомендуется назначать деламанид пациентам с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

В клинических исследованиях деламанида пациенты в возрасте от 65 лет не участвовали.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили специфической опасности для человека на основании традиционных исследований генотоксичности и канцерогенного потенциала. Деламанид и/или его метаболиты могут влиять на процесс реполяризации сердца путём блокады калиевых каналов hERG. У собак пенистые макрофаги наблюдались в лимфоидной ткани различных органов во время исследований токсичности повторных доз. Показано, что это явление частично обратимо; клиническая значимость этого вывода неизвестна. Исследования токсичности многократных доз в экспериментах на кроликах выявили ингибирующее действие деламанида и/или его метаболитов на зависящее от витамина К свёртывание крови. В репродуктивных исследованиях на кроликах наблюдалась эмбриофетальная токсичность при введении доз, токсичных для матери. Фармакокинетические данные, полученные в исследованиях на животных, показали экскрецию деламанида/метаболитов в грудное молоко. У крыс в период лактации Cmax деламанида в грудном молоке была в 4 раза выше, чем в крови. В исследованиях ювенильной токсичности на крысах все данные, связанные с лечением деламанидом, совпадали с теми, что были установлены у взрослых животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Дельтіба®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг, применяется в составе надлежащего режима комбинированной терапии легочной формы мультирезистентного туберкулеза (МРТБ) у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) и детей с массой тела от 30 кг, если применение других схем лечения невозможно из-за резистентности или непереносимости (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Следует обратить внимание на официальные указания относительно надлежащего применения антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ.

Уровень альбумина сыворотки < 2,8 г/дл (информация о применении у пациентов с содержанием альбумина в сыворотке ≥ 2,8 г/дл см. в разделе «Особенности применения»).

Одновременное применение деламанида с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (например, с карбамазепином).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Полный метаболический профиль деламанида и пути его выведения пока полностью не изучены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Влияние других лекарственных средств на препарат Дельтіба®

Индукторы цитохрома P450 3A4

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев установлено, что экспозиция деламанида снижается до 45 % через 15 дней приема мощного индуктора цитохрома P450 (CYP) 3A4 (рифампицин, 300 мг в сутки) совместно с деламанидом (200 мг в сутки). Не было выявлено клинически значимого снижения экспозиции деламанида при совместном его применении в дозе 100 мг 2 раза в сутки со слабым индуктором эфавиренцем в дозе 600 мг в сутки в течение 10 дней.

Антиретровирусные препараты

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия здоровые добровольцы получали деламанид отдельно (100 мг 2 раза в сутки) и в комбинации с тенофовиром дизопроксилом (245 мг в сутки) или лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг в сутки) в течение 14 дней и с эфавиренцем (600 мг в сутки) в течение 10 дней.

При сопутствующем применении таких антиретровирусных препаратов, как тенофовир дизопроксил и эфавиренц, экспозиция деламанида не изменялась (< 25 % разницы), но несколько повышалась при совместном применении с антиретровирусным препаратом, содержащим лопинавир/ритонавир. Деламанид, назначенный в комбинации с препаратами против ВИЧ (тенофовир дизопроксил, лопинавир/ритонавир и эфавиренц), не влиял на действие указанных препаратов.

Влияние лекарственного средства Дельтіба® на другие лекарственные средства

Противотуберкулезные препараты

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия здоровые добровольцы получали деламанид отдельно (200 мг в сутки) и в комбинации с рифампицином/изониазидом/пиразинамидом (300/720/1800 мг в сутки) или этамбутолом (1100 мг в сутки) в течение 15 дней. Влияние на экспозицию сопутствующих противотуберкулезных препаратов (рифампицин [R]/изониазид [H]/пиразинамид [Z]) отсутствует. Одновременное применение с деламанидом существенно повышало равновесную концентрацию этамбутола в плазме (приблизительно на 25 %), однако клиническая значимость этого явления неизвестна.

Лекарственные средства, способные удлинять интервал QTc

Следует с осторожностью назначать деламанид пациентам, которые уже получают лекарственные средства, способные удлинять интервал QTc (см. раздел «Особенности применения»). Не проводились исследования комбинированного применения моксифлоксацина и деламанида с участием пациентов с МРТБ. Не рекомендуется назначать моксифлоксацин пациентам, получающим деламанид.

Влияние деламанида на изоферменты CYP450 в исследованиях in vitro

В исследованиях in vitro установлено, что деламанид не ингибирует изоферменты CYP450. Исследования in vitro показали, что деламанид и его метаболиты не влияют на транспортные белки MDR1 (p-гликопротеин), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и BSEP в концентрациях, приблизительно в 5–20 раз превышающих Cmax в равновесном состоянии. Однако, учитывая, что концентрация деламанида в просвете кишечника может значительно превышать указанные выше показатели, существует вероятность влияния деламанида на указанные транспортные белки.

Особенности применения.

Отсутствуют данные о продолжительности терапии дельаманидом более 24 недель подряд (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет клинических данных относительно применения дельаманида для лечения:

• внелегочного туберкулеза (например, туберкулеза центральной нервной системы, костей);
• инфекций, вызванных другими видами микобактерий, за исключением комплекса
  M. tuberculosis;
• латентной инфекции, вызванной M. tuberculosis.

Нет клинических данных относительно применения дельаманида в составе комбинированной терапии туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными штаммами M. tuberculosis.

Резистентность к дельаманиду

Дельаманид следует применять исключительно в составе соответствующего режима комбинированной терапии МЛУ-ТБ в соответствии с рекомендациями ВОЗ с целью предотвращения формирования резистентности к дельаманиду.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших терапию дельаманидом, наблюдалось удлинение интервала QT. Интервал QT постепенно увеличивается в течение первых 6–10 недель лечения, а затем остаётся неизменным.

Удлинение интервала QTc чётко коррелирует с концентрацией основного метаболита DM-6705. Соответственно, альбумин плазмы и CYP3A4 регулируют образование и метаболизм DM-6705 (см. ниже «Особые предостережения»).

Общие рекомендации

Рекомендуется проводить ЭКГ-контроль до начала лечения и ежемесячно до окончания периода приёма дельаманида. Если до приёма первой дозы дельаманида или во время лечения интервал QTcF превышает 500 мс, начинать лечение дельаманидом не следует или препарат необходимо отменить. Если в период лечения дельаманидом продолжительность интервала QT превышает 450 мс (у мужчин) / 470 мс (у женщин), таким пациентам следует проводить более частый контроль ЭКГ. Перед началом курса лечения дельаманидом рекомендуется провести обследование на электролиты сыворотки, например, на калий, и скорректировать отклонения от нормы.

Особые предостережения

Факторы риска со стороны сердца

Не следует начинать лечение дельаманидом у пациентов, имеющих следующие факторы риска, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения дельаманида превышает потенциальный риск. В этом случае необходим очень частый контроль ЭКГ на протяжении всего периода применения дельаманида.

• Наличие врождённого удлинения интервала QTc или любого клинического состояния, способного приводить к удлинению интервала QTc, или QTc > 500 мс.

  • Наличие в анамнезе клинически значимых аритмий или выраженной, с клинической точки зрения, брадикардии.
  • Заболевания сердечно-сосудистой системы, которые могут привести к развитию аритмий, такие как тяжёлая артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка (включая гипертрофическую кардиомиопатию) или хроническая сердечная недостаточность со снижением фракции выброса левого желудочка.

• Нарушения электролитного баланса, особенно гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

• Приём лекарственных средств, способных удлинять интервал QTc. К таким препаратам, в частности, относятся:

• Противоаритмические средства (например, амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, гидрохинидин, соталол).

• Нейролептики (например, фенотиазины, сертиндол, сульпирид, хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, пимозид, тиоридазин), антидепрессанты.

• Некоторые антимикробные препараты, в том числе:

• макролиды (например, эритромицин, кларитромицин);

• моксифлоксацин, спарфлоксацин (информацию о применении в сочетании с другими фторхинолонами см. в разделе «Особенности применения»);

• бедаквилин;

• противогрибковые препараты, производные триазола;

• пентамидин;

• саквинавир.

• Определённые антигистаминные препараты без седативного эффекта (например, терфенадин, астемизол, мизоластин).

• Определённые противомалярийные препараты, способные удлинять интервал QT (например, галофантрин, хинин, хлорохин, артесунат/амодиахин, дигидроартемизинин/пиперахин).

• Цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманил, пробукол, левометадил, метадон, алкалоиды барвинка, триоксид мышьяка.

Гипоальбуминемия

В клиническом исследовании установлено, что гипоальбуминемия сопровождается более высоким риском удлинения интервала QTc у пациентов, получавших дельаманид. Дельаманид противопоказан пациентам с уровнем альбумина < 2,8 г/дл (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам, начавшим терапию дельаманидом при уровне альбумина сыворотки < 3,4 г/дл или у которых уровень альбумина снизился до этой величины во время лечения, необходим частый контроль ЭКГ на протяжении всего периода применения дельаманида.

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4

Совместное применение дельаманида с сильным ингибитором CYP3A4 (лопинавир/ритонавир) сопровождалось повышением экспозиции метаболита DM-6705 на 30 %, что сопровождалось удлинением интервала QTc. Следовательно, если необходимо назначить дельаманид одновременно с сильным ингибитором CYP3A4, рекомендуется частый контроль ЭКГ на протяжении всего периода приёма дельаманида.

Совместное применение дельаманида с фторхинолонами

Все случаи удлинения интервала QTcF более чем на 60 мс отмечались при совместном применении фторхинолонов. Поэтому, если лечение МЛУ-ТБ без одновременного применения этих препаратов невозможно, рекомендуется очень частый контроль ЭКГ на протяжении всего периода лечения дельаманидом.

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Дельтиба® не рекомендуется применять пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Данные о применении дельаманида у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью отсутствуют. Лекарственное средство Дельтиба® не рекомендуется применять пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Парадоксальная реакция на лекарственное средство

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях парадоксальных реакций на лекарственное средство при применении дельаманида, проявлявшихся клиническим или рентгенологическим ухудшением существующих поражений или развитием новых очагов у пациента, ранее демонстрировавшего положительную динамику после соответствующего антимикобактериального лечения. Парадоксальные реакции на лекарственное средство часто преходящи и не должны интерпретироваться как отсутствие ответа на лечение. При подозрении на парадоксальную реакцию рекомендуется продолжать запланированную комбинированную терапию, а при необходимости — начать симптоматическую терапию для подавления выраженной иммунной реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества

Таблетки Дельтиба® содержат лактозу. Не следует назначать лекарственное средство пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, абсолютная лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Данные о применении дельаманида у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных установлено, что дельаманид обладает репродуктивной токсичностью (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Не рекомендуется назначать лекарственное средство Дельтиба® беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, если они не используют надёжные методы контрацепции.

Лактация

Неизвестно, проникает ли дельаманид или его метаболиты в грудное молоко человека. Согласно имеющимся фармакокинетическим данным у животных, дельаманид и (или) его метаболиты выделяются с грудным молоком (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Поскольку нельзя исключить возможный риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, во время лечения препаратом Дельтиба® кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Дельтиба® не влияет на фертильность самцов и самок животных (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Отсутствуют клинические данные о влиянии дельаманида на репродуктивную функцию человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Лекарственное средство Дельтиба® может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от работы с механизмами при развитии побочных реакций, которые могут повлиять на способность выполнять такие действия (например, очень часто — головная боль и часто — тремор).

Способ применения и дозы.

Начинать лечение дельаманидом и осуществлять наблюдение за ходом лечения должны только врачи, имеющие опыт лечения мультирезистентного туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis.

Дельаманид следует применять исключительно в составе соответствующей схемы комбинированной терапии мультирезистентного туберкулеза (МРТБ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Согласно рекомендациям ВОЗ, после завершения 24-недельного периода приема дельаманида следует продолжать лечение с применением соответствующей схемы комбинированной терапии.

Рекомендуется, чтобы прием дельаманида осуществлялся под непосредственным наблюдением врача.

Способ применения

Предназначен для перорального применения.

Дельаманид следует принимать во время еды.

Дозы

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 100 мг 2 раза в сутки, продолжительность приема — 24 недели.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Отсутствуют данные по применению препарата Дельтиба® у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы не требуется у пациентов с незначительным или умеренным нарушением функции почек. Отсутствуют данные по применению дельаманида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Назначение лекарственного средства Дельтиба® пациентам с тяжелым нарушением функции почек не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с незначительным нарушением функции печени. Не рекомендуется назначать дельаманид пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети

Рекомендуемая доза для детей с массой тела от 50 кг составляет 100 мг 2 раза в сутки, продолжительность приема — 24 недели.

Детям с массой тела от 30 кг (но не более 50 кг) рекомендуемая доза составляет 50 мг 2 раза в сутки, продолжительность приема — 24 недели.

Безопасность и эффективность применения дельаманида детям с массой тела от 10 кг до 30 кг были оценены при применении дельаманида в более низких дозах. Имеющиеся на сегодня данные по применению дельаманида у таких пациентов приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», однако они не позволяют дать рекомендации по применению лекарственного средства Дельтиба® в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 50 мг.

Передозировка.

В ходе клинических исследований случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности дельаманида у пациентов, принимавших препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки (то есть в общей сложности 400 мг), схож с общим профилем безопасности у пациентов, принимающих препарат в рекомендованной дозе 100 мг 2 раза в сутки. Некоторые нежелательные реакции наблюдались с более высокой частотой, а частота случаев удлинения интервала QT возрастала с увеличением дозы. Для лечения передозировки следует немедленно вывести дельаманид из просвета желудочно-кишечного тракта и применять поддерживающую терапию. Необходимо проводить частый контроль ЭКГ.

Побочные реакции.

Наиболее частыми (> 10 %) лекарственными реакциями у пациентов, получавших оптимизированную фоновую схему лечения в комбинации с дельаманидом, были: тошнота (32,9 %), рвота (29,9 %), головная боль (28,4 %), нарушения и расстройства сна (28,2 %), головокружение (22,4 %), гастрит (15,9 %) и снижение аппетита (13,1 %).

Табличный перечень нежелательных реакций

Перечень побочных реакций и частота их возникновения указаны в таблице 2 на основании данных, полученных в ходе двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, а также на основании спонтанных сообщений.

Нежелательные лекарственные реакции распределены по системно-органным классам с использованием терминов словаря MedDRA. В пределах каждого класса системы органов нежелательные реакции распределены по следующим категориям частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна. В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены по убыванию тяжести.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении дельаманида

В приведенной выше таблице указаны описания побочных реакций с помощью обобщенных терминов, которые в основном используются для описания одинаковых или схожих медицинских понятий и состояний, сгруппированных и представленных в таблице 2 в виде единой побочной реакции. Указанные побочные реакции были зарегистрированы в ходе двойных слепых клинических исследований и включают соответствующие нежелательные реакции на лекарственное средство, приведенные ниже в скобках.

1 Гипотиреоз (гипотиреоз, первичный гипотиреоз).

2 Нарушения и расстройства режима сна (нарушение процесса засыпания, бессонница, нарушение сна, ночные кошмары).

3 Психотическое расстройство (острый психоз, психотическое расстройство, реактивный психоз, психотическое расстройство, обусловленное приемом психоактивных веществ).

4 Тревога (тревога, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство).

5 Депрессия (нарушение адаптации с депрессивным состоянием, депрессивное состояние, депрессия, тяжелая депрессия, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, устойчивое депрессивное расстройство, шизоаффективное расстройство депрессивного типа).

6 Галлюцинации (галлюцинации, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, тактильные галлюцинации, смешанные галлюцинации, гипнопомпические галлюцинации; гипнагогические галлюцинации).

7 Головная боль (дискомфорт в голове, головная боль, мигрень, синусовая головная боль, головная боль напряжения, сосудистая головная боль).

8 Гастрит (хронический гастрит, гастрит, эрозивный гастрит).

9 Повышение уровня кортизола в крови (синдром Кушинга, гиперадренокортицизм, повышение уровня кортизола в крови).

Описание отдельных нежелательных реакций

Удлинение интервала QT на ЭКГ

У пациентов, получавших 200 мг дельаманида в сутки в ходе фаз 2 и 3 клинических исследований, среднее плацебо-скорректированное удлинение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем составляло от 4,7 мс до 7,6 мс в течение 1 месяца и 5,3–12,1 мс через 2 месяца. Удлинение интервала QTcF > 500 мс варьировало от 0,6 % (1 из 161) до 2,1 % (7 из 341) у пациентов, получавших 200 мг дельаманида в сутки, по сравнению с 0 % (0 из 160) – 1,2 % (2 из 170) у пациентов, получавших ОСТ и плацебо. Частота изменения QTcF от исходного уровня > 60 мс варьировалась от 3,1 % (5 из 161) до 10,3 % (35 из 341) у пациентов, получавших 200 мг дельаманида в сутки, по сравнению с 0 % (0 из 160) – 7,1 % (12 из 170) у пациентов, получавших плацебо.

Ощущение сердцебиения

У пациентов, принимавших дельаманид + ОСТ в ходе фаз 2 и 3 исследований, частота этого явления составляла 7,9 % (категория частоты — «часто»), а у пациентов, получавших плацебо + ОСТ дважды в сутки, — 6,7 %.

Пациенты детского возраста

На основании данных исследования (см. раздел «Фармакодинамика»), проведенного с участием 37 детей в возрасте от 0 до 17 лет включительно, ожидается, что частота, тип и степень тяжести побочных реакций при применении дельаманида будут такими же, как и у пациентов в возрасте от 18 лет. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях галлюцинаций, возникавших преимущественно у детей. Случаи галлюцинаций в ходе клинических исследований были частыми у детей (5,4 %) и взрослых (1 %).

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях ночных кошмаров, возникавших преимущественно у детей.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 ˚С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 48 таблеток в упаковке. Блистеры по 8 таблеток. По 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Производитель готового лекарственного средства: Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. / Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

Производитель, ответственный за выпуск серии: Р-Фарм Джермани ГмбХ / R-Pharm Germany GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Производитель готового лекарственного средства: 13 Минами, Шиситоки, Мацутани, Итано-тё, Итано-гун, Токусима, 779-0195, Япония /13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Japan.

Производитель, ответственный за выпуск серии: Хайнрих-Мак-Штрассе 35, Иллертиссен, Бавария, 89257, Германия / Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bayern, 89257, Germany.

Заявитель.

Р-Фарм Джермани ГмбХ.

По вопросам безопасности лекарственного средства обращаться по круглосуточному телефону +38 050 383 4905 или на электронный адрес [email protected]

Местонахождение заявителя.

Хайнрих-Мак-Штрассе 35, Иллертиссен, Бавария, 89257, Германия.