Дексмедетомидин-ново

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕКСМЕДЕТОМИДИН-НОВО (DEXMEDETOMIDINE-NOVO)

Состав:

действующее вещество: дексмедетомидина гидрохлорид;

1 мл содержит дексмедетомидина гидрохлорида 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептики. Другие снотворные и седативные средства.

Код АТХ N05CM18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является селективным агонистом альфа-2-рецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает выраженное симпатолитическое действие за счёт снижения высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены снижением возбуждения в голубом пятне — основного норадренергического ядра, расположенного в стволе головного мозга. Благодаря действию на этот участок дексмедетомидин оказывает седативное действие (сходное с естественным сном без быстрых движений глаз), при этом сохраняется способность пробуждаться и оставаться в активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; анальгетический эффект был продемонстрирован у пациентов с хронической болью в пояснице. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы: при более низких скоростях инфузии преобладает центральное действие, приводящее к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические вазоконстрикторные эффекты, приводящие к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

Седация в стационарных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации)

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационных отделениях интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных мидазоламом или пропофолом, дексмедетомидин значительно снижал потребность в применении как седативных средств (мидазолам или пропофол), так и опиоидов во время седации в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седативной терапии. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведённые за пределами отделения интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без эндотрахеальной интубации при условии постоянного наблюдения.

Дексмедетомидин был сопоставим с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % ДИ [доверительный интервал] 0,971, 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922, 1,075) по времени достижения целевого диапазона седации, преимущественно у пациентов отделений интенсивной терапии, которым требовалась длительная лёгкая или умеренная седация (RASS 0 до –3) до 14 дней; сокращал продолжительность искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) по сравнению с мидазоламом и сокращал время до экстубации по сравнению с мидазоламом и пропофолом.

По сравнению с пропофолом и мидазоламом пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче пробуждались, были более контактными и имели возможность общаться и сообщать об интенсивности боли. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще отмечались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже — тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была схожа с таковой у пациентов, получавших пропофол. В исследовании делерий при применении дексмедетомидина, оценённых по шкале диагностики делерия в отделении интенсивной терапии (CAM-ICU), было меньше по сравнению с применением мидазолама, а побочные эффекты, связанные с делерием, были ниже по сравнению с таковыми при применении пропофола. Пациенты, которым прекращали седацию из-за недостаточного её уровня, переводились на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых было трудно ввести в состояние седации стандартными методами непосредственно перед переходом на другой метод.

Доказательства эффективности в педиатрической группе пациентов были получены в дозо-контролируемом исследовании в отделении интенсивной терапии у большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Около 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в добавлении мидазолама в течение периода лечения, продолжавшегося в среднем 20,3 часа и не превышавшего 24 часов. Данные о лечении продолжительностью более 24 часов отсутствуют. Данные о новорождённых детях (28–44 недели гестации) ограничены и касаются низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). Новорождённые могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам дексмедетомидина при гипотермии и в условиях, когда сердечный ритм зависит от сердечного выброса.

В двойных слепых контролируемых исследованиях в отделениях интенсивной терапии частота подавления выработки кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n = 778), составляла 0,5 % по сравнению с 0 % у пациентов, получавших мидазолам (n = 338) или пропофол (n = 275). Это нежелательное явление было зарегистрировано как лёгкое в 1 случае и средней тяжести — в 3 случаях.

Процедурная седация

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации пациентов, которым не проводили интубацию, до и/или во время хирургических и диагностических процедур оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях.

В исследовании 1 рандомизировали пациентов, проходивших плановые хирургические операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/регионарной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 129) или 0,5 мкг/кг (n = 134), либо плацебо (физиологический раствор; n = 63) в течение 10 минут, после чего проводилась поддерживающая инфузия, начинавшаяся с дозы 0,6 мкг/кг/ч.

Дозу поддерживающей инфузии исследуемого лекарственного средства титровали от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Доля пациентов, достигших целевого уровня седации (≤ 4 по шкале оценки активности и седации) без необходимости введения резервной дозы мидазолама, составляла 54 % в группе применения дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг и 40 % в группе применения дексмедетомидина в дозе 0,5 мкг/кг по сравнению с 3 % в группе плацебо. Разница рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу применения дексмедетомидина в дозах 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг, которые не нуждались в резервной терапии мидазоламом, составляла 48 % (95 % ДИ: 37–57 %) и 40 % (95 % ДИ: 28–48 %) соответственно по сравнению с плацебо. Медиана (диапазон) резервной дозы мидазолама составляла 1,5 (0,5–7,0) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5–14,0) мг в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группах дексмедетомидина 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг по сравнению с плацебо была –3,1 мг (95 % ДИ: –3,8 — –2,5) и –2,7 мг (95 % ДИ: –3,3 — –2,1) соответственно в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой резервной дозы составляло 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

В исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи в сознании при местной анестезии, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n = 55) или плацебо (физиологический раствор) (n = 50) в течение 10 минут с последующей фиксированной поддерживающей инфузией в дозе 0,7 мкг/кг/ч. Для поддержания уровня ≥ 2 по шкале седации Рамсея 53 % пациентам, получавшим дексмедетомидин, не потребовалась резервная терапия мидазоламом по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо. Разница рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, которые не нуждались в резервной терапии мидазоламом, составляла 43 % (95 % ДИ: 23–57 %) по сравнению с плацебо. Средняя резервная доза мидазолама составляла 1,1 мг в группе дексмедетомидина и 2,8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях резервной дозы мидазолама составляла –1,8 мг (95 % ДИ: –2,7 — –0,86) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после короткого внутривенного применения здоровым добровольцам и после длительной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии.

Распределение

Фармакокинетика дексмедетомидина описывается двухкамерной моделью. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения (t1/2α) около 6 минут. Оцениваемый терминальный период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 1,9–2,5 часа (минимальное значение 1,35 часа, максимальное — 3,68 часа), а оцениваемый равновесный объём распределения (Vss) — около 1,16–2,16 л/кг (от 90 л до 151 л). Оцениваемая величина плазменного клиренса (Cl) составляла приблизительно от 0,46 до 0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, ассоциированная с этими оценками Vss и Cl, равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии > 24 часов. Оцениваемые фармакокинетические параметры составляют: t1/2 — приблизительно 1,5 часа, Vss — приблизительно 93 литра и Cl — приблизительно 43 л/ч. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в диапазоне доз 0,2–1,4 мкг/кг/ч, он не кумулируется при лечении, продолжающемся до 14 дней. Дексмедетомидин на 94 % связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови является постоянным в концентрационном диапазоне 0,85–85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином, причём сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин широко метаболизируется в печени. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализируемые цитохромом P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин О-глюкуронид) также является важным продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Ферменты системы цитохрома Р450 катализируют образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидина (образующегося путём гидроксилирования 3-метильной группы дексмедетомидина) и Н-3 (образующегося путём окисления имидазольного кольца). Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP-формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты обладают незначительной фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина за 9 дней в среднем 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % — в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют приблизительно 34 % дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси- и О-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % неизменённого действующего вещества обнаруживалось в моче. Приблизительно 28 % метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Особые группы населения

Не наблюдалось существенной фармакокинетической разницы в зависимости от пола или возраста пациента.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме крови составлял от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Субъекты с различной степенью нарушения функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлда — Пью) имели сниженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинённый период полувыведения из плазмы крови (t1/2). Средняя величина клиренса несвязанного дексмедетомидина у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью печеночной недостаточности составляла 59 %, 51 % и 32 % от таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t1/2 у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью печеночной недостаточности был удлинён до 3,9, 5,4 и 7,4 часов соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может быть необходимо рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) остаётся неизменённой по сравнению со здоровыми пациентами.

Данные о применении детям — от новорождённых (родившихся на сроке от 28 до 44 недель беременности) до 17 лет — ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет), вероятно, приближается к таковому у взрослых, но у новорождённых детей (родившихся на сроке от 28 до 44 недель беременности) он, по-видимому, выше, но снижается с возрастом. Из-за незрелости у новорождённых детей (возрастом до 1 месяца) скорректированный по массе тела плазменный клиренс может быть ниже (0,9 л/ч/кг), чем у более старших возрастных групп.

Возраст	N	Среднее значение (95 % ДИ)
		Cl (л/ч/кг)	t1/2 (ч)
До 1 месяца	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
От 1 до 6 месяцев	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
От 6 до 12 месяцев	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
От 12 до 24 месяцев	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
От 2 до 6 лет	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
От 6 до 17 лет	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Клинические характеристики.

Показания.

Для седации в условиях стационара (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) пациентов, которым требуется уровень седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до –3 баллов по шкале аджитации-седации Ричмонда (шкала RASS)).

Для седации неинтубированных пациентов до/и/или во время диагностических или хирургических процедур, для которых необходима седация/процедурная седация.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любой из вспомогательных субстанций препарата.

Атриовентрикулярная блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых пациентов.

Совместное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов, включая седативные, анестезирующие и кардиореспираторные эффекты. Целевые исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлюраном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлюраном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при применении этих средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром P450, включая изофермент CYP2B6. Согласно результатам in vitro исследования, существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (в основном изофермента CYP2B6) in vivo.

Индукция дексмедетомидином изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалась in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo.

Следует учитывать возможность усиления гипотензивных и брадикардических эффектов у пациентов, получающих другие лекарственные средства, вызывающие такие эффекты, например β-адреноблокаторы (хотя дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с эсмололом были умеренными).

Особенности применения.

Лекарственное средство предназначено для применения в условиях стационара (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации), операционных и при проведении диагностических процедур; его применение в других условиях не рекомендуется.

Во время инфузии лекарственного средства у всех пациентов необходимо постоянно контролировать функцию сердца. У пациентов, которым не проведена интубация трахеи, следует контролировать дыхательную функцию из-за риска угнетения дыхания и в некоторых случаях — развития апноэ.

Время восстановления после применения дексмедетомидина составляет приблизительно один час. При применении в амбулаторных условиях тщательный контроль необходимо продолжать в течение не менее одного часа (или дольше в зависимости от состояния пациента); медицинское наблюдение должно продолжаться ещё в течение одного дополнительного часа для обеспечения безопасности пациента.

Общие предупреждения

Лекарственное средство не следует вводить болюсно. В условиях отделения интенсивной терапии не рекомендуется введение нагрузочной дозы лекарственного средства. Поэтому медицинский персонал должен быть готов применить альтернативное седативное средство для немедленного контроля возбуждения или во время процедур, особенно в первые несколько часов лечения. При процедурной седации может применяться небольшая болюсная доза другого седативного средства, если необходимо быстро повысить уровень седации.

У некоторых пациентов, получавших дексмедетомидин, наблюдалось лёгкое пробуждение, и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов этот признак по отдельности не должен рассматриваться как неэффективность лекарственного средства.

Как правило, дексмедетомидин не вызывает глубокой седации, поэтому пациентов можно легко пробудить. Следовательно, дексмедетомидин не подходит для пациентов, которым требуется постоянная глубокая седация.

Дексмедетомидин не должен применяться в качестве общего анестетического средства для индукции перед интубацией или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин, скорее всего, не подавляет судорожную активность и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом, или средствами, влияющими на сердечно-сосудистую систему, из-за возможного аддитивного эффекта.

Дексмедетомидин не рекомендуется применять для контролируемой пациентом седации.

Если дексмедетомидин применяется в амбулаторных условиях, выписка пациента возможна только под наблюдением третьего лица. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления автотранспортом и выполнения других опасных задач, а также избегать применения других средств с седативным эффектом (например, бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя) в течение определённого времени, в зависимости от наблюдаемых эффектов дексмедетомидина, характера процедуры, сопутствующих лекарственных средств, возраста и состояния пациента.

Следует соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пожилых пациентов. Пациенты в возрасте старше 65 лет могут быть более склонны к развитию гипотензии при применении дексмедетомидина, включая введение нагрузочной дозы и проведение процедур. Следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на сердце и сосуды и профилактические меры

Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (за счёт центрального симпатолитического действия), однако в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, что приводит к повышению артериального давления. В связи с этим дексмедетомидин не подходит пациентам с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии лекарственного средства на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, поэтому таким пациентам требуется усиленный надзор. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо корректируется введением М-холиноблокаторов и уменьшением дозы лекарственного средства. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к негативному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-рецепторов; описаны случаи остановки синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовали брадикардия или атриовентрикулярная блокада.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), включая хроническую, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как, например, пациенты с тяжёлой желудочковой дисфункцией и пожилые пациенты, гипотензивный эффект лекарственного средства может быть более выраженным — это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует специальных мер, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объёма циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения дексмедетомидина могут быть более выраженными и требовать особого ухода за пациентом.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы для седации в условиях стационара (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения лекарственного средства.

Периферическая вазоконстрикция при повышенной концентрации может быть более значимой у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжёлыми цереброваскулярными заболеваниями; за такими пациентами следует тщательно наблюдать. У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства или его отмены.

Следует соблюдать осторожность при введении дексмедетомидина одновременно со спинальной и эпидуральной анестезией из-за повышенного риска гипотензии и брадикардии.

Смертность пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) в возрасте ≤ 65 лет

В прагматическом рандомизированном контролируемом исследовании SPICE III с участием 3904 взрослых пациентов в критическом состоянии в ОИТ дексмедетомидин применялся как основное средство седации и сравнивался с обычной терапией. Не было общей разницы в 90-дневной смертности между группой, получавшей дексмедетомидин, и группой, получавшей обычный уход (смертность 29,1% в обеих группах), однако наблюдалась неоднородность влияния возраста на смертность. Применение дексмедетомидина ассоциировалось с повышенной смертностью в возрастной группе ≤ 65 лет (отношение рисков 1,26; 95% доверительный интервал от 1,02 до 1,56) по сравнению с альтернативными средствами седации. Хотя механизм непонятен, данная неоднородность влияния возраста на смертность была наиболее выражена при раннем применении высоких доз дексмедетомидина для достижения глубокой седации у пациентов, госпитализированных по другим причинам, кроме послеоперационного ухода, и усиливалась с увеличением баллов по шкале APACHE II.

Влияние на смертность не было выявлено при использовании дексмедетомидина для лёгкой седации. Эти данные следует сопоставить с ожидаемой клинической пользой дексмедетомидина по сравнению с альтернативными седативными средствами у более молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью, поскольку при снижении клиренса дексмедетомидина избыточное введение лекарственного средства повышает риск побочных реакций и чрезмерной седации.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения дексмедетомидина при таких тяжёлых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому его следует применять при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предупреждения

При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторов после их длительного применения в редких случаях возникал синдром отмены. Следует учитывать возможность развития возбуждения и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина.

Дексмедетомидин может вызвать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Следует прекратить применение дексмедетомидина при развитии устойчивой лихорадки неясной этиологии. Дексмедетомидин не рекомендуется применять пациентам, склонным к злокачественной гипертермии.

Сообщалось о случаях развития несахарного диабета при применении дексмедетомидина. При возникновении полиурии рекомендуется прекратить применение дексмедетомидина и проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмоляльность мочи.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Лекарственное средство не следует применять во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Период грудного вскармливания. Дексмедетомидин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения лекарственного средства. Риск для младенца не может быть исключён. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии дексмедетомидином должно быть принято с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

Фертильность. Исследования фертильности на крысах не выявили влияния дексмедетомидина на фертильность самцов или самок. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение определённого времени после введения дексмедетомидина для процедурной седации.

Способ применения и дозы.

Для седации в стационарных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) пациентов, которым требуется уровень седации не глубже пробуждения в ответ на голосовую стимуляцию.

Лекарственное средство предназначено только для стационарного применения квалифицированным и специально обученным медицинским персоналом.

Дозирование для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч, которую можно постепенно корректировать в диапазоне дозы 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузии. Дексмедетомидин является очень сильнодействующим средством, поэтому скорость инфузии указывается на один час. После коррекции дозы для установления стабильного уровня седации может потребоваться до 1 часа.

Нельзя превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациентов, которым не удалось достичь надлежащего уровня седации при максимальной дозе дексмедетомидина, необходимо перевести на альтернативное седативное средство.

Применение нагрузочной дозы дексмедетомидина для седации не рекомендуется, поскольку это связано с повышенным уровнем побочных эффектов. При необходимости можно применять пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта дексмедетомидина.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения дексмедетомидина в течение периода более 14 дней. При применении лекарственного средства более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Для седации пациентов во время диагностических или хирургических процедур, для которых требуется седация / процедурная седация.

Лекарственное средство должны вводить только медицинские работники, обладающие необходимой квалификацией для проведения анестезии пациентам в операционных или во время диагностических процедур. При введении дексмедетомидина для седации с сохранением сознания пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в выполнении диагностической или хирургической процедуры. Необходимо осуществлять постоянный надзор за пациентами для выявления ранних признаков гипотензии, гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, остановки дыхания, одышки и/или кислородной десатурации (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует обеспечить наличие дополнительного кислорода, который должен быть немедленно применён при наличии показаний. Сатурацию кислородом необходимо контролировать с помощью пульсовой оксиметрии.

Дексмедетомидин вводят в виде нагрузочной инфузии, за которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от процедуры может потребоваться сопутствующая местная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (например, опиоиды, мидазолам или пропофол) при проведении болезненных процедур или при необходимости более глубокой седации. Фармакокинетический период полураспределения дексмедетомидина составляет приблизительно 6 минут, что следует учитывать вместе с эффектами других введённых лекарственных средств при оценке соответствующего времени, необходимого для титрования до желаемого клинического эффекта препарата.

Начало процедурной седации

Нагрузочная инфузия 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. При менее инвазивных процедурах, таких как офтальмологические хирургические операции, можно применять нагрузочную инфузию 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание процедурной седации

Поддерживающую инфузию, как правило, начинают со скорости 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титруют для достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, как правило, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста возможен повышенный риск развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»), однако ограниченные имеющиеся данные по результатам процедурной седации не указывают на чёткую зависимость от дозы.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы, как правило, не требуется.

Нарушение функции печени. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы.

Способ применения

Лекарственное средство должны вводить лица, имеющие опыт лечения пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии. Лекарственное средство следует применять только в виде разведённой внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства.

Флакон лекарственного средства предназначен только для индивидуального применения одному пациенту.

Приготовление раствора

Перед применением лекарственное средство можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации — либо 4 мкг/мл, либо 8 мкг/мл. В таблице ниже приведены объёмы, необходимые для приготовления инфузии.

Для достижения концентрации 4 мкг/мл:

Объем Дексмедетомидина-Ново, концентрата для приготовления раствора для инфузий, мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Для достижения концентрации 8 мкг/мл:

Объем Дексмедетомидина-Ново, концентрата для приготовления раствора для инфузий, мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Аккуратно взболтать, чтобы хорошо перемешать раствор.

Перед применением лекарственные средства для парентерального применения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Дексмедетомидин совместим со следующими внутривенными жидкостями и лекарственными средствами: раствор Рингера с лактатом, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, ве́курония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, дофамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и плазмозаменители.

Неиспользованные остатки лекарственного средства и отходы утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дексмедетомидина у детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Данные по применению у детей приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены.

Передозировка.

В клинических и постмаркетинговых исследованиях сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Скорость инфузии дексмедетомидина, о которой сообщалось в этих случаях, составляла 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, включают брадикардию, артериальную гипотензию, артериальную гипертензию, чрезмерную седацию, угнетение дыхания и остановку сердца.

В случае передозировки с клиническими симптомами инфузию дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Преимущественно ожидаемые сердечно-сосудистые эффекты следует лечить в соответствии с клиническими показаниями. При высокой концентрации артериальная гипертензия может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. В клинических исследованиях случаи синусовой паузы проходили самостоятельно или поддавались лечению атропином или гликопиролатом. В отдельных случаях тяжелой передозировки, приведшей к остановке сердца, требовались реанимационные мероприятия.

Побочные реакции.

Седация взрослых пациентов в отделении интенсивной терапии.

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями при применении дексмедетомидина в условиях отделения интенсивной терапии являются артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые возникают примерно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьезными побочными реакциями, связанными с дексмедетомидином, возникающими у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации.

Процедурная седация.

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции при применении дексмедетомидина при процедурной седации указаны ниже (в протоколах исследований фазы III были определены предварительно установленные пороговые уровни изменений артериального давления, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений, относящиеся к побочным эффектам):

• гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 30 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);
• угнетение дыхания (38 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 35 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);
• брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 4 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом).

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Эндокринные нарушения.

Частота неизвестна: несахарный диабет.

Нарушения обмена веществ, метаболизма.

Часто: гипергликемия, гипогликемия.

Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства.

Часто: возбуждение.

Нечасто: галлюцинации.

Расстройства со стороны сердца.

Очень часто: брадикардия^1,2.

Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада¹, снижение минутного объема сердца, остановка сердца¹.

Сосудистые расстройства.

Очень часто: гипотензия^1,2, гипертензия^1,2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: угнетение дыхания^2,3.

Нечасто: одышка, апноэ.

Желудочно-кишечные расстройства.

Часто: тошнота², рвота, сухость во рту².

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Частота неизвестна: полиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: синдром отмены, гипертермия.

Нечасто: неэффективность лекарственного средства, жажда.

¹ См. «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

² Побочная реакция наблюдалась также в исследованиях процедурной седации.

³ Частота «часто» в исследованиях в условиях отделения интенсивной терапии.

Описание отдельных побочных реакций.

Клинически значимые артериальную гипотензию и брадикардию следует лечить в соответствии с разделом «Особенности применения».

У относительно здоровых добровольцев, не находившихся в отделении интенсивной терапии, при применении дексмедетомидина брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или синусовой паузе. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала до периодов асистолии у пациентов, ранее страдавших брадикардией.

Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовали брадикардия или атриовентрикулярная блокада.

Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы, либо снижая скорость инфузии, либо уменьшая нагрузочную дозу.

Педиатрическая группа.

При продолжительности введения до 24 часов у пациентов в возрасте от 1 месяца, преимущественно послеоперационных, находившихся в отделениях интенсивной терапии, дексмедетомидин демонстрировал профиль безопасности, схожий с профилем безопасности у взрослых. Данные по новорождённым (родившимся в сроке от 28 до 44 недель внутриутробного развития) ограничены также и пределами поддерживающей дозы ≤ 0,2 мкг/кг/ч. В публикациях описан один случай гипотермической брадикардии у новорождённого.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Подтверждённая физическая и химическая стабильность при применении в течение 24 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения этот лекарственный препарат следует применять немедленно. Если препарат не используется немедленно, срок хранения и условия хранения в процессе применения являются ответственностью пользователя и, как правило, не превышают 24 часа при температуре от 2 до 8°C, за исключением случаев, когда разведение проводится в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Исследования совместимости показали потенциал адсорбции дексмедетомидина к некоторым видам натурального каучука. Несмотря на то, что дексмедетомидин действует дозированно, целесообразно использовать синтетические компоненты или прокладки из натурального каучука с покрытием.

Упаковка.

По 2 мл в флаконе; по 5 флаконов в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью фирма «Новофарм-Биосинтез».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 11700, Житомирская обл., г. Новоград-Волынский, ул. Житомирская, д. 38.