Deltiba®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Deltiba® (DELTYBA®)

Composizione:

principio attivo: delamanid;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di delamanid;

eccipienti: nucleo della compressa – ftalato di idrossipropilmetilcellulosa, povidone (K-25), alfa-tocoferolo, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico di amido (tipo A), carmellosa calcica, biossido di silicio colloidale acquoso, stearato di magnesio, lattosio monoidrato; rivestimento – idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 8000, biossido di titanio, talco, ossido di ferro (giallo) (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, leggermente biconvesse con linea di frattura, rivestite con film di colore giallo, con inciso "DLM" e "50" su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Agenti antitubercolari. Delamanid.

Codice ATC J04A K06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il meccanismo farmacologico d'azione del delamanid è associato all'inibizione della sintesi dei componenti della parete cellulare dei micobatteri – acidi metossil-micolici e chetomicolici. I metaboliti identificati del delamanid non esercitano attività antimicobatterica.

Attività nei confronti di agenti specifici

Il delamanid in vitro non ha attività su alcun altro tipo di batteri, ad eccezione dei micobatteri M. tuberculosis.

Resistenza

Si ritiene che una mutazione in uno dei 5 geni del coenzima F420 sia il meccanismo alla base dello sviluppo della resistenza dei micobatteri al delamanid. In vitro, la frequenza di sviluppo di resistenza spontanea dei micobatteri al delamanid, indotta da mutazione genica, è simile alla frequenza di sviluppo di resistenza spontanea all'isoniazide e superiore rispetto alla frequenza di sviluppo di resistenza spontanea alla rifampicina.

È stato osservato che la resistenza al delamanid si sviluppa durante il trattamento (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Non esiste resistenza crociata tra delamanid e gli altri farmaci antitubercolari attualmente in uso, ad eccezione del pretomanid. Studi in vitro hanno dimostrato lo sviluppo di resistenza crociata con il pretomanid. Ciò probabilmente avviene perché delamanid e pretomanid vengono attivati attraverso lo stesso meccanismo.

Criteri di interpretazione dei test di sensibilità

Nell'utilizzo del terreno di coltura agar 7H11 per i test di sensibilità, i seguenti sono i cutoff epidemiologici (ECOFF) e i criteri di interpretazione del test di sensibilità per il delamanid:

ECOFF: 0,016 mg/l;

limiti di classificazione della resistenza: S ≤ 0,016 mg/l; R > 0,016 mg/l;

S – sensibile; R – resistente.

Dati dagli studi clinici

Nel primo studio in doppio cieco controllato con placebo, 161 pazienti con tubercolosi multiresistente (MDR-TB) hanno ricevuto delamanid alla dose di 100 mg due volte al giorno in associazione con un regime di trattamento di fondo ottimizzato (OBR) personalizzato raccomandato dall'OMS, per 8 settimane. Nella Tabella 1 sono riportati i dati comparativi sulla conversione dell'espettorato a 2 mesi (ovvero l'assenza di crescita di Mycobacterium tuberculosis in pazienti con coltura dell'espettorato positiva al basale) nei pazienti trattati con delamanid + OBR, rispetto ai pazienti trattati con placebo + OBR.

Tabella 1

MGIT® – mezzo liquido di coltura per la crescita dei micobatteri con componente fluorescente in provette; n – numero di pazienti con conversione dell’espettorato dopo 2 mesi; N – numero totale di pazienti nel gruppo.

In un secondo studio clinico in doppio cieco controllato con placebo, delamanid è stato somministrato alla dose di 100 mg due volte al giorno per 2 mesi, seguito da 200 mg una volta al giorno per 4 mesi, in associazione con la terapia di fondo. Lo studio ha coinvolto 511 pazienti. La mediana del tempo di conversione dell’espettorato nel gruppo di pazienti che ricevevano delamanid in combinazione con la terapia di fondo era di 51 giorni, mentre nel gruppo placebo era di 57 giorni. La percentuale di pazienti che ha raggiunto la conversione dell’espettorato entro il 6° mese era dell’87,6% (198 su 226 pazienti) nel gruppo delamanid e dell’86,1% (87 su 101 pazienti) nel gruppo placebo. Il disegno dello studio prevedeva che tutti gli esami dell’espettorato mancati fossero considerati positivi. Pertanto, i risultati dello studio sono stati analizzati in due modi: analisi con l’ultimo valore osservato e analisi di sensibilità specifica. La seconda analisi è stata effettuata in modo tale che un esame dell’espettorato fosse considerato negativo solo se sia il risultato precedente che quello successivo erano negativi; altrimenti, l’esame era considerato positivo. I risultati dello studio hanno mostrato che la mediana del tempo di conversione dell’espettorato nel gruppo delamanid era inferiore di 13 giorni rispetto al gruppo placebo (p = 0,0281 e 0,0052 per i diversi tipi di analisi, rispettivamente).

Pazienti in età pediatrica (6–18 anni)

La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia dell’uso di delamanid in combinazione con la terapia di fondo nei bambini sono state valutate nello studio 242-12-232 (farmacocinetica di 10 giorni), seguito dallo studio -233 (farmacocinetica, efficacia e sicurezza). Entrambi gli studi erano non controllati, in aperto, e hanno coinvolto 37 pazienti con un’età media di 4,55 anni (intervallo da 0,78 a 17,60 anni), di cui 25 partecipanti (67,6%) di origine asiatica e 19 (51,4%) di sesso femminile.

I pazienti pediatrici sono stati suddivisi in quattro gruppi:

gruppo 1: bambini da 12 a 17 anni (7 pazienti), gruppo 2: bambini da 6 a 11 anni (6 pazienti), gruppo 3: bambini da 3 a 5 anni (12 pazienti) e gruppo 4: bambini da 0 a 2 anni (12 pazienti). Il peso corporeo medio iniziale totale dei pazienti era di 19,5 kg, mentre nei gruppi 1, 2, 3 e 4 il peso corporeo medio era rispettivamente di 38,4, 25,1, 14,8 e 10,3 kg.

Tutti i pazienti avevano una diagnosi confermata o probabile di TB-MDR e dovevano ricevere una terapia di 26 settimane con delamanid + terapia di fondo, seguita da terapia di fondo sola, secondo le raccomandazioni dell’OMS. I pazienti del gruppo 1 e del gruppo 2 hanno ricevuto delamanid in compresse rivestite con film. Nel gruppo 1 è stata utilizzata una dose di 100 mg di delamanid due volte al giorno, mentre nel gruppo 2 è stata utilizzata una dose di 50 mg di delamanid due volte al giorno. Questo schema posologico era superiore a quello raccomandato per i pazienti pediatrici, calcolato in base al peso corporeo.

I pazienti del gruppo 3 e del gruppo 4 hanno ricevuto delamanid in un’altra forma farmaceutica e con diversa concentrazione.

È stato effettuato un’analisi farmacocinetica popolazionale basata sui dati di due studi clinici al fine di determinare una posologia pediatrica che garantisca un’esposizione a delamanid simile a quella osservata nei pazienti adulti con TB-MDR.

Questo medicinale è registrato secondo la cosiddetta procedura di "autorizzazione condizionale" nell'Unione Europea. Ciò significa che sono attese ulteriori evidenze per questo medicinale. L’Agenzia Europea per i Medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno annualmente e questa Informazione per l’uso sarà aggiornata se necessario.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La biodisponibilità orale di delamanid aumenta di circa 2,7 volte quando assunto con il cibo (pasto standard) rispetto all’assunzione a digiuno. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte circa 4 ore dopo l’assunzione della dose, indipendentemente dall’assunzione con o senza cibo.

Linearità/non linearità

L’esposizione plasmatica a delamanid aumenta con l’aumentare della dose, ma non in modo lineare.

Distribuzione

Il legame di delamanid con le proteine plasmatiche è elevato (≥ 99,5%). Delamanid è caratterizzato da un ampio volume apparente di distribuzione (Vz/F = 2100 l).

Biotrasformazione

Delamanid è principalmente metabolizzato nel plasma dall’albumina e in misura minore dal CYP3A4. Il profilo metabolico completo di delamanid nell’uomo non è ancora stato completamente chiarito. Pertanto, se dovessero essere identificati metaboliti precedentemente sconosciuti, il profilo del potenziale di interazione farmacologica di delamanid con altri farmaci potrebbe cambiare. I metaboliti identificati non hanno effetto antimicobatterico, ma contribuiscono in misura variabile al prolungamento dell’intervallo QTc (principalmente il metabolita DM-6705). Le concentrazioni dei metaboliti noti aumentano progressivamente fino al raggiungimento dello stato stazionario tra la 6a e la 10a settimana.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica di delamanid è di 30–38 ore. Delamanid non viene escreto nelle urine.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti

Bambini

Con l’uso di delamanid secondo lo schema posologico raccomandato, nei bambini con peso corporeo ≥ 10 kg è stata ottenuta un’esposizione plasmatica simile a quella osservata nei pazienti adulti.

Pazienti con compromissione renale

Meno del 5% della dose orale di delamanid viene escreto nelle urine. Un lieve compromissimento della funzione renale (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min) probabilmente non altera l’esposizione a delamanid. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non è noto se delamanid e i suoi metaboliti vengano rimossi con emodialisi o dialisi peritoneale.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con lieve compromissione epatica. L’uso di delamanid non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Negli studi clinici con delamanid non sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Dati preclinici sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano pericoli specifici per l’uomo sulla base degli studi tradizionali di genotossicità e potenziale cancerogeno. Delamanid e/o i suoi metaboliti possono influenzare il processo di repolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio hERG. Nei cani, macrofagi schiumosi sono stati osservati nel tessuto linfoido di diversi organi negli studi di tossicità con dosi ripetute. Si è dimostrato che questo fenomeno è parzialmente reversibile; la rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. Gli studi di tossicità con dosi ripetute su conigli hanno evidenziato un effetto inibitorio di delamanid e/o dei suoi metaboliti sulla coagulazione dipendente dalla vitamina K. Negli studi riproduttivi su conigli è stata osservata tossicità embrio-fetale alla somministrazione di dosi tossiche per la madre. I dati farmacocinetici ottenuti negli studi sugli animali hanno mostrato escrezione di delamanid/metaboliti nel latte materno. Negli studi su ratti in allattamento, la Cmax di delamanid nel latte materno era 4 volte superiore rispetto al plasma. Negli studi di tossicità giovanile su ratti, tutti i dati correlati al trattamento con delamanid erano coerenti con quelli osservati negli animali adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Deltiba®, compresse rivestite con film da 50 mg, è indicato come parte di un appropriato regime di terapia combinata per la forma polmonare di tubercolosi multiresistente (MDR-TB) negli adulti (dai 18 anni di età) e nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 30 kg, quando non è possibile utilizzare altre terapie a causa di resistenza o intolleranza (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Si raccomanda di consultare le indicazioni ufficiali riguardanti l'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Livello di albumina sierica < 2,8 g/dl (informazioni sull'uso nei pazienti con livelli di albumina sierica ≥ 2,8 g/dl si trovano nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Somministrazione concomitante di delamanide con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il profilo metabolico completo del delamanide e i suoi percorsi di eliminazione non sono ancora completamente noti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Effetto di altri medicinali su Deltiba®

Induttori del citocromo P450 3A4

Negli studi clinici di interazione farmacologica condotti su volontari sani, è stato osservato che l'esposizione al delamanide diminuisce fino al 45% dopo 15 giorni di trattamento concomitante con un potente induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (rifampicina, 300 mg al giorno) assieme al delamanide (200 mg al giorno). Non è stato osservato un abbassamento clinicamente significativo dell'esposizione al delamanide quando somministrato concomitantemente alla dose di 100 mg due volte al giorno con efavirenz, un debole induttore, alla dose di 600 mg al giorno per 10 giorni.

Farmaci antiretrovirali

Negli studi clinici di interazione farmacologica, volontari sani hanno ricevuto delamanide da solo (100 mg due volte al giorno) e in combinazione con tenofovir disoproxil (245 mg al giorno) o lopinavir/ritonavir (400/100 mg al giorno) per 14 giorni e con efavirenz (600 mg al giorno) per 10 giorni.

Quando somministrato concomitantemente con farmaci antiretrovirali come tenofovir disoproxil ed efavirenz, l'esposizione al delamanide non è variata (< 25% di differenza), ma è leggermente aumentata con la co-somministrazione di un farmaco antiretrovirale contenente lopinavir/ritonavir. Il delamanide, somministrato in combinazione con farmaci anti-HIV (tenofovir disoproxil, lopinavir/ritonavir ed efavirenz), non ha influenzato l'efficacia di questi farmaci.

Effetto del medicinale Deltiba® su altri medicinali

Farmaci antitubercolari

Negli studi clinici di interazione farmacologica, volontari sani hanno ricevuto delamanide da solo (200 mg al giorno) e in combinazione con rifampicina/isoniazide/pirazinamide (300/720/1800 mg al giorno) o etambutolo (1100 mg al giorno) per 15 giorni. Non è stato osservato alcun effetto sull'esposizione ai farmaci antitubercolari concomitanti (rifampicina [R]/isoniazide [H]/pirazinamide [Z]). La somministrazione concomitante con delamanide ha aumentato significativamente la concentrazione plasmatica di equilibrio dell'etambutolo (circa del 25%), ma la rilevanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta.

Farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc

Si raccomanda cautela nella prescrizione di delamanide a pazienti che assumono già medicinali in grado di prolungare l'intervallo QTc (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non sono stati condotti studi sulla somministrazione concomitante di moxifloxacina e delamanide in pazienti con MDR-TB. Non è raccomandata la somministrazione di moxifloxacina ai pazienti che ricevono delamanide.

Effetto del delamanide sugli isoenzimi CYP450 negli studi in vitro

Negli studi in vitro, è stato dimostrato che il delamanide non inibisce gli isoenzimi CYP450. Studi in vitro hanno mostrato che il delamanide e i suoi metaboliti non influenzano le proteine trasportatrici MDR1 (glicoproteina-P), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e BSEP a concentrazioni che superano circa da 5 a 20 volte la Cmax allo stato stazionario. Tuttavia, poiché la concentrazione del delamanide nel lume intestinale potrebbe superare notevolmente questi valori, non si può escludere un effetto del delamanide su queste proteine trasportatrici.

Particolari precauzioni di impiego

Non sono disponibili dati relativi a un trattamento con delamanide superiore a 24 settimane consecutive (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono disponibili dati clinici sull’impiego di delamanide per il trattamento di:

• tubercolosi extrapolmonare (ad esempio tubercolosi del sistema nervoso centrale, delle ossa);
• infezioni causate da altri tipi di micobatteri, ad eccezione del complesso M. tuberculosis;
• infezione latente causata da M. tuberculosis.

Non sono disponibili dati clinici sull’impiego di delamanide in regime di terapia combinata per la tubercolosi causata da ceppi di M. tuberculosis sensibili ai farmaci.

Resistenza alla delamanide

La delamanide deve essere somministrata esclusivamente come parte di un appropriato regime terapeutico combinato per la tubercolosi multiresistente (MDR-TB), in conformità con le raccomandazioni dell’OMS, al fine di prevenire lo sviluppo di resistenza alla delamanide.

Allungamento dell’intervallo QT

Nei pazienti sottoposti a trattamento con delamanide è stato osservato un allungamento dell’intervallo QT. L’intervallo QT aumenta gradualmente durante le prime 6-10 settimane di trattamento, per poi mantenersi stabile.

L’allungamento dell’intervallo QTc mostra una chiara correlazione con i livelli del metabolita principale DM-6705. Di conseguenza, l’albumina plasmatica e il CYP3A4 regolano la formazione e il metabolismo di DM-6705 (vedi sotto «Precauzioni particolari»).

Indicazioni generali

Si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) prima dell’inizio del trattamento e ogni mese fino al termine del periodo di assunzione di delamanide. Se prima della somministrazione della prima dose di delamanide o durante il trattamento l’intervallo QTcF supera i 500 ms, non si deve iniziare il trattamento con delamanide oppure si deve interrompere il farmaco. Se durante il trattamento con delamanide l’intervallo QT supera i 450 ms (negli uomini) o i 470 ms (nelle donne), tali pazienti devono essere sottoposti a controlli ECG più frequenti. Prima dell’inizio del trattamento con delamanide si raccomanda di eseguire un dosaggio degli elettroliti sierici, ad esempio il potassio, e correggere eventuali anomalie.

Precauzioni particolari

Fattori di rischio cardiovascolari

Non si deve iniziare il trattamento con delamanide in pazienti con i seguenti fattori di rischio, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. In tal caso, è necessario un monitoraggio ECG molto frequente per tutta la durata del trattamento con delamanide.

• Presenza di allungamento congenito dell’intervallo QTc o di qualsiasi condizione clinica in grado di causare allungamento dell’intervallo QTc o QTc > 500 ms.

  • Anamnesi di aritmie clinicamente significative o di bradicardia clinicamente rilevante.
  • Malattie cardiovascolari che possono favorire lo sviluppo di aritmie, come grave ipertensione arteriosa, ipertrofia del ventricolo sinistro (inclusa cardiomiopatia ipertrofica) o scompenso cardiaco con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

• Squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.

• Assunzione di farmaci in grado di prolungare l’intervallo QTc. Tra questi farmaci rientrano, tra gli altri:

• Antiarritmici (ad esempio amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, chinidina, idrochinidina, sotalolo).

• Neurolettici (ad esempio fenotiazine, sertindolo, sulpiride, clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, pimozide, tiotixene), antidepressivi.

• Alcuni agenti antimicrobici, tra cui:

• macrolidi (ad esempio eritromicina, claritromicina);

• moxifloxacina, sparfloxacina (per informazioni sull’uso concomitante con altre fluorochinoloni, vedere sezione «Particolari precauzioni di impiego»);

• bedaquilina;

• antifungini derivati dai triazoli;

• pentamidina;

• saquinavir.

• Alcuni antistaminici non sedativi (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina).

• Alcuni farmaci antimalarici in grado di prolungare l’intervallo QT (ad esempio halofantrina, chinina, clorochina, artesunato/amodiachina, diidroartemisinina/piperaquina).

• Cisapride, droperidolo, domperidone, bepridile, difemanile, probucolo, levometadile, metadone, alcaloidi della vinca, triossido di arsenico.

Ipooalbuminemia

Uno studio clinico ha dimostrato che l’ipooalbuminemia è associata a un rischio maggiore di allungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con delamanide. La delamanide è controindicata nei pazienti con livelli di albumina < 2,8 g/dl (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti che iniziano il trattamento con delamanide con livelli di albumina sierica < 3,4 g/dl o nei quali il livello di albumina scende a questo valore durante il trattamento, è necessario un monitoraggio ECG frequente per tutta la durata del trattamento con delamanide.

Uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di delamanide con un potente inibitore del CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) è stato associato a un aumento dell’esposizione al metabolita DM-6705 del 30%, accompagnato da allungamento dell’intervallo QTc. Pertanto, qualora fosse necessario somministrare delamanide contemporaneamente a un potente inibitore del CYP3A4, si raccomanda un monitoraggio ECG frequente per tutta la durata del trattamento con delamanide.

Uso concomitante di delamanide con fluorochinoloni

Tutti i casi di allungamento dell’intervallo QTcF superiore a 60 ms sono stati osservati in seguito all’uso concomitante di fluorochinoloni. Pertanto, se il trattamento della MDR-TB non può essere effettuato senza l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un monitoraggio ECG molto frequente per tutta la durata del trattamento con delamanide.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale Deltiba® non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono disponibili dati sull’impiego di delamanide nei pazienti con grave insufficienza renale. Il medicinale Deltiba® non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Reazione paradossale al farmaco

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di reazioni paradossali al farmaco con delamanide, caratterizzate da peggioramento clinico o radiologico delle lesioni esistenti o dalla comparsa di nuove lesioni in pazienti che precedentemente avevano mostrato un miglioramento dopo un appropriato trattamento antimicrobico. Le reazioni paradossali sono spesso transitorie e non devono essere interpretate come mancata risposta al trattamento. In caso di sospetta reazione paradossale, si raccomanda di proseguire il trattamento combinato programmato e, se necessario, di iniziare una terapia sintomatica per sopprimere la marcata reazione immunitaria (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Eccipienti

Le compresse di Deltiba® contengono lattosio. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati sull’uso di delamanide in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva di delamanide (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Non si raccomanda di somministrare il medicinale Deltiba® alle donne in gravidanza o a quelle in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento

Non è noto se delamanide o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. In base ai dati disponibili sulla farmacocinetica negli animali, delamanide e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Poiché non può essere escluso un rischio potenziale per il neonato allattato, durante il trattamento con Deltiba® non si raccomanda l’allattamento al seno.

Fertilità

Deltiba® non ha effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Non sono disponibili dati clinici sull’effetto di delamanide sulla funzione riproduttiva nell’uomo.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il medicinale Deltiba® può avere un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di astenersi da tali attività in caso di comparsa di effetti indesiderati che possano influire su tale capacità (ad esempio, cefalea molto comune e tremore comune).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con delamanide e il relativo monitoraggio devono essere iniziati e condotti esclusivamente da medici esperti nella gestione della tubercolosi multiresistente causata da Mycobacterium tuberculosis.

Il delamanide deve essere somministrato esclusivamente come parte di un appropriato regime di terapia combinata per la tubercolosi multiresistente (MDR-TB) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»). Secondo le raccomandazioni dell’OMS, dopo il completamento del periodo di 24 settimane di trattamento con delamanide, il trattamento deve proseguire con un idoneo regime di terapia combinata.

Si raccomanda che l’assunzione di delamanide avvenga sotto diretta supervisione medica.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Il delamanide deve essere assunto durante i pasti.

Dosaggio

La dose raccomandata per i pazienti adulti è di 100 mg due volte al giorno, per una durata di 24 settimane.

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Non sono disponibili dati sull’uso di Deltiba® nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull’uso di delamanide nei pazienti con grave compromissione renale. L’uso di Deltiba® in pazienti con grave compromissione renale non è raccomandato (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve. L’uso di delamanide non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La dose raccomandata per i bambini con un peso corporeo pari o superiore a 50 kg è di 100 mg due volte al giorno, per una durata di 24 settimane.

Per i bambini con un peso corporeo compreso tra 30 kg e 50 kg (inclusi), la dose raccomandata è di 50 mg due volte al giorno, per una durata di 24 settimane.

La sicurezza e l’efficacia del delamanide nei bambini con un peso corporeo compreso tra 10 kg e 30 kg sono state valutate con dosi inferiori. I dati attualmente disponibili sull’uso del delamanide in questa popolazione sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati», ma non sono sufficienti per formulare raccomandazioni sull’uso del medicinale Deltiba® compresse rivestite con film da 50 mg.

Sovradosaggio

Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia, ulteriori dati clinici indicano che il profilo di sicurezza complessivo del delamanide nei pazienti che hanno assunto il farmaco alla dose di 200 mg due volte al giorno (cioè un totale di 400 mg al giorno) è simile a quello osservato nei pazienti trattati con la dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno. Alcuni effetti indesiderati sono stati osservati con una frequenza maggiore, e l’incidenza di allungamento dell’intervallo QT è aumentata con l’aumentare della dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda l’immediata eliminazione del delamanide dal tratto gastrointestinale e l’adozione di una terapia di supporto. È necessario effettuare un monitoraggio frequente dell’ECG.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comuni (> 10 %) nei pazienti che hanno ricevuto uno schema terapeutico di fondo ottimizzato in combinazione con delamanid erano: nausea (32,9 %), vomito (29,9 %), cefalea (28,4 %), disturbi e alterazioni del sonno (28,2 %), capogiri (22,4 %), gastrite (15,9 %) e riduzione dell'appetito (13,1 %).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

L'elenco delle reazioni avverse e la frequenza della loro comparsa sono riportati nella tabella 2, sulla base dei dati ottenuti durante due studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo e di segnalazioni spontanee.

Le reazioni avverse sono elencate per classi sistemo-organiche utilizzando i termini del dizionario MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistemi organici, le reazioni avverse sono elencate in base alle categorie di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), occasionali (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rare (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto rare (< 1/10 000) e frequenza non nota. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

Reazioni avverse osservate con l'uso di delamanid

Nella tabella sopra riportata, le reazioni avverse sono descritte mediante termini generici che vengono principalmente utilizzati per descrivere concetti e condizioni mediche identici o simili, raggruppati e riportati nella tabella 2 come singole reazioni avverse. Le reazioni avverse indicate sono state registrate durante studi clinici in doppio cieco e includono le corrispondenti reazioni avverse al farmaco elencate di seguito tra parentesi.

1 Ipotiroidismo (ipotiroidismo, ipotiroidismo primario).

2 Disturbi e alterazioni del sonno (difficoltà ad addormentarsi, insonnia, disturbo del sonno, incubi notturni).

3 Disturbo psicotico (psicosi acuta, disturbo psicotico, psicosi reattiva, disturbo psicotico indotto da sostanze psicoattive).

4 Ansia (ansia, disturbo d'ansia, disturbo d'ansia generalizzato).

5 Depressione (disturbo dell'adattamento con stato depressivo, stato depressivo, depressione, depressione grave, disturbo misto ansioso-depressivo, disturbo depressivo persistente, disturbo schizoaffectivo di tipo depressivo).

6 Allucinazioni (allucinazioni, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, allucinazioni tattili, allucinazioni miste, allucinazioni ipnopompiche, allucinazioni ipnagogiche).

7 Cefalea (malessere alla testa, cefalea, emicrania, cefalea sinusale, cefalea da tensione, cefalea vascolare).

8 Gastrite (gastrite cronica, gastrite, gastrite erosiva).

9 Aumento dei livelli ematici di cortisolo (sindrome di Cushing, ipercorticosurrenalismo, aumento dei livelli ematici di cortisolo).

Descrizione delle singole reazioni avverse

Prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG

Nei pazienti trattati con 200 mg di delamanide al giorno durante le fasi 2 e 3 degli studi clinici, il prolungamento medio dell'intervallo QTcF corretto per il placebo rispetto al valore basale è stato compreso tra 4,7 ms e 7,6 ms dopo 1 mese e tra 5,3 ms e 12,1 ms dopo 2 mesi. Il prolungamento dell'intervallo QTcF > 500 ms è variato dallo 0,6 % (1 su 161) al 2,1 % (7 su 341) nei pazienti trattati con 200 mg di delamanide al giorno, rispetto allo 0 % (0 su 160) all'1,2 % (2 su 170) nei pazienti trattati con terapia di fondo (OBT) e placebo. La frequenza di variazione del QTcF rispetto al valore iniziale > 60 ms è variata dal 3,1 % (5 su 161) al 10,3 % (35 su 341) nei pazienti trattati con 200 mg di delamanide al giorno, rispetto allo 0 % (0 su 160) al 7,1 % (12 su 170) nei pazienti trattati con placebo.

Palpitazioni

Nei pazienti trattati con delamanide + OBT durante le fasi 2 e 3 degli studi, la frequenza di questo evento era del 7,9 % (categoria di frequenza: "frequente"), rispetto al 6,7 % nei pazienti trattati con placebo + OBT due volte al giorno.

Pazienti pediatrici

Sulla base dei dati di uno studio (vedi sezione "Farmacodinamica") condotto su 37 bambini di età compresa tra 0 e 17 anni inclusi, ci si aspetta che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse con delamanide siano simili a quelli osservati nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di allucinazioni, che si sono verificati principalmente nei bambini. Durante gli studi clinici, le allucinazioni sono state comuni sia nei bambini (5,4 %) che negli adulti (1 %).

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati anche casi di incubi notturni, che si sono verificati principalmente nei bambini.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale al fine di proteggere il medicinale dall’umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 48 compresse per confezione. Blister da 8 compresse. 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Con ricetta medica.

Produttore.

Produttore del medicinale finito: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. / Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

Produttore responsabile del rilascio del lotto: R-Pharm Germany GmbH / R-Pharm Germany GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Produttore del medicinale finito: 13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Giappone / 13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Japan.

Produttore responsabile del rilascio del lotto: Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Baviera, 89257, Germania / Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bayern, 89257, Germany.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

R-Pharm Germany GmbH.

Per informazioni sulla sicurezza del medicinale, contattare il numero telefonico 24 ore su 24 +38 050 383 4905 oppure inviare una e-mail all'indirizzo [email protected]

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Baviera, 89257, Germania.