Deltiba®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Deltiba®

Skład:

substancja czynna: delamanid;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg delamanidu;

substancje pomocnicze: jądro tabletu – hipromeloza ftalan, povidon (K-25), alfa-tokoferol, celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu (typ A), karboksymetyloceluloza sodu, dwutlenek krzemu koloidalny wodny, stearyna magnezu, laktoza jednowodna; powłoka – hipromeloza, makrogol 8000, dwutlenek tytanu, talk, tlenek żelaza (żółty) (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, nieco wypukłe, z nacięciem, powlekane powłoką filmową, żółtego koloru, z oznaczeniem „DLM” oraz „50” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Leki przeciwbakteryjne przeciwbóbrzykowe. Delamanid.

Kod ATC J04AK06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Mechanizm farmakologiczny działania delamanidu wiąże się z hamowaniem syntezy składników ściany komórkowej mikobakterii – kwasów metoksymikolowego i ketomikolowego. Identyfikowane metabolity delamanidu nie wykazują działania antymikobakterycznego.

Aktywność wobec określonych patogenów

Delamanid in vitro nie działa na żadne inne gatunki bakterii poza M. tuberculosis.

Odporność

Uważa się, że mutacja w jednym z 5 genów kofaktora F420 jest mechanizmem rozwoju oporności mikobakterii na delamanid. In vitro częstość występowania samoistnej oporności mikobakterii na delamanid, wywołanej mutacją genu, jest zbliżona do częstości samoistnej oporności na izoniazyd i wyższa niż częstość samoistnej oporności na ryfampycynę.

Stwierdzono, że oporność na delamanid rozwija się podczas leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Nie stwierdzono oporności krzyżowej między delamanidem a żadnymi innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwbakteryjnymi, z wyjątkiem pretomanidu. Badania in vitro wykazały rozwój oporności krzyżowej z pretomanidem. Prawdopodobnie dzieje się to dlatego, że delamanid i pretomanid są aktywowane tym samym szlakiem.

Kryteria interpretacji badań wrażliwości

W przypadku stosowania podłoża agarowego 7H11 do badań wrażliwości zalecane są następujące epidemiologiczne punkty odcięcia (ECOFF) oraz kryteria interpretacji testu wrażliwości dla delamanidu:

ECOFF: 0,016 mg/l;

klasyfikacja oporności: S ≤ 0,016 mg/l; R > 0,016 mg/l;

S – wrażliwy; R – oporny.

Dane z badań klinicznych

W pierwszym podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie klinicznej, 161 pacjentów z gruźlicą oporną wielolekowo (MDR-TB) otrzymywało delamanid w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 8 tygodni w połączeniu z zalecanym przez WHO indywidualizowanym, zoptymalizowanym schematem terapii tła (OBT). W tabeli 1 przedstawiono porównawcze dane dotyczące konwersji plwociny po 2 miesiącach (tj. brak wzrostu Mycobacterium tuberculosis u pacjentów z dodatnim posiewem plwociny na początku leczenia) u pacjentów otrzymujących delamanid + OBT w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo + OBT.

Tabela 1

MGIT® – płynne podłoże wzrostowe do hodowli mykobakterii z komponentem fluorescencyjnym w probówkach; n – liczba pacjentów z konwersją plwociny po 2 miesiącach; N – całkowita liczba pacjentów w grupie.

W drugim podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej próbie klinicznej delamanid podawano w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 2 miesiące, a następnie 200 mg jeden raz dziennie przez 4 miesiące w połączeniu ze standardowym schematem terapii (SST). W badaniu wzięło udział 511 pacjentów. Mediana czasu konwersji plwociny u pacjentów otrzymujących delamanid w połączeniu ze SST wynosiła 51 dni, a u pacjentów otrzymujących placebo – 57 dni. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli konwersję plwociny do 6 miesiąca, wynosił 87,6% (198 z 226 pacjentów) w grupie otrzymującej delamanid oraz 86,1% (87 z 101 pacjentów) w grupie placebo. Projekt tego badania zakładał, że wszystkie pominięte badania plwociny przez pacjenta są pozytywne. W związku z tym wyniki badania zostały przeanalizowane dwukrotnie: analiza według ostatniego obserwowanego wyniku oraz specjalna analiza wrażliwości. Druga analiza była przeprowadzana według metody, w której wynik badania plwociny uznawano za negatywny wyłącznie wtedy, gdy poprzedni i następny wynik były negatywne. W przeciwnym razie badanie plwociny uznawano za pozytywne. Wyniki badania wykazały, że mediana czasu konwersji plwociny w grupie delamanidu była krótsza o 13 dni niż w grupie placebo (p = 0,0281 oraz 0,0052 dla innych rodzajów analizy odpowiednio).

Pacjenci w wieku dziecięcym (6–18 lat)

Farmakokinetykę, bezpieczeństwo i skuteczność stosowania delamanidu w połączeniu ze standardowym schematem leczenia u dzieci oceniono w ramach badania 242-12-232 (10-dniowa farmakokinetyka), a następnie w badaniu -233 (farmakokinetyka, skuteczność i bezpieczeństwo). Oba badania były niekontrolowane, otwarte i prowadzone z udziałem 37 pacjentów, których średni wiek wynosił 4,55 roku (zakres od 0,78 do 17,60 roku), 25 uczestników (67,6%) miało pochodzenie azjatyckie, a 19 (51,4%) uczestników było płci żeńskiej.

Pacjenci w wieku dziecięcym zostali podzieleni na cztery grupy:

grupa 1: dzieci w wieku od 12 do 17 lat (7 pacjentów), grupa 2: dzieci w wieku od 6 do 11 lat (6 pacjentów), grupa 3: dzieci w wieku od 3 do 5 lat (12 pacjentów) oraz grupa 4: dzieci w wieku od 0 do 2 lat (12 pacjentów). Średnia początkowa masa ciała wszystkich pacjentów wynosiła 19,5 kg, a w grupach 1, 2, 3 i 4 średnia masa ciała wynosiła odpowiednio 38,4, 25,1, 14,8 i 10,3 kg.

U wszystkich pacjentów potwierdzono lub rozpoznano prawdopodobne MDR-TB, a wszyscy pacjenci mieli otrzymać 26-tygodniową terapię delamanidem + SST, a następnie wyłącznie SST zgodnie z zaleceniami WHO. Pacjenci z grupy 1 i grupy 2 otrzymywali delamanid w formie tabletek powlekanych. W grupie 1 stosowano dawkę 100 mg delamanidu dwa razy dziennie, a w grupie 2 – 50 mg delamanidu dwa razy dziennie. Takie dawkowanie było wyższe niż zalecane dla pacjentów w wieku dziecięcym, które obliczane jest na podstawie masy ciała pacjenta.

Pacjenci z grupy 3 i grupy 4 otrzymywali delamanid w innej postaci leku i o innej sile działania.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną na podstawie danych dwóch badań klinicznych w celu ustalenia dawkowania dla pacjentów w wieku dziecięcym, które zapewni ekspozycję delamanidu podobną do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z MDR-TB.

Ten lek jest zarejestrowany w Unii Europejskiej według tzw. schematu „warunkowego zezwolenia”. Oznacza to, że oczekuje się dodatkowych dowodów dotyczących tego leku. Europejskie Biuro ds. Leków będzie przeglądać nowe informacje na temat tego leku co najmniej raz w roku, a niniejsza instrukcja dołączona do opakowania leku będzie aktualizowana w razie potrzeby.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność delamanidu po podaniu doustnym wzrasta około 2,7-krotnie po przyjęciu podczas jedzenia (standardowe posiłki) w porównaniu z podaniem na czczo. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są około 4 godziny po podaniu dawki, niezależnie od przyjęcia posiłku.

Liniowość/nieliniowość

Ekspozycja na delamanid w osoczu wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki, ale nie w sposób liniowy.

Rozkład

Stopień wiązania delamanidu z całkowitymi białkami osocza jest wysoki (≥ 99,5%). Delamanid charakteryzuje się dużą pozorną objętością rozprzestrzenienia (Vz/F = 2100 l).

Biortransformacja

Delamanid jest głównie metabolizowany w osoczu pod wpływem albuminy i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Pełny profil metabolizmu delamanidu u ludzi nie został jeszcze ustalony. W związku z tym, jeśli zostaną wykryte istotne nieznane metabolity, profil potencjalnego oddziaływania leków delamanidu przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami może ulec zmianie. Zidentyfikowane metabolity nie wykazują działania antymykobakterycznego, ale w różnym stopniu przyczyniają się do wydłużenia interwału QTc (głównie metabolit DM-6705). Stężenia znanych metabolitów stopniowo wzrastają do osiągnięcia stanu równowagi po 6–10 tygodniach.

Wydalanie

Okres półtrwania delamanidu w osoczu wynosi 30–38 godzin. Delamanid nie jest wydalany z moczem.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Dzieci

Podczas stosowania terapii delamanidem w zalecanym schemacie dawkowania u dzieci o masie ciała od 10 kg uzyskano taką samą ekspozycję w osoczu krwi jak u dorosłych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Mniej niż 5% dawki delamanidu podanego doustnie wydalane jest z moczem. Niewielkie zaburzenie funkcji nerek (50 ml/min < klirens kreatyniny < 80 ml/min) najprawdopodobniej nie wpływa na ekspozycję delamanidu. W związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Nie wiadomo, czy delamanid i jego metabolity są usuwane za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewielkim zaburzeniem funkcji wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 lat)

W badaniach klinicznych delamanidu nie uczestniczyli pacjenci w wieku od 65 lat.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazują specyficznego ryzyka dla człowieka na podstawie tradycyjnych badań genotoksyczności i potencjału kancerogennego. Delamanid i/lub jego metabolity mogą wpływać na proces repolaryzacji serca poprzez blokadę kanałów potasowych hERG. U psów pęcherzykowate makrofagi obserwowano w tkance limfatycznej różnych narządów podczas badań toksyczności wielokrotnej dawki. Wykazano, że to zjawisko jest częściowo odwracalne; kliniczne znaczenie tego stwierdzenia jest nieznane. Badania toksyczności wielokrotnych dawek przeprowadzone na królikach wykazały działanie hamujące delamanidu i/lub jego metabolitów na zależne od witaminy K krzepnięcie krwi. W badaniach rozrodczych na królikach obserwowano toksyczność embrionalno-płodową przy podawaniu dawek toksycznych dla matki. Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały wydzielanie delamanidu/metabolitów do mleka matki. U szczurów w okresie laktacji Cmax delamanidu w mleku matki była 4 razy wyższa niż we krwi. W badaniach toksyczności młodzieńczej na szczurach wszystkie dane związane z leczeniem delamanidem były zgodne z tymi, które ustalono u dorosłych zwierząt.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Deltiba®, tabletki powlekane, 50 mg, stosuje się w ramach odpowiedniego trybu leczenia skojarzonego gruźlicy płucnej wielolekoopornej (MDR-TB) u dorosłych pacjentów (od 18. roku życia) oraz dzieci o masie ciała od 30 kg, gdy nie można zastosować innych schematów leczenia z powodu oporności lub nietolerancji (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Należy zwrócić uwagę na oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Poziom albumin w surowicy < 2,8 g/dl (informacje dotyczące stosowania u pacjentów z zawartością albumin w surowicy ≥ 2,8 g/dl patrz w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie delamanidu z lekami, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Pełny profil metabolizmu delamanidu oraz sposoby jego eliminacji nie są jeszcze w pełni poznane (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Wpływ innych leków na lek Deltiba®

Induktory cytochromu P450 3A4

W badaniach klinicznych interakcji lekowych z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że ekspozycja na delamanid zmniejsza się o 45% po 15 dniach przyjmowania silnego induktora cytochromu P450 (CYP) 3A4 (ryfampicyna, 300 mg na dobę) w połączeniu z delamanidem (200 mg na dobę). Nie stwierdzono klinicznie istotnego obniżenia ekspozycji delamanidu przy jednoczesnym stosowaniu w dawce 100 mg 2 razy na dobę z słabym induktorem efawirenzem w dawce 600 mg na dobę przez 10 dni.

Leki przeciwwirusowe

W badaniach klinicznych interakcji lekowych zdrowi ochotnicy otrzymywali delamanid oddzielnie (100 mg 2 razy na dobę) oraz w połączeniu z tenofoviru disoproxilem (245 mg na dobę) lub lopinawir/rytonawir (400/100 mg na dobę) przez 14 dni oraz z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.

Podczas jednoczesnego stosowania takich leków przeciwwirusowych jak tenofoviru disoproxil i efawirenz, ekspozycja na delamanid nie zmieniała się (< 25% różnicy), ale nieco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem przeciwwirusowym zawierającym lopinawir/rytonawir. Delamanid podawany w połączeniu z lekami przeciw HIV (tenofoviru disoproxil, lopinawir/rytonawir i efawirenz) nie wpływał na działanie tych leków.

Wpływ leku Deltiba® na inne leki

Leki przeciwbakteryjne przeciwnogruliczne

W badaniach klinicznych interakcji lekowych zdrowi ochotnicy otrzymywali delamanid oddzielnie (200 mg na dobę) oraz w połączeniu z ryfampicyną/izoniazidem/piryzynamidem (300/720/1800 mg na dobę) lub etambutolem (1100 mg na dobę) przez 15 dni. Nie stwierdzono wpływu na ekspozycję towarzyszących leków przeciwnogrulicznych (ryfampicyna [R]/izoniazyd [H]/pirazynamid [Z]). Jednoczesne stosowanie z delamanidem istotnie zwiększało stężenie równowagowe etambutolu w osoczu (około o 25%), jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.

Leki wydłużające interwał QTc

Należy ostrożnie przepisywać delamanid pacjentom, którzy już przyjmują leki mogące wydłużać interwał QTc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nie przeprowadzono badań jednoczesnego stosowania moxifloksacyny i delamanidu u pacjentów z MDR-TB. Nie zaleca się stosowania moxifloksacyny pacjentom otrzymującym delamanid.

Wpływ delamanidu na izoenzymy CYP450 w badaniach in vitro

W badaniach in vitro stwierdzono, że delamanid nie hamuje izoenzymów CYP450. Badania in vitro wykazały, że delamanid i jego metabolity nie wpływają na białka przenośniki MDR1 (glikoproteinę P), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP w stężeniach około 5–20 razy przekraczających Cmax w stanie stacjonarnym. Jednakże, biorąc pod uwagę, że stężenie delamanidu w światle jelita może znacznie przekraczać powyższe wartości, istnieje prawdopodobieństwo wpływu delamanidu na wymienione białka przenośniki.

Szczególne środki ostrożności.

Brak danych dotyczących stosowania delamanidu przez okres dłuższy niż 24 tygodnie bez przerwy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w leczeniu:

• gruźlicy pozapłucnej (np. gruźlicy ośrodkowego układu nerwowego, kości);
• infekcji wywołanych innymi gatunkami mykobakterii, z wyjątkiem kompleksu M. tuberculosis;
• zakażenia utajonego wywołanego przez M. tuberculosis.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w ramach skojarzonej terapii gruźlicy wywołanej szczepami M. tuberculosis wrażliwymi na leki.

Odporność na delamanid

Delamanid należy stosować wyłącznie w ramach odpowiedniego trybu skojarzonej terapii LTR w myśl zaleceń WHO, aby zapobiec powstawaniu oporności na delamanid.

<u wydłużenie interwału QT

U pacjentów leczonych delamanidem obserwowano wydłużenie interwału QT. Wydłużenie to rozwija się stopniowo w ciągu pierwszych 6–10 tygodni leczenia, a następnie utrzymuje się na stałym poziomie.

Wydłużenie interwału QTc wykazuje wyraźną korelację z poziomem głównego metabolitu DM-6705. W związku z tym albumina osocza i CYP3A4 wpływają na powstawanie i metabolizm DM-6705 (patrz poniżej „Szczególne ostrzeżenia”).

Ogólne zalecenia

Zaleca się wykonywanie elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia oraz co miesiąc aż do zakończenia okresu przyjmowania delamanidu. Jeśli przed podaniem pierwszej dawki delamanidu lub w trakcie leczenia interwał QTcF przekracza 500 ms, nie należy rozpoczynać leczenia delamanidem lub należy go odstawić. Jeśli w trakcie leczenia delamanidem długość interwału QT przekracza 450 ms (u mężczyzn) / 470 ms (u kobiet), tych pacjentów należy poddać częstszym kontrolom EKG. Przed rozpoczęciem leczenia delamanidem zaleca się wykonanie badań elektrolitów osocza, np. potasu, oraz skorygowanie wszelkich odchyleń od normy.

Szczególne ostrzeżenia

Czynniki ryzyka ze strony serca

Nie należy rozpoczynać leczenia delamanidem u pacjentów z poniższymi czynnikami ryzyka, chyba że oczekiwana korzyść z zastosowania delamanidu przewyższa potencjalne ryzyko. W takich przypadkach konieczna jest bardzo częsta kontrola EKG przez cały okres stosowania delamanidu.

• Wrodzone wydłużenie interwału QTc lub każdy stan kliniczny mogący prowadzić do wydłużenia interwału QTc lub QTc > 500 ms.

  • W wywiadzie występowanie klinicznie objawowych zaburzeń rytmu serca lub istotnej, z punktu widzenia klinicznego, bradykardii.
  • Choroby układu sercowo-naczyniowego mogące prowadzić do rozwoju zaburzeń rytmu, takie jak ciężka nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory (w tym przerostowa kardiomiopatia) lub niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory.

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

• Stosowanie leków mogących wydłużać interwał QTc. Do takich leków należą m.in.:

• Leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dysopyramid, dofetylid, ibutylyd, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol).

• Neuroleptyki (np. fenotiazyny, sertindol, sulpiryd, chloropromazyna, haloperidol, mezorydazyna, pimozyd, tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne.

• Niektóre leki przeciwbakteryjne, w tym:

• makrolidy (np. erytromycyna, klaritromycyna);

• moxycyfloksacyna, sparfyloksacyna (informacje dotyczące stosowania razem z innymi fluorochinolonami patrz w sekcji „Szczególne środki ostrożności”);

• bedaquilina;

• przeciwdrgawkowe pochodne triazolu;

• pentamidyna;

• sakuinawir.

• Niektóre niemieszczące środki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna).

• Niektóre leki przeciwmalarialne mogące wydłużać interwał QT (np. halofantryna, chinina, chlorochina, artesunat/amodiakwina, dihydroartemizynina/piperachina).

• Cizapryd, drowperydol, domperydon, beprydyl, difemanyl, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy z barwinka, tlenek arsenu.

Hiperalbuminemia

W badaniu klinicznym stwierdzono, że hiperalbuminemia wiąże się z wyższym ryzykiem wydłużenia interwału QTc u pacjentów leczonych delamanidem. Delamanid jest przeciwwskazany u pacjentów z poziomem albuminy < 2,8 g/dl (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci rozpoczynający terapię delamanidem z poziomem albuminy osocza < 3,4 g/dl lub u których poziom albuminy spadnie do tej wartości w trakcie leczenia, powinni być poddawani częstym kontrolom EKG przez cały okres stosowania delamanidu.

Stosowanie współbieżne z silnymi inhibitorami CYP3A4

Stosowanie delamanidu współbieżnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (lopinawir/rytonawir) wiązało się ze wzrostem ekspozycji na metabolit DM-6705 o 30%, co wiązało się z wydłużeniem interwału QTc. W związku z tym, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A4, zaleca się częstą kontrolę EKG przez cały okres przyjmowania delamanidu.

Stosowanie współbieżne delamanidu z fluorochinolonami

Wszystkie przypadki wydłużenia interwału QTcF o więcej niż 60 ms odnotowano przy współbieżnym stosowaniu fluorochinolonów. Dlatego, jeśli leczenie LTR bez jednoczesnego stosowania tych leków jest niemożliwe, zaleca się bardzo częstą kontrolę EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek Deltiba® nie powinien być stosowany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Brak danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Lek Deltiba® nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Paradoksalna reakcja na lek

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki paradoksalnych reakcji na lek podczas stosowania delamanidu, polegające na pogorszeniu klinicznym lub rentgenologicznym istniejących zmian lub rozwoju nowych zmian u pacjenta, który wcześniej wykazywał pozytywną dynamikę po odpowiednim leczeniu przeciwmikobakterijnym. Reakcje paradoksalne są często przemijające i nie powinny być interpretowane jako brak odpowiedzi na leczenie. W przypadku podejrzenia reakcji paradoksalnej zaleca się kontynuowanie zaplanowanej terapii skojarzonej, a w razie potrzeby – rozpoczęcie terapii objawowej w celu stłumienia wyraźnej reakcji immunologicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Substancje pomocnicze

Tabletki Deltiba® zawierają laktozę. Nie należy przepisywać leku pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity brak laktozy lub malabsorpcja glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania delamanidu u ciężarnych są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną delamanidu (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Nie zaleca się stosowania leku Deltiba® u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy delamanid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Według dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt delamanid i/lub jego metabolity wydzielają się z mlekiem (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Ponieważ nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia lekiem Deltiba®.

Plodność

Deltiba® nie wpływa na płodność samców i samic u zwierząt (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu delamanidu na funkcję rozrodczą człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Lek Deltiba® może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Należy zalecać pacjentom unikanie pracy z mechanizmami w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, które mogą wpływać na zdolność wykonywania takich czynności (np. bardzo często występuje ból głowy, często – drżenie).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie delamanidem należy rozpoczynać i prowadzić wyłącznie lekarzom posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy opornej wielolekowo wywołanej przez Mycobacterium tuberculosis.

Delamanid należy stosować wyłącznie w ramach odpowiedniego trybu leczenia skojarzonego gruźlicy opornej wielolekowo (MDR-TB) (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakodynamika”). Zgodnie z zaleceniami WHO po zakończeniu 24-tygodniowego okresu przyjmowania delamanidu należy kontynuować leczenie zgodnie z odpowiednią schematem terapii skojarzonej.

Zaleca się, aby przyjmowanie delamanidu odbywało się pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Sposób stosowania

Przeznaczony do stosowania doustnego.

Delamanid należy przyjmować podczas jedzenia.

Dawki

Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 100 mg 2 razy na dobę, czas trwania leczenia – 24 tygodnie.

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia)

Brak danych dotyczących stosowania leku Deltiba® u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Brak danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Nie zaleca się stosowania leku Deltiba® u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Zalecana dawka dla dzieci o masie ciała od 50 kg wynosi 100 mg 2 razy na dobę, czas trwania leczenia – 24 tygodnie.

Dzieciom o masie ciała od 30 kg (ale nie więcej niż 50 kg) zalecana dawka wynosi 50 mg 2 razy na dobę, czas trwania leczenia – 24 tygodnie.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania delamanidu u dzieci o masie ciała od 10 kg do 30 kg oceniano przy stosowaniu niższych dawek delamanidu. Dane dostępne do chwili obecnej dotyczące stosowania delamanidu u tych pacjentów zawarte są w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”, jednak nie są one wystarczające do formułowania rekomendacji dotyczących stosowania leku Deltiba® w postaci tabletów powlekanych o dawce 50 mg.

Przedawkowanie.

Podczas przeprowadzania badań klinicznych nie zaobserwowano przypadków przedawkowania. Jednak dodatkowe dane kliniczne wskazują, że ogólny profil bezpieczeństwa delamanidu u pacjentów przyjmujących lek w dawce 200 mg 2 razy na dobę (łącznie 400 mg) jest podobny do ogólnego profilu bezpieczeństwa u pacjentów przyjmujących lek w zalecanej dawce 100 mg 2 razy na dobę. Niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością, a częstość przypadków wydłużenia odcinka QT wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki. W przypadku przedawkowania należy niezwłocznie usunąć delamanid z przewodu pokarmowego i zastosować terapię wspomagającą. Należy przeprowadzać częste kontrole EKG.

Reakcje niepożądane

Najczęstsze (> 10 %) reakcje lekowe u pacjentów otrzymujących zoptymalizowany schemat leczenia tła w połączeniu z delamanidem to: nudności (32,9 %), wymioty (29,9 %), ból głowy (28,4 %), zaburzenia i nieprawidłowości rytmu snu (28,2 %), zawroty głowy (22,4 %), zapalenie żołądka (15,9 %) oraz zmniejszony apetyt (13,1 %).

Wykaz reakcji niepożądanych w formie tabeli

Wykaz niepożądanych reakcji lekowych oraz częstość ich występowania przedstawiono w tabeli 2, na podstawie danych uzyskanych w trakcie dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych.

Niepożądane reakcje lekowe sklasyfikowano według klas systemów i narządów z wykorzystaniem terminów słownika MedDRA. W ramach każdej klasy systemu narządów niepożądane reakcje uporządkowano według następujących kategorii częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana. W każdej kategorii częstości reakcje niepożądane uporządkowano według malejącego nasilenia.

Tabela 2

Reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania delamanidu

W powyższej tabeli opisano działania niepożądane za pomocą ogólnych terminów, które głównie służą do opisu identycznych lub podobnych pojęć i stanów medycznych, które zostały pogrupowane i przedstawione w tabeli 2 jako pojedyncze działanie niepożądane. Wymienione działania niepożądane zostały zarejestrowane podczas podwójnie ślepych badań klinicznych i obejmują odpowiednie niepożądane reakcje na lek, wymienione poniżej w nawiasach.

1 Hipotyreozę (hipotyreozę, hipotyreozę pierwotną).

2 Zaburzenia i nieprawidłowości rytmu snu (trudności z zasypianiem, bezsenność, zaburzenia snu, noce pełne koszmarów).

3 Zaburzenia psychiczne (psychotyczny stan ostrej psychotycznej, zaburzenia psychiczne, psychotyczne zaburzenia reaktywne, psychotyczne zaburzenia związane z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych).

4 Lęk (lęk, zaburzenia lękowe, uogólnione zaburzenia lękowe).

5 Depresję (zaburzenia adaptacyjne z objawami depresyjnymi, stan depresyjny, depresję, ciężką depresję, mieszane zaburzenia lękowo-depresyjne, trwałe zaburzenia depresyjne, schizoaftywny zaburzenie depresyjne).

6 Halucynacje (halucynacje, halucynacje słuchowe, halucynacje wzrokowe, halucynacje dotykowe, mieszane halucynacje, halucynacje hipnopompiczne, halucynacje hipnagogiczne).

7 Bóle głowy (dyskomfort w głowie, ból głowy, migrenę, ból głowy zatokowy, ból głowy napięciowy, ból głowy naczyniowy).

8 Zapalenie żołądka (przewlekłe zapalenie żołądka, zapalenie żołądka, erozyjne zapalenie żołądka).

9 Podwyższenie stężenia kortyzolu we krwi (zespół Cushinga, hiperkortycyzm, podwyższenie stężenia kortyzolu we krwi).

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Wydłużenie odcinka QT w EKG

U pacjentów przyjmujących 200 mg delamanidu na dobę w fazach 2 i 3 badań klinicznych średnie wydłużenie skorygowanego pod względem placebo odcinka QTcF w porównaniu z wartością wyjściową wynosiło od 4,7 ms do 7,6 ms po 1 miesiącu i od 5,3 do 12,1 ms po 2 miesiącach. Wydłużenie odcinka QTcF > 500 ms występowało u 0,6 % (1 na 161) do 2,1 % (7 na 341) pacjentów przyjmujących 200 mg delamanidu na dobę, w porównaniu do 0 % (0 na 160) – 1,2 % (2 na 170) pacjentów przyjmujących OLF i placebo. Częstość zmiany QTcF od wartości wyjściowej > 60 ms wynosiła od 3,1 % (5 na 161) do 10,3 % (35 na 341) u pacjentów przyjmujących 200 mg delamanidu na dobę, w porównaniu do 0 % (0 na 160) – 7,1 % (12 na 170) u pacjentów przyjmujących placebo.

Odczucie przyspieszonego rytmu serca

U pacjentów przyjmujących delamanid + OLF w fazach 2 i 3 badań częstość tego zjawiska wynosiła 7,9 % (kategoria częstości – „często”), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo + OLF dwa razy dziennie – 6,7 %.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Na podstawie danych z badania (patrz sekcja „Farmakodynamika”), przeprowadzonego z udziałem 37 dzieci w wieku od 0 do 17 lat włącznie, oczekuje się, że częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych przy stosowaniu delamanidu będą takie same jak u pacjentów w wieku od 18 lat. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki halucynacji, występujące głównie u dzieci. Przypadki halucynacji w trakcie badań klinicznych występowały często u dzieci (5,4 %) i rzadziej u dorosłych (1 %).

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki koszmarów nocnych, występujących głównie u dzieci.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 48 tabletek w opakowaniu. Blisterki po 8 tabletek. 6 blisterków w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Producent gotowego leku: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. / Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

Producent odpowiedzialny za wydanie serii: R-Pharm Germany GmbH / R-Pharm Germany GmbH.

Lokalizacja producenta i jego adres działalności.

Producent gotowego leku: 13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Japonia /13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Japan.

Producent odpowiedzialny za wydanie serii: Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bayern, 89257, Niemcy / Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bayern, 89257, Germany.

Wnioskodawca.

R-Pharm Germany GmbH.

W sprawach bezpieczeństwa leku należy kontaktować się pod numerem telefonu 24/7 +38 050 383 4905 lub na adres e-mail: [email protected]

Lokalizacja wnioskodawcy.

Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bayern, 89257, Niemcy.