Делсья

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕЛСИЯ (DELSIA)

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03 мг и дроспиренона 3 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза 2910, тальк очищенный, магния стеарат,

Опадрай II желтый 31F82689 (гипромеллоза 2910; лактоза моногидрат; титана диоксид (E 171); макрогол; тальк; оксид железа желтый (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета, с тиснением «647» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата составляет 0,09 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ) – 0,32).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата составляет 0,57 (верхний двусторонний 95 % ДИ – 0,90).

Противозачаточное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения цервикальной секреции.

Лекарственное средство Делсия — это КОК с этинилэстрадиолом и прогестогеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Таким образом, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с природным прогестероном.

Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Делсия приводят к умеренному антиминералокортикоидному влиянию.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция. Перорально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 часа после однократного перорального применения. Биодоступность составляет приблизительно 76–85 %. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приема концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения приблизительно 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и с глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствуют только 3–5 % общей концентрации дроспиренона. Повышение уровня ГСПС, индуцированное этинилэстрадиолом, не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7 ± 1,21 л/кг.

Метаболизм. После перорального приема дроспиренон значительно метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются кислая форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонного кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем гидратации с последующим сульфированием. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение. Метаболический клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Только незначительное количество дроспиренона экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении приблизительно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет приблизительно 40 часов.

Равновесная концентрация. В ходе цикла терапии максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови около 70 нг/мл достигается примерно через 8 дней лечения. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивалась приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Особые категории пациентов

Влияние на почечную недостаточность. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном у группы женщин с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и у группы женщин без нарушения функции почек наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. У группы женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем у группы женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Терапия дроспиреноном не показала какого-либо клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Влияние на печеночную недостаточность. В исследовании однократного применения пероральный клиренс дроспиренона снижался приблизительно на 50 % у лиц со средней степенью печеночной недостаточности по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц со средней степенью печеночной недостаточности не обусловливало каких-либо явных различий по концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы (ВГН). Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Child–Pugh).

Этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европейцев.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После применения 30 мкг пиковая сывороточная концентрация 100 пг/мл достигается в течение 1–2 часов. Этинилэстрадиол подвергается обширному эффекту первого прохождения, зависящему от индивидуальных различий.

Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45 %.

Распределение. Ожидаемый объем распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 л/кг, а связывание с белками плазмы крови — приблизительно 98 %. Этинилэстрадиол индуцирует синтез в печени ГСПГ, а также глобулинов, связывающих кортикостероидные гормоны. При применении 30 мкг этинилэстрадиола плазменная концентрация ГСПГ увеличивается от 70 до приблизительно 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольшом количестве выделяется в грудное молоко (0,02 % дозы).

Метаболизм. Этинилэстрадиол значительно метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол главным образом метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием большого количества гидроксилированных и этилированных метаболитов, присутствующих как в свободной форме, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический плазменный клиренс этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия — ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Этинилэстрадиол не выводится в неизменённом виде в значительной степени. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 1 сутки. Период полувыведения метаболитов составляет 20 часов.

Равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла терапии, и сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается приблизительно в 1,4–2,1 раза.

Доклинические данные по безопасности

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифического эмбриотоксического и фетотоксического влияния. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей лекарственного средства Делсия, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половое дифференцирование. Исследования по оценке экологического риска показали, что этинилэстрадиол и дроспиренон потенциально могут представлять угрозу для водной среды (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Клинические характеристики

Показания

Оральная контрацепция.

Противопоказания

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии любого из нижеперечисленных состояний. Если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • венозная тромбоэмболия в настоящее время, в том числе при лечении антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА));
  • известная наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • большие хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
  • нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));
  • известная наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьезного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет со сосудистыми осложнениями;
    • тяжелая артериальная гипертензия;
    • тяжелая дислипопротеинемия.
• Наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
• Тяжелая степень почечной недостаточности или острая почечная недостаточность.
• Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависящие от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
• Подозреваемая или подтвержденная беременность.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Делсия с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, а также с лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пипрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры предосторожности

Этот лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды (см. раздел «Фармакологические свойства»). Все неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

• Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Делсия

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, вызывает изменения характера менструального кровотечения и/или потерю эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться примерно 4 недели.

Краткосрочное лечение

Женщинам, принимающим лекарственные средства, индуцирующие ферменты, следует временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КОК. Барьерный метод следует применять на протяжении всего срока лечения соответствующим лекарственным средством и дополнительно в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период приема последних таблеток КОК из упаковки, прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущей без обычного интервала без таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеперечисленные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК за счет индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; лекарственные средства, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменную концентрацию эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут) / этинилэстрадиол (0,002 мг/сут) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, применяемого одновременно в течение 10 дней, AUC(0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола увеличивалось в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

• Влияние лекарственного средства Делсия на другие лекарственные средства

Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрация в плазме крови и тканях может либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирину или без него, было выявлено повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше ВНЗ. Это происходило с значительно большей частотой у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, включая КГК. Кроме того, при лечении глекапревиром/пипрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром также наблюдалось повышение показателя АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Делсия, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Делсия можно возобновить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение лекарственного средства Делсия и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не изучалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови следует исследовать в течение первого цикла лечения (см. также раздел «Особенности применения»).

Другие формы взаимодействия

Лабораторные анализы. Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений.

Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения

Решение о назначении препарата Дельсия следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих в данный момент, включая факторы риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Дельсия, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

• При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Дельсия.
• При обострении или при первых признаках любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Дельсия.
• При подозрении на ВТЭ или АТЭ, а также при их подтверждении, следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).
• Нарушения кровообращения.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КГК повышает риск развития ВТЭ у женщин, их принимающих, по сравнению с теми, кто их не принимает. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как таблетки этинилэстрадиола 0,03 мг и дроспиренона 3 мг, может приводить к удвоению риска. Решение о применении препаратов, кроме тех, что имеют наименьший риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением препарата Дельсия, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ наиболее высок в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва продолжительностью 4 недели или более.

У 2 из 10 000 женщин, которые не принимают КГК и не являются беременными, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от наличия у нее факторов риска (см. ниже).

Установлено¹, что из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сопоставимо с показателем 6–7 у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ в год было ниже, чем обычно ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за 1 год:

• женщины, не принимающие КГК – 2 случая;
• женщины, применяющие КГК, содержащие левоноргестрел – 5–7 случаев;
• женщины, применяющие КГК, содержащие дроспиренон – 5–7 случаев.

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

² В среднем 5–7 случаев на 10 000 женских-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (примерно 2,3–3,6 случая).

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других сосудах, например в артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, применяющих КГК.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение препарата Дельсия противопоказано женщинам с множественными факторами риска, которые могут повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КГК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы риска развития ВТЭ

Таблица 1

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. в разделе «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

Женщинам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о применении КОК, если появляются нижеперечисленные симптомы.

Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе; ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами ТЭЛА могут быть: внезапная одышка неясной этиологии или учащённое дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в груди; предобморочное состояние или головокружение; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) могут быть неспецифичными или интерпретироваться неправильно как более распространённые или менее тяжёлые состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие проявления сосудистой окклюзии могут включать внезапную боль, отёк, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

По данным эпидемиологических исследований, применение любых КОК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (ТИА, инсульт). Артериальные тромбоэмболические события могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЭ

При применении КОК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение препарата Делсья противопоказано, если у женщин имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЭ, которые могут повысить риск артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы риска развития АТЭ

Таблица 2

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о применении КОК, если появляются следующие симптомы.

Симптомами цереброваскулярных расстройств могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапное помутнение сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения в одном или обоих глазах; внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может указывать на ТИА.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в груди, руке или ниже грудины; дискомфорт, отдающий в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или изжога; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожность или одышка; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку до сих пор неясно, в какой степени результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, такие как сексуальное поведение и другие факторы, например, инфекцию папилломавирусом человека.

Метаанализ на основе 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время или недавно применяли КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств причинно-следственной связи. Повышенный риск может быть обусловлен как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция к тому, что рак молочной железы, выявленный у женщин, ранее принимавших КОК, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не применял КОК.

В отдельных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, которые в некоторых случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

Применение КОК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, относятся ли эти данные и к низкодозовым КОК.

Другие состояния

Прогестиновый компонент препарата Делсья является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев при применении не ожидается повышение уровня калия. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови незначительно, но не существенно повышался во время применения дроспиренона. Поэтому рекомендуется контроль уровня калия в течение первого цикла лечения пациенткам с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендуется перед началом применения препарата поддерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимавших КОК, клинически значимое повышение артериального давления наблюдается в отдельных случаях. Немедленное прекращение приёма КОК необходимо только в этих отдельных случаях. При длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, принимающим КОК, следует прекратить их применение. Если это целесообразно, применение КОК можно возобновить после достижения нормотензии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний в период беременности и при применении КОК, однако их связь с применением эстрогенов/прогестинов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отёка.

Метаболизм стероидных гормонов может быть нарушен у пациентов с нарушением функции печени. Острые или хронические расстройства функции печени могут требовать прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и причинная связь с КОК не будет исключена.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, ранее возникавших в период беременности или при предыдущем применении половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны тщательно обследоваться в течение применения КОК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК.

Подавленное настроение и депрессия — хорошо известные побочные реакции при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзной, и это — известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обращаться к врачу при изменении настроения и депрессивных симптомах, в том числе вскоре после начала лечения.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщины, склонные к развитию хлоазмы, должны избегать прямого воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

1 таблетка препарата содержит 60 мг лактозы моногидрата. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при соблюдении безлактозной диеты следует учитывать указанное количество лактозы.

Консультации/медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приёма препарата Делсья рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, в том числе о риске, связанном с применением препарата Делсья, по сравнению с риском при применении других КОК, о симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторах риска и действиях, которые необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации.

Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и любыми другими заболеваниями, передающимися половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла

При приёме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые несколько месяцев. Если такие кровотечения продолжаются после трёх менструальных циклов, их следует считать серьёзными.

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, необходимо рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям может быть отнесён кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить менструация во время перерыва в приёме препарата. При соблюдении указаний раздела «Способ применения и дозы» беременность маловероятна. Однако если приём КОК был нерегулярным до отсутствия первой менструации или если менструации отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность. Препарат противопоказан к применению в период беременности. При возникновении беременности во время применения препарата Делсья его приём необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышенный риск врождённых пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, а также на наличие тератогенного действия при непреднамеренном приёме КОК во время беременности.

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов в период беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). На основании этих исследований на животных нельзя исключить нежелательные эффекты в результате гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК в период беременности не свидетельствует о наличии нежелательного влияния у человека.

Имеющиеся данные о приёме препарата в период беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы о негативном влиянии препарата Делсья на течение беременности, здоровье плода и новорождённого. На данный момент нет соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения препарата Делсья следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Грудное вскармливание. КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. В связи с этим КОК не рекомендуется принимать в период грудного вскармливания. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко при применении КОК. Эти количества могут повлиять на ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перорально.

Дозировка

Таблетки следует принимать регулярно примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в порядке, указанном на блистере. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Приём таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приёме препарата, во время которого, как правило, наступает кровотечение отмены. Обычно оно начинается на 2–3-й день после приёма последней таблетки и может не закончиться до начала приёма таблеток из следующей упаковки.

Как начать применение препарата Делсья

• Ранее гормональные контрацептивы (в предыдущем месяце) не применялись

Приём таблеток следует начинать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструального кровотечения).

• Переход с КОК, вагинального кольца или трансдермальной системы

Рекомендуется принимать первую таблетку препарата Делсья на следующий день после приёма последней активной таблетки (таблетки, содержащей действующее вещество), но не позднее следующего дня после окончания перерыва в приёме таблеток. При использовании вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать приём препарата Делсья в день удаления средства, но не позднее дня, когда должно быть следующее применение этих лекарственных средств.

• Переход с метода, основанного на применении только прогестагена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном

Можно начать приём препарата Делсья в любой день после прекращения применения «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата.

• После аборта в I триместре беременности

Можно начинать приём препарата сразу же. В этом случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

• После родов или аборта во II триместре

Рекомендуется начинать приём препарата Делсья с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. При более позднем начале приёма таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток. Однако если половой акт уже имел место, перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Для женщин, кормящих грудью, см. раздел «Применение в период беременности или лактации».

Что делать при пропуске приёма таблетки

Если задержка приёма любой таблетки не превышает 12 часов, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять как можно скорее. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если задержка приёма таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. В этом случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приёме таблеток не должен превышать 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приёмом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной практике следует руководствоваться следующими рекомендациями:

• 1-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжать приём таблеток в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе перерыв в приёме препарата, тем выше риск беременности.

• 2-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит о пропуске, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжать приём таблеток в обычное время. При условии правильного приёма таблеток в течение 7 дней до пропуска нет необходимости в использовании дополнительных противозачаточных средств. Однако при пропуске более чем одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

• 3-я неделя

Риск снижения надёжности возрастает при приближении 7-дневного перерыва в приёме таблеток. Однако при соблюдении нижеприведённой схемы приёма таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. При соблюдении одного из нижеприведённых вариантов не возникает необходимости в использовании дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приёма таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеприведённых вариантов и использовать дополнительные меры предосторожности в течение следующих 7 дней.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит о пропуске, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжать приём таблеток в обычное время. Приём таблеток из следующей упаковки следует начать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва в приёме таблеток из двух упаковок. Маловероятно, что у женщины начнётся кровотечение отмены до окончания приёма таблеток из второй упаковки, хотя во время приёма может наблюдаться мажущее кровотечение или прорывные кровянистые выделения.
2. Можно также прекратить приём таблеток из текущей упаковки. В этом случае перерыв в применении препарата должен составлять не более 7 дней, включая дни пропуска приёма таблеток; приём таблеток следует начать из следующей упаковки.

Если после пропуска приёма таблеток отсутствует кровотечение отмены в течение первой плановой перерыва в приёме препарата, возможно наступление беременности.

Рекомендации при нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжёлых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как рвота или диарея, возможно неполное всасывание препарата; в этом случае следует использовать дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 часов после приёма препарата, необходимо как можно скорее принять новую (заменяющую) таблетку. Следующую таблетку, по возможности, следует принять в течение 12 часов в рамках обычного режима приёма. Если прошло более 12 часов, следует руководствоваться рекомендацией, приведённой выше в подразделе «Что делать при пропуске приёма таблетки». Если женщина не хочет изменять свой график приёма таблеток, ей необходимо принять дополнительную(ые) таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы отсрочить кровотечение отмены, следует продолжать приём таблеток препарата Делсья из новой упаковки и не делать перерыв в применении препарата. По желанию срок приёма можно продлить до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или мажущие выделения. Обычно приём препарата Делсья возобновляют после 7-дневного перерыва в приёме таблеток.

Чтобы перенести время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приёме таблеток на желаемое количество дней. Следует отметить, что чем короче перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и прорывные кровянистые выделения или мажущие выделения во время приёма таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Дополнительная информация по особым группам пациенток

Пациентки пожилого возраста. Препарат не назначать после наступления менопаузы.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Препарат Делсья противопоказан к применению женщинам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Протипоказания»).

Пациентки с почечной недостаточностью. Препарат Делсья противопоказан к применению женщинам с тяжёлой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Протипоказания»).

Дети

Препарат Делсья показан для применения только после наступления первой менструации. На основании эпидемиологических данных, собранных более чем у 2000 подростков в возрасте до 18 лет, нет данных, свидетельствующих о различиях в безопасности и эффективности применения у этой группы пациенток по сравнению с женщинами в возрасте от 18 лет.

Передозировка

На данный момент нет клинических данных о передозировке таблеток препарата Делсья. Согласно общему опыту применения КОК, при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения препарата. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

См. также раздел «Особенности применения» в отношении серьезных побочных реакций у пациенток, принимающих КОК. Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Дельсия (см. таблицу 3).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при примен游戏副本е препарата Дельсия.

Таблица 3

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших КОК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и ТЭЛА, которые подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, принимавших КОК, и также описаны в разделе «Особенности применения»:

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• развитие или обострение заболеваний, связь которых с приемом КОК достоверно не установлена: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения КОК до нормализации показателей функции печени;
• у женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациенток, принимавших КОК: эмоциональная лабильность, депрессия; снижение либидо; венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения, включая окклюзию периферических глубоких вен, тромбоз и эмболию легочных сосудов, инфаркт миокарда, инсульт (в т.ч. геморрагический, ишемический инсульт, ТИА); эритема.

Другие побочные реакции, связанные с группой комбинированных оральных контрацептивов, также указаны в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения» (в т.ч. потеря слуха, связанная с отосклерозом, гипертриглицеридемия и повышенный риск развития панкреатита, образование желчных камней, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую резистентность к инсулину, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу).

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается у женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Связь с применением КОК неизвестна (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 21 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Индия.