Deltiba®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DELTYBA®

Composición:

Principio activo: delamanida;

1 comprimido recubierto con película contiene 50 mg de delamanida;

Sustancias auxiliares: núcleo del comprimido – ftalato de hipromelosa, povidona (K-25), alfa-tocoferol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), carmelosa cálcica, dióxido de silicio coloidal acuoso, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa; recubrimiento – hipromelosa, macrogol 8000, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro (amarillo) (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos redondos, ligeramente convexos, con una ranura, recubiertos con una película de color amarillo, con la inscripción «DLM» y «50» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Agentes antituberculosos. Delamanida.

Código ATC J04A K06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El mecanismo farmacológico de acción del delamanido está relacionado con la inhibición de la síntesis de componentes de la pared celular de micobacterias: ácidos metoximicolíco y cetomicolíco. Se ha determinado que los metabolitos identificados del delamanido no ejercen actividad antimicobacteriana.

Actividad frente a agentes específicos

El delamanido no ejerce actividad in vitro frente a ningún otro tipo de bacterias, excepto las micobacterias M. tuberculosis.

Resistencia

Se considera que la mutación en uno de los 5 genes del cofactor F420 es el mecanismo responsable del desarrollo de resistencia de las micobacterias al delamanido. In vitro, la frecuencia de aparición de resistencia espontánea a delamanido inducida por mutación genética es similar a la de resistencia espontánea a la isoniacida y mayor que la de resistencia espontánea a la rifampicina.

Se ha observado que la resistencia a delamanido puede desarrollarse durante el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»). No existe resistencia cruzada entre delamanido y cualquier otro fármaco antituberculoso actualmente disponible, excepto con pretomanida. Estudios in vitro han demostrado el desarrollo de resistencia cruzada entre delamanido y pretomanida. Probablemente, esto se debe a que delamanido y pretomanida son activados mediante el mismo mecanismo.

Criterios de interpretación de las pruebas de sensibilidad

Cuando se utiliza el medio de cultivo en agar 7H11 para realizar pruebas de sensibilidad, los valores recomendados de corte epidemiológicos (ECOFF) y los criterios de interpretación para delamanido son los siguientes:

ECOFF: 0,016 mg/l;

límites de clasificación de resistencia: S ≤ 0,016 mg/l; R > 0,016 mg/l;

S – sensible; R – resistente.

Datos de los estudios clínicos

En un primer estudio doble ciego controlado con placebo, 161 pacientes con tuberculosis multirresistente (TB-MR) recibieron delamanido a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 8 semanas, en combinación con un régimen de fondo optimizado (RFO) individualizado recomendado por la OMS. En la tabla 1 se presentan datos comparativos sobre la conversión del esputo a negativo a los 2 meses (es decir, ausencia de crecimiento de Mycobacterium tuberculosis en pacientes con cultivos de esputo positivos al inicio del tratamiento) en pacientes que recibieron delamanido + RFO, en comparación con aquellos que recibieron placebo + RFO.

Tabla 1

MGIT® – medio de cultivo líquido para el crecimiento de micobacterias con componente fluorescente en tubos de ensayo; n – número de pacientes con conversión del esputo a los 2 meses; N – número total de pacientes en el grupo.

En un segundo estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró delamanid a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 2 meses, seguido de 200 mg una vez al día durante 4 meses, junto con el régimen de fondo (RBF). Participaron 511 pacientes en el estudio. La mediana del tiempo hasta la conversión del esputo en el grupo que recibió delamanid más RBF fue de 51 días, frente a 57 días en el grupo que recibió placebo. La proporción de pacientes que alcanzaron conversión del esputo antes del mes 6 fue del 87,6 % (198 de 226 pacientes) en el grupo que recibió delamanid y del 86,1 % (87 de 101 pacientes) en el grupo placebo. El diseño de este estudio consideraba que todas las muestras de esputo no realizadas por el paciente se consideraban positivas. Por tanto, los resultados del estudio se analizaron de dos formas: análisis del último valor observado y análisis de sensibilidad especial. Este segundo análisis se realizó mediante un método en el que un resultado del esputo se consideraba negativo únicamente si los resultados anterior y posterior también eran negativos; de lo contrario, el análisis del esputo se consideraba positivo. Los resultados del estudio mostraron que la mediana del tiempo hasta la conversión del esputo en el grupo delamanid fue 13 días menor que en el grupo placebo (p = 0,0281 y 0,0052 para los diferentes tipos de análisis, respectivamente).

Pacientes pediátricos (6–18 años)

La farmacocinética, seguridad y eficacia del uso de delamanid en combinación con un régimen de fondo en niños fue evaluada en el estudio 242-12-232 (farmacocinética de 10 días), seguido del estudio -233 (farmacocinética, eficacia y seguridad). Ambos estudios fueron abiertos, no controlados, y se realizaron con la participación de 37 pacientes, con una edad media de 4,55 años (rango de 0,78 a 17,60 años), 25 participantes (67,6 %) de origen asiático y 19 (51,4 %) del sexo femenino.

Los pacientes pediátricos se agruparon en cuatro categorías:

grupo 1: niños de 12 a 17 años (7 pacientes), grupo 2: niños de 6 a 11 años (6 pacientes), grupo 3: niños de 3 a 5 años (12 pacientes) y grupo 4: niños de 0 a 2 años (12 pacientes). La masa corporal media inicial total de los pacientes fue de 19,5 kg, y en los grupos 1, 2, 3 y 4 la masa corporal media fue de 38,4, 25,1, 14,8 y 10,3 kg, respectivamente.

Todos los pacientes tenían diagnóstico confirmado o probable de TB-MDR, y todos debían recibir un tratamiento de 26 semanas con delamanid + RBF, seguido únicamente de RBF, según las recomendaciones de la OMS. Los pacientes de los grupos 1 y 2 recibieron delamanid en forma de comprimidos recubiertos con película. En el grupo 1 se administró una dosis de 100 mg de delamanid dos veces al día, y en el grupo 2, 50 mg de delamanid dos veces al día. Este régimen de dosificación fue superior al recomendado para pacientes pediátricos, que se calcula según la masa corporal del paciente.

Los pacientes de los grupos 3 y 4 recibieron delamanid en otra forma farmacéutica y con diferente potencia.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional basado en datos de dos estudios clínicos con el fin de determinar la dosificación para pacientes pediátricos que garantice una exposición a delamanid similar a la observada en adultos con TB-MDR.

Este medicamento está autorizado según el denominado procedimiento de "autorización condicional" en la Unión Europea. Esto significa que se esperan pruebas adicionales para este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la nueva información sobre este medicamento al menos anualmente, y esta Ficha Técnica se actualizará según sea necesario.

Farmacocinética.

Absorción

La biodisponibilidad oral de delamanid aumenta aproximadamente 2,7 veces cuando se administra con alimentos (ingesta estándar) en comparación con la administración en ayunas. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan aproximadamente a las 4 horas tras la dosis, independientemente de la ingesta de alimentos.

Linealidad/no linealidad

La exposición a delamanid en plasma aumenta con la dosis, pero no de forma lineal.

Distribución

El grado de unión de delamanid a las proteínas plasmáticas es alto (≥ 99,5 %). Delamanid presenta un gran volumen de distribución aparente (Vz/F = 2100 l).

Biotransformación

Delamanid se metaboliza principalmente en plasma por acción de la albúmina y, en menor medida, por CYP3A4. El perfil metabólico completo de delamanid en humanos aún no se ha establecido. Por lo tanto, si se identifican metabolitos desconocidos significativos, el perfil de potencial de interacción medicamentosa de delamanid al administrarse concomitantemente con otros fármacos podría cambiar. Los metabolitos identificados no poseen efecto antimicobacteriano, pero contribuyen en cierta medida al alargamiento del intervalo QTc (principalmente el metabolito DM-6705). Las concentraciones de los metabolitos conocidos aumentan progresivamente hasta alcanzar el estado de equilibrio entre las semanas 6 y 10.

Eliminación

El periodo de semieliminación de delamanid en plasma es de 30–38 horas. Delamanid no se elimina por orina.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos

Durante el tratamiento con delamanid en el régimen de dosificación recomendado en niños con masa corporal ≥ 10 kg, se obtuvo una exposición en plasma similar a la observada en adultos.

Pacientes con disfunción renal

Menos del 5 % de la dosis oral de delamanid se elimina por orina. Es improbable que una alteración leve de la función renal (50 ml/min < aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) afecte la exposición a delamanid. Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No se sabe si delamanid ni sus metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Pacientes con disfunción hepática

No es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con disfunción hepática leve. No se recomienda administrar delamanid a pacientes con disfunción hepática moderada o grave.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En los estudios clínicos con delamanid no participaron pacientes de 65 años o más.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no revelan peligros específicos para el ser humano basados en estudios tradicionales de genotoxicidad y potencial carcinogénico. Delamanid y/o sus metabolitos pueden afectar el proceso de repolarización cardíaca mediante el bloqueo de los canales de potasio hERG. En perros, se observaron macrófagos espumosos en tejido linfoide de diversos órganos durante estudios de toxicidad con dosis repetidas. Se ha demostrado que este fenómeno es parcialmente reversible; la relevancia clínica de este hallazgo es desconocida. Estudios de toxicidad con dosis múltiples en conejos revelaron un efecto inhibitorio de delamanid y/o sus metabolitos sobre la coagulación dependiente de la vitamina K. En estudios reproductivos en conejos, se observó toxicidad embriofetal tras la administración de dosis tóxicas para la madre. Los datos farmacocinéticos obtenidos en estudios en animales mostraron excreción de delamanid/metabolitos en la leche materna. En ratas durante la lactancia, la Cmáx de delamanid en la leche materna fue 4 veces mayor que en sangre. En estudios de toxicidad juvenil en ratas, todos los hallazgos relacionados con el tratamiento con delamanid coincidieron con los observados en animales adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Deltyba®, comprimidos recubiertos con película de 50 mg, se utiliza como parte de un régimen terapéutico combinado adecuado para la forma pulmonar de tuberculosis multirresistente (TB-MR) en adultos (a partir de 18 años de edad) y niños con un peso corporal de al menos 30 kg, cuando no es posible utilizar otros esquemas terapéuticos debido a resistencia o intolerancia (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Se debe tener en cuenta la normativa oficial sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Niveles séricos de albúmina < 2,8 g/dl (para información sobre el uso en pacientes con niveles séricos de albúmina ≥ 2,8 g/dl, véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso concomitante de delamanida junto con medicamentos que son potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El perfil metabólico completo de la delamanida y sus vías de eliminación aún no se han caracterizado completamente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Efecto de otros medicamentos sobre Deltyba®

Inductores del citocromo P450 3A4

En estudios clínicos de interacción medicamentosa con voluntarios sanos, se observó que la exposición a delamanida disminuye hasta un 45 % tras 15 días de tratamiento concomitante con un potente inductor del citocromo P450 (CYP) 3A4 (rifampicina, 300 mg/día) junto con delamanida (200 mg/día). No se detectó una reducción clínicamente significativa de la exposición a delamanida cuando se administró conjuntamente en dosis de 100 mg dos veces al día con efavirenz, un inductor débil, a 600 mg/día durante 10 días.

Medicamentos antirretrovirales

En estudios clínicos de interacción medicamentosa, voluntarios sanos recibieron delamanida sola (100 mg dos veces al día) y en combinación con tenofovir disoproxilo (245 mg/día), o lopinavir/ritonavir (400/100 mg/día) durante 14 días, y con efavirenz (600 mg/día) durante 10 días.

Cuando se administraron conjuntamente medicamentos antirretrovirales como tenofovir disoproxilo y efavirenz, la exposición a delamanida no cambió (< 25 % de diferencia), pero aumentó ligeramente cuando se combinó con un medicamento antirretroviral que contiene lopinavir/ritonavir. Delamanida, administrada en combinación con medicamentos contra el VIH (tenofovir disoproxilo, lopinavir/ritonavir y efavirenz), no afectó la acción de estos medicamentos.

Efecto del medicamento Deltyba® sobre otros medicamentos

Medicamentos antituberculosos

En estudios clínicos de interacción medicamentosa, voluntarios sanos recibieron delamanida sola (200 mg/día) y en combinación con rifampicina/isoniazida/pirazinamida (300/720/1800 mg/día) o etambutol (1100 mg/día) durante 15 días. No se observó efecto sobre la exposición a los medicamentos antituberculosos concomitantes (rifampicina [R]/isoniazida [H]/pirazinamida [Z]). La administración concomitante con delamanida aumentó significativamente la concentración plasmática en estado de equilibrio del etambutol (aproximadamente un 25 %), aunque la relevancia clínica de este hallazgo es desconocida.

Medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc

Debe tenerse precaución al administrar delamanida a pacientes que ya estén recibiendo medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc (véase la sección «Precauciones de uso»). No se han realizado estudios sobre la administración combinada de moxifloxacino y delamanida en pacientes con TB-MR. No se recomienda administrar moxifloxacino a pacientes que estén recibiendo delamanida.

Efecto de la delamanida sobre las isoenzimas CYP450 en estudios in vitro

En estudios in vitro, se ha demostrado que la delamanida no inhibe las isoenzimas CYP450. Los estudios in vitro mostraron que la delamanida y sus metabolitos no afectan a las proteínas transportadoras MDR1 (glicoproteína P), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 y BSEP en concentraciones que superan aproximadamente entre 5 y 20 veces la Cmáx en estado de equilibrio. Sin embargo, dado que la concentración de delamanida en la luz intestinal puede superar ampliamente estos valores, existe la posibilidad de que la delamanida influya sobre dichas proteínas transportadoras.

Características de uso.

No hay datos sobre la duración del tratamiento con delamanid más allá de 24 semanas consecutivas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No existen datos clínicos sobre el uso de delamanid para el tratamiento de:

• Tuberculosis extrapulmonar (por ejemplo, tuberculosis del sistema nervioso central, huesos);
• Infecciones causadas por otros tipos de micobacterias, excepto el complejo M. tuberculosis;
• Infección latente causada por M. tuberculosis.

No hay datos clínicos sobre el uso de delamanid como parte de un tratamiento combinado para la tuberculosis causada por cepas de M. tuberculosis sensibles a los medicamentos.

Resistencia a delamanid

Delamanid debe administrarse exclusivamente como parte de un régimen combinado adecuado para el tratamiento de la TB-MDR, según las recomendaciones de la OMS, con el fin de prevenir el desarrollo de resistencia a delamanid.

Alargamiento del intervalo QT

En pacientes que recibieron tratamiento con delamanid se ha observado alargamiento del intervalo QT. El intervalo QT aumenta progresivamente durante las primeras 6-10 semanas de tratamiento y luego permanece estable.

El alargamiento del intervalo QTc se correlaciona claramente con la concentración del metabolito principal DM-6705. Por consiguiente, la albúmina plasmática y la CYP3A4 regulan la formación y el metabolismo de DM-6705 (ver más adelante «Precauciones especiales»).

Recomendaciones generales

Se recomienda realizar electrocardiogramas (ECG) antes de iniciar el tratamiento y mensualmente hasta finalizar el período de administración de delamanid. Si antes de la primera dosis de delamanid o durante el tratamiento el QTcF es > 500 ms, no se debe iniciar o debe suspenderse el tratamiento con delamanid. Si durante el tratamiento con delamanid la duración del intervalo QT supera los 450 ms (en hombres) o 470 ms (en mujeres), dichos pacientes deben someterse a controles ECG más frecuentes. Antes de iniciar el tratamiento con delamanid se recomienda realizar un análisis de electrolitos séricos, por ejemplo potasio, y corregir cualquier desviación de la norma.

Precauciones especiales

Factores de riesgo cardíacos

No se debe iniciar el tratamiento con delamanid en pacientes con los siguientes factores de riesgo, salvo que el beneficio esperado supere el riesgo potencial. En tales casos, se requiere un control ECG muy frecuente durante todo el período de uso de delamanid.

• Presencia de alargamiento congénito del intervalo QTc o cualquier estado clínico que pueda provocar alargamiento del QTc o QTc > 500 ms.

  • Antecedentes de arritmias con manifestaciones clínicas o bradicardia significativa desde el punto de vista clínico.
  • Enfermedades cardiovasculares que puedan provocar arritmias, tales como hipertensión arterial grave, hipertrofia del ventrículo izquierdo (incluyendo miocardiopatía hipertrófica) o insuficiencia cardíaca congestiva con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

• Alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.

• Uso de medicamentos capaces de alargar el intervalo QTc. Entre estos fármacos se incluyen, entre otros:

• Antiarrítmicos (por ejemplo amiodarona, disopiramida, dofetilida, ibutilida, procainamida, quinidina, hidroquinidina, sotalol).

• Neurolépticos (por ejemplo fenotiazinas, sertindol, sulpirida, clorpromacina, haloperidol, mesoridazina, pimozida, tiotixeno), antidepresivos.

• Algunos antimicrobianos, incluyendo:

• Macrólidos (por ejemplo eritromicina, claritromicina);

• Moxifloxacino, sparfloxacino (información sobre uso combinado con otras fluoroquinolonas, ver en la sección «Características de uso»);

• Bedaquilina;

• Antifúngicos derivados del triazol;

• Pentamidina;

• Saquinavir.

• Algunos antihistamínicos sin efecto sedante (por ejemplo terfenadina, astemizol, mizolastina).

• Algunos antimaláricos capaces de alargar el intervalo QT (por ejemplo halofantrina, quinina, cloroquina, artesunato/amodiaquina, dihidroartemisinina/piperaquina).

• Cisaprida, droperidol, domperidona, bepridilo, difemanilo, probucol, levometadil, metadona, alcaloides de vinca, trióxido de arsénico.

Hiperalbuminemia

En un estudio clínico se ha demostrado que la hiperalbuminemia se asocia con un mayor riesgo de alargamiento del intervalo QTc en pacientes que reciben delamanid. Delamanid está contraindicado en pacientes con niveles de albúmina < 2,8 g/dl (ver sección «Contraindicaciones»).

Los pacientes que comienzan el tratamiento con delamanid con niveles de albúmina sérica < 3,4 g/dl o cuyos niveles descienden a este valor durante el tratamiento deben someterse a controles ECG frecuentes durante todo el período de uso de delamanid.

Uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4

El uso concomitante de delamanid con un inhibidor potente de CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) se asoció con un aumento del 30 % en la exposición al metabolito DM-6705, lo que provocó alargamiento del intervalo QTc. Por lo tanto, si es necesario administrar delamanid simultáneamente con un inhibidor potente de CYP3A4, se recomienda realizar controles ECG frecuentes durante todo el período de tratamiento.

Uso concomitante de delamanid con fluoroquinolonas

Todos los casos de alargamiento del QTcF > 60 ms se observaron con el uso concomitante de fluoroquinolonas. Por lo tanto, si el tratamiento de la TB-MDR no puede realizarse sin la administración simultánea de estos medicamentos, se recomienda realizar controles ECG muy frecuentes durante todo el período de tratamiento con delamanid.

Alteraciones de la función hepática

El medicamento Deltiba® no se recomienda en pacientes con alteración hepática moderada o grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

No existen datos sobre el uso de delamanid en pacientes con insuficiencia renal grave. El medicamento Deltiba® no se recomienda en pacientes con alteración grave de la función renal (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Reacción paradójica al medicamento

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de reacciones paradójicas con delamanid, caracterizadas por empeoramiento clínico o radiológico de lesiones existentes o aparición de nuevas lesiones en pacientes que previamente mostraban evolución positiva tras tratamiento antimicobacteriano adecuado. Las reacciones paradójicas al medicamento suelen ser transitorias y no deben interpretarse como falta de respuesta al tratamiento. En caso de sospecha de reacción paradójica, se recomienda continuar con la terapia combinada planificada y, si es necesario, iniciar tratamiento sintomático para suprimir la respuesta inmune exagerada (ver sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares

Los comprimidos de Deltiba® contienen lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso de delamanid en mujeres embarazadas son limitados. En estudios en animales se ha demostrado que delamanid tiene toxicidad reproductiva (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). No se recomienda administrar el medicamento Deltiba® durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

Lactancia

No se sabe si delamanid o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Según datos farmacocinéticos disponibles en animales, delamanid y (o) sus metabolitos se excretan en la leche materna (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Debido a que no puede descartarse el riesgo potencial para el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Deltiba®.

Fertilidad

Deltiba® no afecta la fertilidad en machos ni hembras de animales (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). No existen datos clínicos sobre el efecto de delamanid en la función reproductiva humana.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

El medicamento Deltiba® puede tener un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por lo tanto, se debe recomendar a los pacientes abstenerse de operar maquinaria si desarrollan reacciones adversas que puedan afectar dicha capacidad (por ejemplo, cefalea muy frecuente y temblor frecuente).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con delamanid debe iniciarse y ser supervisado únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente (TBR-M) causada por Mycobacterium tuberculosis.

El delamanid debe administrarse exclusivamente como parte de un régimen adecuado de terapia combinada para la tuberculosis multirresistente (TBR-M) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»). De acuerdo con las recomendaciones de la OMS, tras completar el período de 24 semanas de tratamiento con delamanid, se debe continuar el tratamiento con un régimen combinado adecuado.

Se recomienda que la administración del delamanid se realice bajo supervisión médica directa.

Vía de administración

Vía oral.

El delamanid debe tomarse durante las comidas.

Dosis

La dosis recomendada en adultos es de 100 mg dos veces al día, durante 24 semanas.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

No hay datos disponibles sobre el uso del medicamento Deltyba® en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No existen datos sobre el uso de delamanid en pacientes con disfunción renal grave. No se recomienda administrar el medicamento Deltyba® a pacientes con disfunción renal grave (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve. No se recomienda administrar delamanid a pacientes con disfunción hepática moderada o grave (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Niños

La dosis recomendada en niños con un peso corporal igual o superior a 50 kg es de 100 mg dos veces al día, durante 24 semanas.

En niños con un peso corporal entre 30 kg y 50 kg (inclusive), la dosis recomendada es de 50 mg dos veces al día, durante 24 semanas.

La seguridad y eficacia del delamanid en niños con un peso corporal entre 10 kg y 30 kg se han evaluado con dosis más bajas del fármaco. Los datos actuales sobre el uso de delamanid en estos pacientes se indican en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas», pero no son suficientes para formular recomendaciones sobre el uso del medicamento Deltyba® en forma de comprimidos recubiertos con película de 50 mg.

Sobredosis.

Durante los estudios clínicos no se observaron casos de sobredosis. Sin embargo, datos clínicos adicionales indican que el perfil general de seguridad del delamanid en pacientes que recibieron 200 mg dos veces al día (es decir, un total de 400 mg diarios) es similar al perfil de seguridad en pacientes que reciben la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día. Algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia, y la incidencia de prolongación del intervalo QT aumentó con el incremento de la dosis. En caso de sobredosis, se debe eliminar rápidamente el delamanid del tracto gastrointestinal y aplicar un tratamiento de soporte. Es necesario realizar controles frecuentes del ECG.

Reacciones adversas

Las reacciones medicamentosas más frecuentes (> 10 %) en pacientes que recibieron el régimen terapéutico de fondo optimizado en combinación con delamanida fueron: náuseas (32,9 %), vómitos (29,9 %), cefalea (28,4 %), trastornos del sueño (28,2 %), vértigo (22,4 %), gastritis (15,9 %) y disminución del apetito (13,1 %).

Lista tabular de reacciones adversas

La lista de reacciones adversas y la frecuencia de su aparición se indican en la Tabla 2, basándose en datos obtenidos durante dos estudios clínicos doble ciego controlados con placebo, así como en notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas medicamentosas se clasifican por clases de órganos y sistemas utilizando los términos del diccionario MedDRA. Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se agrupan según las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

Tabla 2

Reacciones adversas observadas durante la administración de delamanida

En la tabla anterior se indican las reacciones adversas descritas mediante términos generales que se utilizan principalmente para describir conceptos y estados médicos idénticos o similares, agrupados y presentados en la tabla 2 como una única reacción adversa. Las reacciones adversas indicadas se registraron durante ensayos clínicos doble ciego e incluyen reacciones adversas al medicamento pertinentes, que se indican a continuación entre paréntesis.

1 Hipotiroidismo (hipotiroidismo, hipotiroidismo primario).

2 Trastornos y alteraciones del sueño (dificultad para conciliar el sueño, insomnio, alteración del sueño, pesadillas nocturnas).

3 Trastorno psicótico (psicosis aguda, trastorno psicótico, psicosis reactiva, trastorno psicótico inducido por sustancias psicoactivas).

4 Ansiedad (ansiedad, trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada).

5 Depresión (trastorno adaptativo con estado depresivo, estado depresivo, depresión, depresión grave, trastorno mixto ansioso-depresivo, trastorno depresivo persistente, trastorno esquizoafectivo tipo depresivo).

6 Alucinaciones (alucinaciones, alucinaciones auditivas, alucinaciones visuales, alucinaciones táctiles, alucinaciones mixtas, alucinaciones hipnopómpicas, alucinaciones hipnagógicas).

7 Cefalea (malestar en la cabeza, cefalea, migraña, cefalea sinusal, cefalea tensional, cefalea vascular).

8 Gastritis (gastritis crónica, gastritis, gastritis erosiva).

9 Aumento de los niveles de cortisol en sangre (síndrome de Cushing, hiperadrenocorticismo, aumento de los niveles de cortisol en sangre).

Descripción de reacciones adversas individuales

Alargamiento del intervalo QT en el ECG

En pacientes que recibieron 200 mg de delamanid al día durante las fases 2 y 3 de los estudios clínicos, el alargamiento medio del intervalo QTcF corregido respecto al placebo en comparación con el valor basal fue de 4,7 ms a 7,6 ms durante 1 mes y de 5,3–12,1 ms a los 2 meses. El alargamiento del intervalo QTcF > 500 ms varió entre 0,6 % (1 de 161) y 2,1 % (7 de 341) en pacientes que recibieron 200 mg de delamanid al día, en comparación con 0 % (0 de 160) a 1,2 % (2 de 170) en pacientes que recibieron tratamiento de fondo (OFT) y placebo. Mientras tanto, la frecuencia de cambio del QTcF respecto al valor inicial > 60 ms varió entre 3,1 % (5 de 161) y 10,3 % (35 de 341) en pacientes que recibieron 200 mg de delamanid al día, en comparación con 0 % (0 de 160) a 7,1 % (12 de 170) en pacientes que recibieron placebo.

Sensación de palpitaciones

En pacientes que tomaron delamanid + OFT durante las fases 2 y 3 del estudio, la frecuencia de este evento fue del 7,9 % (categoría de frecuencia: «frecuente»), frente al 6,7 % en pacientes que recibieron placebo + OFT dos veces al día.

Pacientes pediátricos

Con base en los datos de un estudio (ver sección «Farmacodinamia») realizado con 37 niños de 0 a 17 años inclusive, se espera que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas con delamanid sean similares a las observadas en pacientes de 18 años o más. Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de alucinaciones que se presentaron principalmente en niños. Los casos de alucinaciones durante los estudios clínicos fueron frecuentes tanto en niños (5,4 %) como en adultos (1 %).

Durante el período poscomercialización, también se han notificado casos de pesadillas nocturnas que se presentaron principalmente en niños.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 48 comprimidos por envase. Blísters con 8 comprimidos. Seis blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Fabricante del medicamento acabado: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. / Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

Fabricante responsable de la liberación del lote: R-Pharm Germany GmbH / R-Pharm Germany GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Fabricante del medicamento acabado: 13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Japón / 13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Japan.

Fabricante responsable de la liberación del lote: Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bavaria, 89257, Alemania / Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bayern, 89257, Germany.

Titular del medicamento.

R-Pharm Germany GmbH.

Para consultas sobre la seguridad del medicamento, contactar al número telefónico 24 horas: +38 050 383 4905 o al correo electrónico: [email protected]

Domicilio del titular del medicamento.

Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bavaria, 89257, Alemania.