Dexmedetomidina-Novo

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DEXMEDETOMIDINA-NOVO (DEXMEDETOMIDINE-NOVO)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de dexmedetomidina;

1 ml contiene 118 µg de clorhidrato de dexmedetomidina, equivalente a 100 µg de dexmedetomidina;

Excipientes: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Psicolepéticos. Otros medicamentos hipnóticos y sedantes.

Código ATC N05CM18.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La dexmedetomidina es un agonista selectivo de los receptores alfa-2 con un amplio espectro de propiedades farmacológicas. Tiene un potente efecto simpaticolítico gracias a la reducción de la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas. Los efectos sedantes se deben a la disminución de la excitación del locus coeruleus, el principal núcleo noradrenérgico ubicado en el tronco encefálico. Al actuar sobre esta región, la dexmedetomidina produce un efecto sedante (similar al sueño natural sin movimientos oculares rápidos), adquiriendo la capacidad de inducir sedación mientras permite al paciente mantenerse en un estado de vigilia y alerta. La dexmedetomidina ejerce un efecto anestésico y analgésico moderado; se ha demostrado su acción analgésica en pacientes con dolor crónico en la región lumbar. El efecto sobre el sistema cardiovascular depende de la dosis: con velocidades de infusión más bajas predomina la acción central, lo que conduce a una reducción de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial. Con dosis más altas predominan los efectos vasoconstrictores periféricos, lo que provoca un aumento de la resistencia vascular sistémica y de la presión arterial, mientras que el efecto bradicárdico se vuelve más pronunciado. La dexmedetomidina prácticamente no ejerce efecto depresor sobre el sistema respiratorio.

Sedación en entornos hospitalarios (en unidades de cuidados intensivos, anestesiología y reanimación)

En estudios controlados con placebo en pacientes hospitalizados en unidades postoperatorias de cuidados intensivos, previamente intubados y sedados con midazolam o propofol, la dexmedetomidina redujo significativamente la necesidad de utilizar tanto agentes sedantes (midazolam o propofol) como opioides durante la sedación durante 24 horas. La mayoría de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron tratamiento sedante adicional. Los pacientes pudieron ser extubados con éxito sin interrumpir la infusión de dexmedetomidina. Estudios realizados fuera de la unidad de cuidados intensivos confirmaron que la dexmedetomidina puede administrarse de forma segura a pacientes sin intubación endotraqueal siempre que se garantice una vigilancia continua.

La dexmedetomidina fue comparable al midazolam (razón de riesgos 1,07; IC del 95 % [intervalo de confianza] 0,971; 1,176) y al propofol (razón de riesgos 1,00; IC del 95 % 0,922; 1,075) respecto al tiempo para alcanzar el rango objetivo de sedación, principalmente en pacientes de la unidad de cuidados intensivos que requirieron sedación prolongada de leve a moderada (RASS de 0 a -3) durante hasta 14 días; redujo la duración de la ventilación mecánica (VM) en comparación con el midazolam y acortó el tiempo hasta la extubación en comparación con midazolam y propofol.

En comparación con el propofol y el midazolam, los pacientes que recibieron dexmedetomidina despertaron más fácilmente, fueron más receptivos y pudieron comunicarse y reportar la intensidad del dolor. En los pacientes que recibieron dexmedetomidina, se observaron con mayor frecuencia hipotensión arterial y bradicardia, pero taquicardia con menor frecuencia, en comparación con los pacientes que recibieron midazolam, y se desarrolló taquicardia con mayor frecuencia, pero la frecuencia de hipotensión arterial fue similar a la de los pacientes que recibieron propofol. En un estudio sobre delirio, el delirio evaluado mediante la escala de diagnóstico del delirio en la unidad de cuidados intensivos (CAM-ICU) fue menor con dexmedetomidina en comparación con midazolam, y los efectos adversos relacionados con el delirio fueron menores en comparación con el propofol. Los pacientes en quienes se interrumpió la sedación por insuficiencia del nivel de sedación fueron cambiados a propofol o midazolam. El riesgo de nivel insuficiente de sedación fue mayor en pacientes que fueron difíciles de sedar con métodos estándar justo antes del cambio a otro método.

La evidencia de eficacia en la población pediátrica se obtuvo en un estudio controlado por dosis en la UCI con una gran población postoperatoria de entre 1 mes y ≤ 17 años de edad. Aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron la adición de midazolam durante el tratamiento, que duró en promedio 20,3 horas y no excedió las 24 horas. No hay datos disponibles sobre tratamientos de más de 24 horas. Los datos en recién nacidos (28–44 semanas de gestación) son limitados y se restringen a dosis bajas (≤ 0,2 mcg/kg/h) (véase las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso»). Los recién nacidos pueden ser especialmente sensibles a los efectos bradicardiantes de la dexmedetomidina en condiciones de hipotermia y cuando el ritmo cardíaco depende del gasto cardíaco.

En estudios controlados aleatorizados doble ciego en unidades de cuidados intensivos, la frecuencia de supresión de la producción de cortisol en pacientes que recibieron dexmedetomidina (n = 778) fue del 0,5 % en comparación con el 0 % en pacientes que recibieron midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). Este efecto adverso se registró como leve en un caso y de intensidad media en tres casos.

Sedación procedimental

La seguridad y eficacia de la dexmedetomidina para la sedación de pacientes no intubados antes y/o durante procedimientos quirúrgicos y diagnósticos se evaluó en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos.

En el estudio 1, se aleatorizaron pacientes sometidos a procedimientos u operaciones quirúrgicas programadas bajo anestesia controlada y anestesia local/regional para recibir una infusión de carga de dexmedetomidina de 1 mcg/kg (n = 129) o 0,5 mcg/kg (n = 134), o placebo (solución salina fisiológica; n = 63) durante 10 minutos, seguida de una infusión de mantenimiento iniciada a una dosis de 0,6 mcg/kg/h.

La dosis de infusión de mantenimiento del medicamento en estudio se tituló desde 0,2 mcg/kg/h hasta 1 mcg/kg/h. La proporción de pacientes que alcanzaron el nivel objetivo de sedación (≤ 4 en la escala de evaluación de actividad y sedación) sin necesidad de dosis de rescate de midazolam fue del 54 % en el grupo que recibió dexmedetomidina a 1 mcg/kg y del 40 % en el grupo que recibió dexmedetomidina a 0,5 mcg/kg, en comparación con el 3 % en el grupo placebo. La diferencia de riesgo en el número de pacientes aleatorizados al grupo de dexmedetomidina a dosis de 1 mcg/kg y 0,5 mcg/kg que no requirieron terapia de rescate con midazolam fue del 48 % (IC del 95 %: 37–57 %) y del 40 % (IC del 95 %: 28–48 %), respectivamente, en comparación con placebo. La mediana (rango) de la dosis de rescate de midazolam fue de 1,5 (0,5–7,0) mg en el grupo de dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg en el grupo de dexmedetomidina 0,5 mcg/kg y 4,0 (0,5–14,0) mg en el grupo placebo. La diferencia media en la dosis de rescate de midazolam en los grupos de dexmedetomidina 1 mcg/kg y 0,5 mcg/kg en comparación con placebo fue de –3,1 mg (IC del 95 %: –3,8 — –2,5) y –2,7 mg (IC del 95 %: –3,3 — –2,1), respectivamente, a favor de la dexmedetomidina. El tiempo medio hasta la primera dosis de rescate fue de 114 minutos en el grupo de dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minutos en el grupo de dexmedetomidina 0,5 mcg/kg y 20 minutos en el grupo placebo.

En el estudio 2, se aleatorizaron pacientes sometidos a intubación traqueal con fibroscopio bajo anestesia local y en estado de conciencia para recibir una infusión de carga de dexmedetomidina a una dosis de 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (solución salina fisiológica) (n = 50) durante 10 minutos, seguida de una infusión de mantenimiento fija a una dosis de 0,7 mcg/kg/h. Para mantener un nivel ≥ 2 en la escala de sedación de Ramsay, el 53 % de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron terapia de rescate con midazolam en comparación con el 14 % de los pacientes en el grupo placebo. La diferencia de riesgo en el número de pacientes aleatorizados al grupo de dexmedetomidina que no requirieron terapia de rescate con midazolam fue del 43 % (IC del 95 %: 23–57 %) en comparación con placebo. La dosis media de rescate de midazolam fue de 1,1 mg en el grupo de dexmedetomidina y 2,8 mg en el grupo placebo. La diferencia media en la dosis de rescate de midazolam fue de –1,8 mg (IC del 95 %: –2,7 — –0,86) a favor de la dexmedetomidina.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la dexmedetomidina se evaluó tras la administración intravenosa de corta duración en voluntarios sanos y tras infusión prolongada en pacientes en la unidad de cuidados intensivos.

Distribución

La farmacocinética de la dexmedetomidina se describe mediante un modelo bicompartimental. En voluntarios sanos, muestra una fase de distribución rápida con una semivida de distribución estimada (t1/2α) de aproximadamente 6 minutos. La semivida terminal estimada (t1/2) es de aproximadamente 1,9–2,5 horas (mínimo 1,35 horas, máximo 3,68 horas), y el volumen de distribución en estado de equilibrio estimado (Vss) es de aproximadamente 1,16–2,16 l/kg (de 90 a 151 litros). La estimación del aclaramiento plasmático (Cl) fue de aproximadamente 0,46 a 0,73 l/h/kg (35,7–51,1 l/h). La masa corporal media asociada con estas estimaciones de Vss y Cl fue de 69 kg. La farmacocinética plasmática de la dexmedetomidina es similar en pacientes de la unidad de cuidados intensivos tras infusiones > 24 horas. Los parámetros farmacocinéticos estimados son: t1/2 de aproximadamente 1,5 horas, Vss de aproximadamente 93 litros y Cl de aproximadamente 43 l/h. La farmacocinética de la dexmedetomidina es lineal en el rango de dosis de 0,2–1,4 mcg/kg/h, y no se acumula con tratamientos de hasta 14 días de duración. La dexmedetomidina se une en un 94 % a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas es constante en el rango de concentración de 0,85–85 ng/ml. La dexmedetomidina se une a la albúmina sérica humana y al glicoproteína ácida α1, siendo la albúmina sérica el principal transportador de dexmedetomidina en el plasma sanguíneo.

Metabolismo y eliminación

La dexmedetomidina se metaboliza ampliamente en el hígado. Existen tres tipos de reacciones metabólicas iniciales: glucuronidación directa N-, metilación directa N- y oxidación catalizada por el citocromo P450. Los metabolitos de dexmedetomidina que circulan en mayor cantidad son dos N-glucurónidos isoméricos. El metabolito H-1 (N-metil-3-hidroximetildexmedetomidina O-glucurónido) también es un producto importante de la biotransformación de la dexmedetomidina. Las enzimas del sistema citocromo P450 catalizan la formación de dos metabolitos circulantes secundarios: 3-hidroximetildexmedetomidina (formado por hidroxilación del grupo metilo en la posición 3 de la dexmedetomidina) y H-3 (formado por oxidación del anillo imidazólico). Los datos disponibles indican que la formación de metabolitos oxidados está mediada por isoformas CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 y CYP2C19). Estos metabolitos tienen una actividad farmacológica insignificante.

Tras la administración intravenosa de dexmedetomidina marcada con radioisótopos, en promedio a los 9 días se detectó el 95 % de la radiactividad en la orina y el 4 % en las heces. Los principales metabolitos en la orina son dos N-glucurónidos isoméricos, que juntos representan aproximadamente el 34 % de la dosis, y el N-metil-3-hidroximetildexmedetomidina O-glucurónido, que representa el 14,51 % de la dosis. Los metabolitos secundarios de ácido carbónico, los metabolitos 3-hidroxi- y O-glucurónidos por separado representan entre 1,11 y 7,66 % de la dosis. Menos del 1 % de la sustancia activa inalterada se detectó en la orina. Aproximadamente el 28 % de los metabolitos detectados en la orina son metabolitos polares no identificados.

Grupos especiales de población

No se observaron diferencias farmacocinéticas significativas en función del sexo o la edad del paciente.

La unión de la dexmedetomidina a las proteínas plasmáticas está reducida en personas con disfunción hepática en comparación con voluntarios sanos. El porcentaje medio de dexmedetomidina no unida en plasma fue del 8,5 % en voluntarios sanos y del 17,9 % en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los sujetos con diversos grados de disfunción hepática (clases A, B o C según la escala de Child-Pugh) tuvieron un aclaramiento hepático reducido de dexmedetomidina y una semivida de eliminación plasmática (t1/2) prolongada. El valor medio del aclaramiento de dexmedetomidina no unida en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave fue del 59 %, 51 % y 32 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. El t1/2 medio en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave se prolongó hasta 3,9, 5,4 y 7,4 horas, respectivamente. Aunque la dexmedetomidina se administra hasta alcanzar el efecto deseado, puede ser necesario considerar la conveniencia de reducir la dosis inicial/mantenimiento en pacientes con disfunción hepática, dependiendo del grado de alteración y la respuesta clínica.

La farmacocinética de la dexmedetomidina en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) es similar a la de pacientes sanos.

Los datos sobre el uso en niños —desde recién nacidos (nacidos entre las 28 y 44 semanas de gestación) hasta 17 años— son limitados. La semivida de eliminación de la dexmedetomidina en niños (de 1 mes a 17 años) probablemente es comparable a la de los adultos, pero en recién nacidos parece ser más larga y disminuye con la edad. Debido a la inmadurez en recién nacidos (menores de 1 mes), el aclaramiento plasmático ajustado por peso corporal puede ser más bajo (0,9 l/h/kg) que en grupos de edad más avanzada.

Edad	N	Valor medio (95 % IC)
		Cl (l/h/kg)	t1/2 (h)
Hasta 1 mes	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
De 1 a 6 meses	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
De 6 a 12 meses	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
De 12 a 24 meses	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
De 2 a 6 años	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
De 6 a 17 años	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Características clínicas.

Indicaciones.

Para sedación en condiciones hospitalarias (en unidades de cuidados intensivos, anestesiología y reanimación) de pacientes que requieran un nivel de sedación no más profundo que la vigilia en respuesta a estímulos verbales (corresponde al rango de 0 a –3 puntos en la escala de agitación-sedación de Richmond (escala RASS)).

Para sedación de pacientes no intubados antes y/o durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos que requieran sedación/prosedimiental.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al dexmedetomidina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (en ausencia de marcapasos artificial).

Hipotensión arterial no controlada.

Patología cerebrovascular aguda.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente en pacientes adultos.

La administración concomitante de dexmedetomidina con anestésicos, agentes sedantes, hipnóticos y opioides puede potenciar sus efectos, incluyendo los efectos sedantes, anestésicos y cardiorespiratorios. Estudios específicos han confirmado el aumento de efectos cuando se administra junto con isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam.

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre la dexmedetomidina y el isoflurano, el propofol, el alfentanilo y la midazolam. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, cuando estos medicamentos se usan en combinación con dexmedetomidina, puede ser necesario reducir la dosis de dexmedetomidina o la del anestésico, sedante, hipnótico u opioide concomitante.

En estudios realizados con microsomas hepáticos humanos, se evaluó la capacidad de la dexmedetomidina para inhibir el citocromo P450, incluyendo el isoenzima CYP2B6. Según los resultados del estudio in vitro, existe una posible interacción entre la dexmedetomidina y los sustratos (principalmente del isoenzima CYP2B6) in vivo.

Se observó in vitro la inducción por dexmedetomidina de los isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4; por lo tanto, no puede descartarse la posibilidad de dicha interacción in vivo.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de potenciación de los efectos hipotensores y bradicárdicos en pacientes que reciben otros medicamentos que provocan tales efectos, por ejemplo,
bloqueadores β-adrenérgicos (aunque los efectos adicionales en un estudio de interacción con esmolol fueron moderados).

Características de aplicación.

El medicamento está indicado para su uso en condiciones hospitalarias (en unidades de terapia intensiva, anestesiología y reanimación), salas de operaciones y durante la realización de procedimientos diagnósticos; su uso en otras condiciones no se recomienda.

Durante la infusión del medicamento, se debe realizar un control continuo de la función cardíaca en todos los pacientes. En pacientes que no han sido sometidos a intubación traqueal, se debe controlar la función respiratoria debido al riesgo de depresión respiratoria y, en algunos casos, al desarrollo de apnea.

El tiempo de recuperación tras la administración de dexmedetomidina es de aproximadamente una hora. Cuando se utiliza en condiciones ambulatorias, el control cuidadoso debe continuar durante al menos una hora (o más, según el estado del paciente), y la supervisión médica debe continuar durante una hora adicional adicional para garantizar la seguridad del paciente.

Advertencias generales

El medicamento no debe administrarse en forma de bolo. En condiciones de unidad de terapia intensiva, no se recomienda administrar una dosis de carga del medicamento. Por lo tanto, el personal médico debe estar preparado para utilizar un agente sedante alternativo para controlar rápidamente la agitación o durante procedimientos, especialmente durante las primeras horas de tratamiento. Durante la sedación procedimental, puede administrarse una pequeña dosis en bolo de otro agente sedante si se requiere un aumento rápido del nivel de sedación.

En algunos pacientes que recibieron dexmedetomidina, se observó una ligera reactivación y recuperaron rápidamente la conciencia tras la estimulación. En ausencia de otros síntomas clínicos, este signo por sí solo no debe considerarse como ineffectividad del medicamento.

Por lo general, la dexmedetomidina no provoca sedación profunda, por lo que los pacientes pueden despertarse fácilmente. Por consiguiente, la dexmedetomidina no es adecuada para pacientes que requieren sedación profunda continua.

La dexmedetomidina no debe utilizarse como anestésico general para inducción antes de la intubación ni para proporcionar sedación durante la administración de relajantes musculares.

La dexmedetomidina probablemente no suprime la actividad convulsiva y, por lo tanto, no debe usarse en monoterapia en el estado epiléptico.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina junto con medicamentos que tengan efecto sedante o que afecten al sistema cardiovascular, debido al posible efecto aditivo.

No se recomienda el uso de dexmedetomidina para sedación controlada por el paciente.

Si se administra dexmedetomidina en condiciones ambulatorias, el alta del paciente solo debe permitirse bajo supervisión de un tercero. Se debe aconsejar a los pacientes abstenerse de conducir vehículos y realizar otras actividades peligrosas, así como evitar el uso de otros agentes con efecto sedante (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, alcohol) durante un período de tiempo determinado, dependiendo de los efectos observados de la dexmedetomidina, el procedimiento realizado, los medicamentos concomitantes, la edad y el estado del paciente.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina a pacientes de edad avanzada. Los pacientes mayores de 65 años pueden ser más propensos a desarrollar hipotensión con el uso de dexmedetomidina, incluyendo durante la administración de la dosis de carga y durante procedimientos. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Efectos cardiovasculares y precauciones

La dexmedetomidina disminuye la frecuencia cardíaca y la presión arterial (debido a su acción simpaticolítica central), pero en concentraciones más altas provoca vasoconstricción periférica, lo que puede elevar la presión arterial. Debido a este efecto dual, la dexmedetomidina no es adecuada para pacientes con enfermedades cardiovasculares graves.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina a pacientes con bradicardia concomitante. Los datos sobre el efecto del medicamento en pacientes con frecuencia cardíaca < 60 son limitados, por lo que estos pacientes requieren una vigilancia estrecha. La bradicardia generalmente no requiere tratamiento, pero suele corregirse bien con la administración de anticolinérgicos (bloqueantes muscarínicos) y la reducción de la dosis del medicamento. Los pacientes deportistas con frecuencia cardíaca baja pueden ser particularmente sensibles al efecto cronotrópico negativo de los agonistas de los receptores alfa-2; se han descrito casos de paro del nódulo sinusal. También se han notificado casos de paro cardíaco, que a menudo fueron precedidos por bradicardia o bloqueo auriculoventricular.

En pacientes con hipotensión arterial concomitante (especialmente refractaria a vasopresores), incluyendo hipotensión crónica, hipovolemia o reserva funcional reducida, como pacientes con disfunción ventricular grave y pacientes de edad avanzada, el efecto hipotensor del medicamento puede ser más pronunciado, lo que requiere una atención especial. La disminución de la presión arterial generalmente no requiere medidas especiales, pero si es necesario, se debe estar preparado para reducir la dosis, administrar fluidos para reponer el volumen circulante y/o vasopresores.

En pacientes con afectación del sistema nervioso autónomo periférico (por ejemplo, debido a lesión medular), los efectos hemodinámicos tras la administración de dexmedetomidina pueden ser más pronunciados y requerir una atención especial.

Durante la administración de la dosis de carga de dexmedetomidina, se ha observado un aumento transitorio de la presión arterial con efecto vasoconstrictor periférico; por lo tanto, no se recomienda la administración de una dosis de carga para sedación en condiciones hospitalarias (en unidades de terapia intensiva, anestesiología y reanimación). El tratamiento de la hipertensión arterial generalmente no es necesario, sin embargo, debe considerarse la posibilidad de reducir la velocidad de infusión del medicamento.

La vasoconstricción central a concentraciones elevadas puede ser más significativa en pacientes con enfermedad coronaria isquémica o enfermedades cerebrovasculares graves; estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente. En pacientes con signos de isquemia miocárdica o cerebral, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento o suspender su uso.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina junto con anestesia raquídea y epidural debido al mayor riesgo de hipotensión y bradicardia.

Mortalidad en pacientes de unidades de terapia intensiva (UTI) de ≤ 65 años

En un estudio controlado aleatorizado pragmático SPICE III con participación de 3904 adultos graves en UTI, la dexmedetomidina se utilizó como agente principal de sedación y se comparó con la terapia habitual. No hubo diferencia general en la mortalidad a los 90 días entre el grupo que recibió dexmedetomidina y el grupo que recibió atención habitual (mortalidad del 29,1% en ambos grupos), pero se observó heterogeneidad en el efecto de la edad sobre la mortalidad. El uso de dexmedetomidina se asoció con un aumento de la mortalidad en el grupo de edad ≤ 65 años (razón de riesgos 1,26; intervalo de confianza del 95%: 1,02 a 1,56) en comparación con otros agentes sedantes. Aunque el mecanismo no está claro, esta heterogeneidad en el efecto de la edad sobre la mortalidad fue más evidente en casos de uso temprano de dosis altas de dexmedetomidina para lograr sedación profunda en pacientes hospitalizados por causas distintas del cuidado posoperatorio, y aumentó con el incremento de los puntos en la escala APACHE II.

No se observó impacto en la mortalidad con el uso de dexmedetomidina para sedación ligera. Estos resultados deben evaluarse en relación con el beneficio clínico esperado de la dexmedetomidina en comparación con otros agentes sedantes en pacientes más jóvenes.

Pacientes con disfunción hepática

Debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que la reducción del aclaramiento de dexmedetomidina puede aumentar el riesgo de reacciones adversas y sedación excesiva con una administración excesiva del medicamento.

Pacientes con trastornos neurológicos

La experiencia con el uso de dexmedetomidina en estados neurológicos graves, como traumatismo craneal y el período posoperatorio tras cirugías neuroquirúrgicas, es limitada; por lo tanto, debe usarse con precaución en tales condiciones, especialmente si se requiere sedación profunda. Al elegir el tratamiento, debe tenerse en cuenta que la dexmedetomidina disminuye el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal.

Otras advertencias

En casos raros, tras la interrupción brusca de agonistas de los receptores alfa-2 tras su uso prolongado, se ha descrito un síndrome de abstinencia. Debe considerarse la posibilidad de agitación y aumento de la presión arterial inmediatamente tras la suspensión de dexmedetomidina.

La dexmedetomidina puede causar hipertemia, que puede ser resistente a los métodos tradicionales de enfriamiento. Debe suspenderse la administración de dexmedetomidina si se desarrolla fiebre persistente de etiología desconocida. No se recomienda el uso de dexmedetomidina en pacientes con predisposición a la hipertermia maligna.

Se han notificado casos de diabetes insípida durante el uso de dexmedetomidina. Ante la aparición de poliuria, se recomienda suspender la administración de dexmedetomidina y evaluar los niveles de sodio en suero y la osmolaridad urinaria.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen o son limitados los datos sobre el uso de dexmedetomidina en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. El medicamento no debe usarse durante el embarazo, a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con dexmedetomidina.

Lactancia. La dexmedetomidina se excreta en la leche materna humana, pero sus niveles están por debajo del límite de detección a las 24 horas tras la suspensión de la administración del medicamento. No puede descartarse el riesgo para el lactante. La decisión sobre si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con dexmedetomidina debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el lactante y los beneficios del tratamiento con dexmedetomidina para la madre.

Fertilidad. Los estudios sobre fertilidad en ratas no mostraron efecto de la dexmedetomidina sobre la fertilidad de machos o hembras. No existen datos sobre el efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o realizar otras actividades peligrosas durante un período determinado tras la administración de dexmedetomidina para sedación procedimental.

Vía de administración y dosis.

Para sedación en condiciones hospitalarias (en unidades de cuidados intensivos, anestesiología y reanimación) en pacientes que requieren un nivel de sedación no más profundo que la vigilia en respuesta a una estimulación verbal.

El medicamento está indicado únicamente para uso hospitalario y debe ser administrado por personal médico calificado y especialmente capacitado.

Dosificación en adultos

Los pacientes ya intubados y que se encuentran en estado de sedación pueden ser cambiados a dexmedetomidina con una velocidad inicial de infusión de 0,7 mcg/kg/hora, que puede ajustarse progresivamente en un rango de dosis de 0,2 a 1,4 mcg/kg/hora para alcanzar el nivel deseado de sedación. En pacientes debilitados, se debe considerar la conveniencia de utilizar la velocidad de infusión inicial más baja. Dexmedetomidina es un fármaco muy potente; por ello, la velocidad de infus游戏副本

Volumen de Dexmedetomidina-Novo, concentrado para preparar solución para perfusión, ml	Volumen del disolvente, ml	Volumen total de la perfusión, ml
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Para alcanzar una concentración de 8 mcg/ml:

Volumen de Dexmedetomidina-Novo, concentrado para preparar solución para perfusión, ml	Volumen del disolvente, ml	Volumen total de la perfusión, ml
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Agitar suavemente para mezclar bien la solución.

Antes de la administración, los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas extrañas y cambios de color.

La dexmedetomidina es compatible con los siguientes fluidos y medicamentos intravenosos: solución de lactato de Ringer, solución de glucosa al 5 %, solución de cloruro de sodio al 0,9 %, manitol al 20 %, tiopental sódico, etomidato, bromuro de vecuronio, bromuro de pancuronio, succinilcolina, besilato de atracurio, cloruro de mivacurio, bromuro de rocuronio, bromuro de glicopirrolato, clorhidrato de fenilefrina, sulfato de atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanilo y sustitutos del plasma.

Los restos no utilizados del medicamento y los desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos vigentes.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de dexmedetomidina en niños (de 0 a 18 años de edad) no han sido establecidas. Los datos sobre el uso en niños se presentan en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas», pero no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

En estudios clínicos y postcomercialización se han notificado varios casos de sobredosis de dexmedetomidina. Las velocidades de infusión de dexmedetomidina notificadas en estos casos alcanzaron hasta 60 µg/kg/h durante 36 minutos y 30 µg/kg/h durante 15 minutos en un niño de 20 meses y en un adulto, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en relación con la sobredosis incluyen bradicardia, hipotensión arterial, hipertensión arterial, sedación excesiva, depresión respiratoria y paro cardíaco.

En caso de sobredosis con síntomas clínicos, la infusión de dexmedetomidina debe reducirse o interrumpirse. Los efectos cardiovasculares son los más esperados y deben tratarse según las indicaciones clínicas. Con concentraciones elevadas, la hipertensión arterial puede ser más pronunciada que la hipotensión arterial. En estudios clínicos, los casos de paro del nódulo sinusal han sido transitorios o han respondido al tratamiento con atropina o glicopirrolato. En casos aislados de sobredosis grave que condujeron a paro cardíaco, fueron necesarias medidas de reanimación.

Reacciones adversas.

Sedación de pacientes adultos en la unidad de cuidados intensivos.

Las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia durante el uso de dexmedetomidina en la unidad de cuidados intensivos fueron hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia, que ocurrieron aproximadamente en el 25 %, 15 % y 13 % de los pacientes, respectivamente. La hipotensión arterial y la bradicardia también fueron las reacciones adversas graves más comunes asociadas con dexmedetomidina, que ocurrieron en el 1,7 % y 0,9 % de los pacientes aleatorizados en estudios de cuidados intensivos, anestesiología y reanimación.

Sedación procedimental.

Las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia durante la sedación procedimental con dexmedetomidina se indican a continuación (los protocolos de los estudios de fase III incluían umbrales predefinidos para cambios en la presión arterial, frecuencia respiratoria y frecuencia cardíaca que se consideraban efectos adversos):

• hipotensión (55 % en el grupo de dexmedetomidina frente a 30 % en el grupo placebo que recibió terapia de rescate con midazolam y fentanilo);
• depresión respiratoria (38 % en el grupo de dexmedetomidina frente a 35 % en el grupo placebo que recibió terapia de rescate con midazolam y fentanilo);
• bradicardia (14 % en el grupo de dexmedetomidina frente a 4 % en el grupo placebo que recibió terapia de rescate con midazolam y fentanilo).

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Alteraciones endocrinas.

Frecuencia no conocida: diabetes insípida.

Alteraciones del metabolismo y nutrición.

Frecuente: hiperglucemia, hipoglucemia.

Poco frecuente: acidosis metabólica, hipoalbuminemia.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuente: agitación.

Poco frecuente: alucinaciones.

Trastornos cardíacos.

Muy frecuente: bradicardia\textsuperscript{1,2}.

Frecuente: isquemia o infarto de miocardio, taquicardia.

Poco frecuente: bloqueo auriculoventricular\textsuperscript{1}, disminución del gasto cardíaco, paro cardíaco\textsuperscript{1}.

Alteraciones vasculares.

Muy frecuente: hipotensión\textsuperscript{1,2}, hipertensión\textsuperscript{1,2}.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino.

Muy frecuente: depresión respiratoria\textsuperscript{2,3}.

Poco frecuente: disnea, apnea.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuente: náuseas\textsuperscript{2}, vómitos, sequedad de boca\textsuperscript{2}.

Poco frecuente: distensión abdominal.

Trastornos renales y de las vías urinarias.

Frecuencia no conocida: poliuria.

Alteraciones generales y en el sitio de administración.

Frecuente: síndrome de abstinencia, hipertermia.

Poco frecuente: ineficacia del medicamento, sed.

\textsuperscript{1} Véase «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante.

\textsuperscript{2} Esta reacción adversa también se observó en estudios de sedación procedimental.

\textsuperscript{3} Frecuencia «frecuente» en estudios realizados en condiciones de unidad de cuidados intensivos.

Descripción de reacciones adversas individuales.

La hipotensión arterial y la bradicardia clínicamente significativas deben tratarse según se indica en la sección «Instrucciones de uso».

En voluntarios sanos relativamente, que no estaban en la unidad de cuidados intensivos, el uso de dexmedetomidina provocó en ocasiones bradicardia que condujo a la parada del nódulo sinusal o a pausa sinusal. Los síntomas se resolvieron mediante elevación de las extremidades inferiores y administración de agentes anticolinérgicos como atropina o glicopirrolato. En casos aislados, la bradicardia progresó a episodios de asistolia en pacientes previamente afectados por bradicardia.

También se han notificado casos de paro cardíaco, que frecuentemente fueron precedidos por bradicardia o bloqueo auriculoventricular.

La hipertensión arterial se asoció con la administración de la dosis de carga. Esta reacción puede reducirse evitando la dosis de carga, disminuyendo la velocidad de infusión o reduciendo la dosis de carga.

Población pediátrica.

Con duraciones de administración de hasta 24 horas en pacientes de 1 mes de edad en adelante, principalmente postoperatorios en unidades de cuidados intensivos, el perfil de seguridad de dexmedetomidina fue similar al observado en adultos. Los datos en recién nacidos (nacidos entre las semanas 28 y 44 de gestación) son limitados y se restringen al rango de dosis de mantenimiento ≤ 0,2 mcg/kg/h. En la literatura se ha descrito un caso de bradicardia hipotérmica en un recién nacido.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado para la Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Estabilidad física y química demostrada durante su uso durante 24 horas a una temperatura de 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, este medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso son responsabilidad del usuario y generalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C, excepto cuando la dilución se realiza en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Los estudios de compatibilidad han mostrado el potencial de adsorción de dexmedetomidina a ciertos tipos de caucho natural. Aunque dexmedetomidina actúa de forma dosis-dependiente, se recomienda el uso de componentes sintéticos o tapones de caucho natural recubiertos.

Envase.

2 ml en un frasco; 5 frascos en un envase blíster; 1 envase blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Compañía con responsabilidad limitada "Novofarm-Biosintez".

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 11700, región de Zhytomyr, ciudad de Novograd-Volynskyi, calle Zhytomyrska, 38.