Dexmedetomidina-Novo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DEXMEDETOMIDINA-NOVO (DEXMEDETOMIDINE-NOVO)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di dexmedetomidina;

1 ml contiene cloridrato di dexmedetomidina 118 µg, equivalente a 100 µg di dexmedetomidina;

eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicofarmaci. Altri sonniferi e sedativi.

Codice ATC N05C M18.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

La dexmedetomidina è un agonista selettivo dei recettori α2 con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Ha un forte effetto simpaticolitico grazie alla riduzione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni dei nervi simpatici. Gli effetti sedativi sono dovuti alla riduzione dell'eccitazione della sostanza grigia centrale, il principale nucleo noradrenergico situato nel tronco encefalico. Agendo su questa area, la dexmedetomidina esercita un effetto sedativo (simile al sonno naturale senza movimento rapido degli occhi), acquisendo la capacità di indurre uno stato sedativo pur consentendo al paziente di rimanere sveglio e reattivo. La dexmedetomidina esercita un'azione anestetica e un'analgesia moderata; l'effetto analgesico è stato dimostrato in pazienti con dolore cronico alla schiena. L'effetto sul sistema cardiovascolare dipende dalla dose; a velocità di infusione più basse prevale l'azione centrale, che determina una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate, prevale l'effetto periferico di vasocostrizione, che porta ad un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardico diventa più pronunciato. La dexmedetomidina praticamente non esercita effetti depressivi sulla funzione respiratoria.

Sedazione in ambiente ospedaliero (reparti di terapia intensiva, anestesia e rianimazione)

In studi controllati con placebo su pazienti ricoverati nei reparti postoperatori di terapia intensiva, precedentemente intubati e sedati con midazolam o propofol, la dexmedetomidina ha significativamente ridotto il fabbisogno sia di sedativi (midazolam o propofol) che di oppioidi durante la sedazione per 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia sedativa aggiuntiva. I pazienti sono potuti essere estubati con successo senza interrompere l'infusione di dexmedetomidina. Studi condotti al di fuori del reparto di terapia intensiva hanno confermato che la dexmedetomidina può essere somministrata in sicurezza a pazienti senza intubazione endotracheale, purché sotto costante monitoraggio.

La dexmedetomidina si è dimostrata paragonabile al midazolam (rapporto di rischio 1,07; intervallo di confidenza [IC] 95 % [0,971; 1,176]) e al propofol (rapporto di rischio 1,00; IC 95 % [0,922; 1,075]) per il tempo necessario a raggiungere il range di sedazione desiderato, principalmente in pazienti di terapia intensiva che richiedevano una sedazione da lieve a moderata (RASS da 0 a -3) per un periodo fino a 14 giorni; ha ridotto la durata della ventilazione meccanica (VM) rispetto al midazolam e ha abbreviato il tempo fino all'estubazione rispetto a midazolam e propofol.

Rispetto a propofol e midazolam, i pazienti trattati con dexmedetomidina si sono risvegliati più facilmente, sono stati più reattivi, hanno potuto comunicare e riferire l'intensità del dolore. Nei pazienti trattati con dexmedetomidina si sono verificate più frequentemente ipotensione arteriosa e bradicardia, ma meno tachicardia, rispetto ai pazienti trattati con midazolam; si è verificata più frequentemente tachicardia, ma la frequenza di ipotensione arteriosa è risultata simile rispetto ai pazienti trattati con propofol. In uno studio, il delirio associato all'uso di dexmedetomidina, valutato con la scala CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the ICU), è risultato inferiore rispetto a quello osservato con midazolam, e gli effetti avversi correlati al delirio sono risultati inferiori rispetto a quelli osservati con propofol. I pazienti nei quali la sedazione è stata interrotta per insufficiente livello di sedazione sono stati passati a propofol o midazolam. Il rischio di insufficiente livello di sedazione è risultato più elevato nei pazienti difficili da sedare con metodi standard immediatamente prima del passaggio a un altro metodo.

Le evidenze di efficacia nel gruppo pediatrico sono state ottenute in uno studio dose-controllato in ICU su una vasta popolazione postoperatoria di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Circa il 50 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto l'aggiunta di midazolam durante il periodo di trattamento, che ha avuto una durata media di 20,3 ore e non ha superato le 24 ore. Non sono disponibili dati per trattamenti di durata superiore a 24 ore. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono insufficienti e limitati a dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/h) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Precauzioni per l'uso»). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici della dexmedetomidina in caso di ipotermia e quando il ritmo cardiaco dipende dall'output cardiaco.

In studi controllati in doppio cieco nei reparti di terapia intensiva, l'incidenza di soppressione della produzione di cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina (n = 778) è stata dello 0,5 %, rispetto allo 0 % nei pazienti trattati con midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). Questo effetto indesiderato è stato registrato come lieve in un caso e di gravità media in tre casi.

Sedazione procedurale

La sicurezza e l'efficacia della dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati, prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche, sono state valutate in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

Nello studio 1 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a interventi chirurgici/procedure elettive con anestesia controllata e anestesia locale/regionali, per ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina da 1 mcg/kg (n = 129) o 0,5 mcg/kg (n = 134), oppure placebo (soluzione fisiologica; n = 63) per 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento iniziata alla dose di 0,6 mcg/kg/h.

La dose di infusione di mantenimento del farmaco in studio è stata titolata da 0,2 mcg/kg/h a 1 mcg/kg/h. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione desiderato (≤ 4 sulla scala di valutazione dell'attività e della sedazione) senza necessità di somministrazione di midazolam di riserva è stata del 54 % nel gruppo trattato con dexmedetomidina 1 mcg/kg e del 40 % nel gruppo trattato con dexmedetomidina 0,5 mcg/kg, rispetto al 3 % nel gruppo placebo. La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo trattato con dexmedetomidina alle dosi di 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg che non hanno richiesto terapia di riserva con midazolam è stata rispettivamente del 48 % (IC 95 %: 37–57 %) e del 40 % (IC 95 %: 28–48 %) rispetto al placebo. La mediana (intervallo) della dose di riserva di midazolam è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di riserva di midazolam nei gruppi dexmedetomidina 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di -3,1 mg (IC 95 %: -3,8 — -2,5) e -2,7 mg (IC 95 %: -3,3 — -2,1) a favore della dexmedetomidina. Il tempo medio fino alla somministrazione della prima dose di riserva è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Nello studio 2 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a intubazione tracheale fibroottica in stato di coscienza con anestesia locale per ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina alla dose di 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) per 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento fissa alla dose di 0,7 mcg/kg/h. Per mantenere un livello ≥ 2 sulla scala di sedazione di Ramsay, il 53 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia di riserva con midazolam rispetto al 14 % dei pazienti nel gruppo placebo. La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non hanno richiesto terapia di riserva con midazolam è stata del 43 % (IC 95 %: 23–57 %) rispetto al placebo. La dose media di riserva di midazolam è stata di 1,1 mg nel gruppo dexmedetomidina e 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di riserva di midazolam è stata di -1,8 mg (IC 95 %: -2,7 — -0,86) a favore della dexmedetomidina.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata valutata dopo somministrazione endovenosa a breve termine in volontari sani e dopo infusione prolungata in pazienti in terapia intensiva.

Distribuzione

La farmacocinetica della dexmedetomidina è descritta da un modello a due compartimenti. In volontari sani mostra una rapida fase di distribuzione con un'emivita di distribuzione centrale stimata (t1/2α) di circa 6 minuti. L'emivita terminale stimata (t1/2) è di circa 1,9–2,5 ore (valore minimo 1,35 ore, massimo 3,68 ore), e il volume di distribuzione allo stato stazionario stimato (Vss) è di circa 1,16–2,16 l/kg (da 90 a 151 l). La clearance plasmatica stimata (Cl) è di circa 0,46–0,73 l/h/kg (35,7–51,1 l/h). Il peso corporeo medio associato a queste stime di Vss e Cl era di 69 kg. La farmacocinetica plasmatica della dexmedetomidina è simile nei pazienti in terapia intensiva dopo infusione > 24 ore. I parametri farmacocinetici stimati sono: t1/2 di circa 1,5 ore, Vss di circa 93 litri e Cl di circa 43 l/h. La farmacocinetica della dexmedetomidina è lineare nell'intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/h e non si verifica accumulo con trattamenti della durata fino a 14 giorni. La dexmedetomidina è legata alle proteine plasmatiche per il 94 %. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione da 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina si lega all'albumina sierica umana e all'α1-glicoproteina acida, con l'albumina sierica come principale proteina plasmatica di legame.

Metabolismo ed eliminazione

La dexmedetomidina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione diretta N-, metilazione diretta N- e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti circolanti della dexmedetomidina in maggiore quantità sono due isomeri N-glucuronidi. Il metabolita H-1 (N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide) è anch'esso un prodotto importante della biotrasformazione della dexmedetomidina. Gli enzimi del sistema citocromo P450 catalizzano la formazione di due metaboliti circolanti secondari: 3-idrossimetildexmedetomidina (formata per idrossilazione del gruppo metilico 3 della dexmedetomidina) e H-3 (formata per ossidazione dell'anello imidazolico). I dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata dalle isoforme CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno un'attività farmacologica trascurabile.

Dopo somministrazione endovenosa di dexmedetomidina marcati con radioisotopi, entro 9 giorni il 95 % della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 4 % nelle feci. I principali metaboliti urinari sono due isomeri N-glucuronidi, che insieme rappresentano circa il 34 % della dose, e il N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14,51 % della dose. I metaboliti secondari acidi carbonici, idrossi-3 e metaboliti O-glucuronidi rappresentano singolarmente dall'1,11 al 7,66 % della dose. Meno dell'1 % della sostanza attiva inalterata è stato ritrovato nelle urine. Circa il 28 % dei metaboliti urinari è costituito da metaboliti polari non identificati.

Popolazioni particolari

Non è stata osservata una differenza farmacocinetica significativa in base al sesso o all'età del paziente.

Il legame della dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con compromissione della funzione epatica rispetto ai volontari sani. La percentuale media di dexmedetomidina non legata nel plasma è aumentata dall'8,5 % nei volontari sani al 17,9 % nei pazienti con grave compromissione epatica. I soggetti con diversi gradi di compromissione epatica (classe A, B o C secondo la scala Child-Pugh) hanno mostrato una ridotta clearance epatica della dexmedetomidina e un'emivita plasmatica (t1/2) prolungata. La clearance media della dexmedetomidina non legata nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave era rispettivamente del 59 %, 51 % e 32 % di quella nei volontari sani. Il t1/2 medio nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave era prolungato rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Sebbene la dexmedetomidina venga somministrata fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, potrebbe essere necessario considerare l'opportunità di ridurre la dose iniziale/di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, in base al grado di compromissione e alla risposta clinica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è invariata rispetto ai pazienti sani.

I dati sull'uso in età pediatrica, dai neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) fino a 17 anni, sono limitati. L'emivita della dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) è probabilmente paragonabile a quella degli adulti, ma nei neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) sembra più lunga, riducendosi con l'età. A causa dell'immaturità nei neonati (fino a 1 mese di età), la clearance plasmatica corretta per peso corporeo può essere inferiore (0,9 l/h/kg) rispetto ai gruppi di età superiore.

 età	N	Valore medio (95 % IC)
		Cl (l/ora/kg)	t1/2 (ore)
Entro 1 mese	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
Da 1 a 6 mesi	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
Da 6 a 12 mesi	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
Da 12 a 24 mesi	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
Da 2 a 6 anni	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
Da 6 a 17 anni	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione verbale (corrispondente al range da 0 a -3 punti sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (scala RASS)).

Per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione/procedural sedation.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla dexmedetomidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Blocco atrioventricolare di II–III grado (in assenza di pacemaker artificiale).

Ipotesi arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti esclusivamente in pazienti adulti.

L'uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi può portare a un potenziamento degli effetti di questi ultimi, inclusi effetti sedativi, anestetici e cardiorespiratori. Studi mirati hanno confermato un effetto potenziato quando la dexmedetomidina viene utilizzata in combinazione con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi agenti vengono utilizzati in combinazione con la dexmedetomidina potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio della dexmedetomidina o dell'anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

Negli studi effettuati su microsomi epatici umani è stata valutata la capacità della dexmedetomidina di inibire il citocromo P450, compreso l'isoenzima CYP2B6. Secondo i risultati degli studi in vitro, esiste una potenziale possibilità di interazione tra la dexmedetomidina e i substrati (principalmente dell'isoenzima CYP2B6) in vivo.

È stata osservata in vitro un'induzione da parte della dexmedetomidina degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4; pertanto, non può essere esclusa la possibilità di tale interazione in vivo.

Va considerata la possibilità di un potenziamento degli effetti ipotensivi e bradicardizzanti in pazienti che ricevono altri medicinali che determinano tali effetti, ad esempio
β-bloccanti (sebbene gli effetti aggiuntivi osservati in uno studio di interazione con esmololo siano stati moderati).

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale è destinato all'uso in condizioni ospedaliere (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione), in sale operatorie e durante l'esecuzione di procedure diagnostiche; il suo impiego in altre condizioni non è raccomandato.

Durante l'infusione del medicinale, tutti i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Nei pazienti non sottoposti a intubazione tracheale, deve essere monitorata la funzione respiratoria a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, di sviluppo di apnea.

Il tempo di recupero dopo l'uso di dexmedetomidina-Novo è di circa un'ora. Quando il medicinale viene utilizzato in ambito ambulatoriale, un controllo accurato deve proseguire per almeno un'ora (o più a seconda delle condizioni del paziente); la sorveglianza medica deve continuare per un'ulteriore ora aggiuntiva per la sicurezza del paziente.

Avvertenze generali

Il medicinale non deve essere somministrato in bolo. Nell'ambito dell'unità di terapia intensiva, non è raccomandata la somministrazione di una dose di carico del medicinale. Il personale medico deve quindi essere pronto a utilizzare un agente sedativo alternativo per controllare rapidamente l'agitazione o durante le procedure, specialmente nelle prime ore di trattamento. Nella sedazione procedurale, può essere somministrata una piccola dose in bolo di un altro sedativo se necessario per aumentare rapidamente il livello di sedazione.

In alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina-Novo, è stato osservato un risveglio leggero e un rapido recupero della coscienza dopo stimolazione. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno non deve essere considerato di per sé come inefficacia del medicinale.

La dexmedetomidina-Novo di solito non provoca una sedazione profonda, pertanto i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Di conseguenza, la dexmedetomidina-Novo non è adatta per pazienti che richiedono una sedazione profonda continua.

La dexmedetomidina-Novo non deve essere utilizzata come anestetico generale per l'induzione prima dell'intubazione né per garantire la sedazione durante l'uso di miorilassanti.

È molto probabile che la dexmedetomidina-Novo non sopprima l'attività convulsiva e pertanto non deve essere utilizzata in monoterapia nell'epilessia in stato.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina-Novo con medicinali che hanno effetto sedativo o che influenzano il sistema cardiovascolare, a causa del possibile effetto additivo.

Non è raccomandato l'uso di dexmedetomidina-Novo per la sedazione controllata dal paziente.

Se la dexmedetomidina-Novo viene utilizzata in ambito ambulatoriale, il paziente può essere dimesso sotto la supervisione di una terza persona. Ai pazienti deve essere consigliato di astenersi dalla guida di veicoli e dallo svolgimento di altre attività pericolose e di evitare l'uso di altri agenti con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un certo periodo di tempo, in base agli effetti osservati di dexmedetomidina-Novo, alla procedura, ai medicinali concomitanti, all'età e alle condizioni del paziente.

È necessaria cautela nell'uso di dexmedetomidina-Novo nei pazienti anziani. I pazienti di età superiore a 65 anni possono essere più suscettibili allo sviluppo di ipotensione durante il trattamento con dexmedetomidina-Novo, compresa la somministrazione di una dose di carico e durante le procedure. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Effetti sul cuore e sui vasi e precauzioni

La dexmedetomidina-Novo riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa (grazie all'azione simpaticolitica centrale), ma a concentrazioni più elevate provoca vasocostrizione periferica, causando un aumento della pressione arteriosa. Per questo motivo, la dexmedetomidina-Novo non è adatta per pazienti con gravi malattie cardiovascolari.

Si deve usare cautela quando si somministra dexmedetomidina-Novo a pazienti con bradicardia concomitante. I dati sull'effetto del medicinale nei pazienti con frequenza cardiaca < 60 sono limitati; pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio intensificato. La bradicardia di solito non richiede trattamento, ma è generalmente ben corretta con l'uso di anticolinergici di tipo m- e con la riduzione della dose del medicinale. Gli atleti e i pazienti con frequenza cardiaca basale bassa possono essere particolarmente sensibili all'effetto cronotropo negativo degli agonisti dei recettori alfa-2; sono stati riportati casi di arresto del nodo del seno. Sono stati inoltre segnalati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

Nei pazienti con ipotensione arteriosa concomitante (in particolare refrattaria ai vasocostrittori), compresa l'ipotensione cronica, ipovolemia o ridotta riserva funzionale, come nei pazienti con grave disfunzione ventricolare e nei pazienti anziani, l'effetto ipotensivo del medicinale può essere più pronunciato, richiedendo una particolare attenzione. L'abbassamento della pressione arteriosa di solito non richiede interventi specifici, ma se necessario, si deve essere pronti a ridurre la dose, somministrare fluidi per il riempimento del volume circolante e/o vasocostrittori.

Nei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio, a causa di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo la somministrazione di dexmedetomidina-Novo possono essere più marcati e richiedere una particolare sorveglianza.

Dopo la somministrazione di una dose di carico di dexmedetomidina-Novo, è stata osservata un'aumento transitorio della pressione arteriosa con contemporaneo effetto vasocostrittore periferico; pertanto, la somministrazione di una dose di carico per la sedazione in ambito ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) non è raccomandata. Il trattamento dell'aumento della pressione arteriosa di solito non è necessario, ma si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di somministrazione del medicinale.

La vasocostrizione centrale a concentrazioni elevate può essere più significativa nei pazienti con malattia coronarica o gravi malattie cerebrovascolari; questi pazienti devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti con segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale o interromperne l'uso.

Si deve usare cautela nella somministrazione di dexmedetomidina-Novo concomitante all'anestesia spinale ed epidurale a causa del rischio aumentato di ipotensione e bradicardia.

Mortalità nei pazienti in terapia intensiva (ICU) di età ≤ 65 anni

In uno studio pragmatico randomizzato controllato, SPICE III, che ha coinvolto 3904 pazienti adulti critici in terapia intensiva, la dexmedetomidina-Novo è stata utilizzata come trattamento sedativo principale e confrontata con la terapia standard. Non è stata osservata una differenza generale nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo che ha ricevuto dexmedetomidina-Novo e il gruppo che ha ricevuto la terapia standard (mortalità del 29,1% in entrambi i gruppi), ma è stata osservata un'eterogeneità nell'effetto dell'età sulla mortalità. L'uso di dexmedetomidina-Novo è stato associato a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤ 65 anni (rapporto di rischio 1,26; intervallo di confidenza al 95% da 1,02 a 1,56) rispetto ad altri agenti sedativi. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, questa eterogeneità nell'effetto dell'età sulla mortalità è stata più evidente nei casi di uso precoce di alte dosi di dexmedetomidina-Novo per raggiungere una sedazione profonda in pazienti ricoverati per motivi diversi dalla terapia postoperatoria, e aumentava con l'aumentare del punteggio APACHE II.

Non è stato osservato alcun effetto sulla mortalità con l'uso di dexmedetomidina-Novo per una sedazione leggera. Questi risultati devono essere confrontati con il beneficio clinico atteso della dexmedetomidina-Novo rispetto ad altri agenti sedativi nei pazienti più giovani.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Si deve usare cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché la riduzione della clearance di dexmedetomidina-Novo può aumentare il rischio di reazioni avverse e di sedazione eccessiva con un sovradosaggio del medicinale.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza con l'uso di dexmedetomidina-Novo in gravi condizioni neurologiche, come trauma cranico e periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici, è limitata; pertanto, il suo uso in tali condizioni deve essere effettuato con cautela, specialmente se necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia, si deve considerare che la dexmedetomidina-Novo riduce il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

In rari casi, dopo l'interruzione brusca di agonisti dei recettori alfa-2 dopo un uso prolungato, si è verificato un sindrome da astinenza. Si deve considerare la possibilità di sviluppo di agitazione e aumento della pressione arteriosa subito dopo l'interruzione di dexmedetomidina-Novo.

La dexmedetomidina-Novo può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina-Novo in caso di sviluppo di febbre persistente di eziologia sconosciuta. L'uso di dexmedetomidina-Novo non è raccomandato nei pazienti predisposti all'ipertermia maligna.

Sono stati riportati casi di diabete insipido durante il trattamento con dexmedetomidina-Novo. In caso di poliuria, si raccomanda di interrompere il trattamento con dexmedetomidina-Novo e di controllare i livelli di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. I dati sull'uso di dexmedetomidina-Novo in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della donna non richieda il trattamento con dexmedetomidina-Novo.

Allattamento al seno. La dexmedetomidina-Novo viene escreta nel latte materno umano, ma i suoi livelli risultano al di sotto del limite di rilevamento entro 24 ore dall'interruzione della somministrazione. Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con dexmedetomidina-Novo deve essere presa tenendo conto dei benefici dell'allattamento per il neonato e dei benefici del trattamento con dexmedetomidina-Novo per la madre.

Fertilità. Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno evidenziato effetti della dexmedetomidina-Novo sulla fertilità di maschi o femmine. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dallo svolgimento di altre attività pericolose per un certo periodo di tempo dopo la somministrazione di dexmedetomidina-Novo per sedazione procedurale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione verbale.

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso ospedaliero da parte di personale medico qualificato e appositamente addestrato.

Dosaggio negli adulti

I pazienti già intubati e in stato di sedazione possono essere passati alla dexmedetomidina-Novo con una velocità iniziale di infusione di 0,7 mcg/kg/ora, che può essere gradualmente aggiustata nell’intervallo di dose compreso tra 0,2 e 1,4 mcg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione. Nei pazienti debilitati, si dovrà prendere in considerazione l’opportunità di utilizzare la velocità iniziale di infusione più bassa. La dexmedetomidina-Novo è un agente molto potente; pertanto, la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo un aggiustamento della dose, può essere necessario fino a 1 ora per stabilizzare il livello di sedazione.

Non deve essere superata la dose massima di 1,4 mcg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione alla dose massima di dexmedetomidina-Novo dovranno essere passati a un agente sedativo alternativo.

L’uso di una dose di carico di dexmedetomidina-Novo per la sedazione non è raccomandato, poiché è associato a un aumento degli effetti indesiderati. Se necessario, possono essere utilizzati propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico della dexmedetomidina-Novo.

La durata del trattamento dipende dalla necessità di mantenere il paziente in stato di sedazione. Non vi è esperienza nell’uso di dexmedetomidina-Novo per periodi superiori a 14 giorni. Quando il medicinale viene utilizzato per oltre 14 giorni, lo stato del paziente deve essere valutato regolarmente.

Sedazione di pazienti durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione / sedazione procedurale.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da personale medico adeguatamente qualificato nell’esecuzione di anestesia in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando si somministra dexmedetomidina-Novo per sedazione con mantenimento della coscienza, i pazienti devono essere costantemente monitorati da personale non coinvolto nell’esecuzione della procedura diagnostica o chirurgica. È necessario effettuare un monitoraggio continuo dei pazienti per rilevare precocemente segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, arresto respiratorio, dispnea e/o desaturazione di ossigeno (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

È necessario garantire la disponibilità immediata di ossigeno supplementare, da utilizzare in caso di necessità. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante ossimetria di pulsazione.

La dexmedetomidina-Novo viene somministrata come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, potrebbe essere necessaria un’anestesia locale o analgesia concomitante per ottenere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda l’uso di analgesici aggiuntivi o di agenti sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) in caso di procedure dolorose o quando è necessaria una maggiore profondità di sedazione. Il periodo farmacocinetico di emivita di distribuzione della dexmedetomidina-Novo è di circa 6 minuti, informazione che può essere considerata insieme agli effetti di altri farmaci somministrati per valutare il tempo appropriato necessario per titolare il farmaco fino all’effetto clinico desiderato.

Avvio della sedazione procedurale

Infusione di carico di 1,0 mcg/kg per 10 minuti. Per procedure meno invasive, come interventi chirurgici oftalmologici, può essere utilizzata un’infusione di carico di 0,5 mcg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale

L’infusione di mantenimento è generalmente iniziata con una velocità di 0,6–0,7 mcg/kg/ora e titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato, nell’intervallo di dose compreso tra 0,2 e 1 mcg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, in genere non è necessario un aggiustamento della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani può essere presente un rischio aumentato di ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze particolari»), tuttavia i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non indicano una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzione renale, in genere non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica. La dexmedetomidina-Novo è metabolizzata nel fegato; pertanto, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Si dovrà prendere in considerazione l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato da personale esperto nella gestione di pazienti che richiedono terapia intensiva. Il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente come infusione endovenosa diluita, mediante un dispositivo di infusione controllato.

Il flaconcino del medicinale è destinato all’uso individuale per un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Prima dell’uso, il medicinale può essere diluito in soluzione glucosata al 5%, soluzione di Ringer, mannitolo o soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per ottenere la concentrazione desiderata di 4 mcg/ml o 8 mcg/ml. Nella tabella seguente sono riportati i volumi necessari per la preparazione dell’infusione.

Per ottenere una concentrazione di 4 mcg/ml:

Volume di Dexmedetomidina-Novo, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Per ottenere una concentrazione di 8 mcg/ml:

Volume di Dexmedetomidina-Novo, concentrato per la soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Agitare bene per mescolare accuratamente la soluzione.

Prima dell'uso, i medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle estranee e alterazioni del colore.

La dexmedetomidina è compatibile con i seguenti liquidi endovenosi e farmaci: soluzione di Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5%, soluzione di sodio cloruro allo 0,9%, mannitolo al 20%, tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, besilato di atracurio, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirrolato, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fentanil e sostituti del plasma.

I residui non utilizzati del medicinale e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti vigenti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso della dexmedetomidina nei bambini (età da 0 a 18 anni) non sono state stabilite. I dati sull'uso pediatrico sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati», ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio

Nel corso di studi clinici e post-marketing sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio di dexmedetomidina. Le velocità di infusione di dexmedetomidina riportate in questi casi hanno raggiunto 60 µg/kg/ora per 36 minuti e 30 µg/kg/ora per 15 minuti, rispettivamente in un bambino di 20 mesi e in un adulto. Le reazioni avverse più frequentemente riportate in relazione al sovradosaggio comprendono bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o interrotta. Gli effetti cardiovascolari sono quelli più probabili e devono essere trattati in base alle indicazioni cliniche. In caso di alte concentrazioni, l'ipertensione arteriosa può essere più marcata dell'ipotensione arteriosa. Negli studi clinici, i casi di arresto del nodo sinuatriale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con atropina o glicopirrolato. In singoli casi di grave sovradosaggio che hanno portato all'arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Effetti indesiderati.

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l’uso di dexmedetomidina in terapia intensiva sono ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si verificano rispettivamente in circa il 25 %, il 15 % e il 13 % dei pazienti. L’ipotensione arteriosa e la bradicardia sono stati anche gli effetti indesiderati gravi più comuni associati alla dexmedetomidina, verificatisi rispettivamente nell’1,7 % e nello 0,9 % dei pazienti randomizzati nei reparti di terapia intensiva, anestesia e rianimazione.

Sedazione procedurale.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l’uso di dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono i seguenti (nei protocolli degli studi di fase III erano stati predeterminati specifici limiti di variazione della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca considerati effetti indesiderati):

• ipotensione (55 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 30 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil);
• depressione respiratoria (38 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 35 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil);
• bradicardia (14 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 4 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil).

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi endocrini.

Frequenza non nota: diabete insipido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequente: iperglicemia, ipoglicemia.

Non frequente: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Disturbi psichici.

Frequente: agitazione.

Non frequente: allucinazioni.

Disturbi cardiaci.

Molto frequente: bradicardia^1,2.

Frequente: ischemia o infarto del miocardio, tachicardia.

Non frequente: blocco atrioventricolare¹, riduzione della portata cardiaca, arresto cardiaco¹.

Disturbi vascolari.

Molto frequente: ipotensione^1,2, ipertensione^1,2.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino.

Molto frequente: depressione respiratoria^2,3.

Non frequente: dispnea, apnea.

Disturbi gastrointestinali.

Frequente: nausea², vomito, secchezza della bocca².

Non frequente: distensione addominale.

Patologie renali e delle vie urinarie.

Frequenza non nota: poliuria.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione.

Frequente: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non frequente: inefficacia del medicinale, sete.

1 Vedere «Descrizione di specifici effetti indesiderati» di seguito.

2 L’effetto indesiderato è stato osservato anche negli studi di sedazione procedurale.

3 Frequenza «frequente» negli studi condotti in terapia intensiva.

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Ipertensione arteriosa e bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come indicato nella sezione «Informazioni importanti di sicurezza».

In volontari sani non ricoverati in terapia intensiva, l’uso di dexmedetomidina ha talvolta causato arresto dell’attività del nodo senoatriale o pausa sinusale. I sintomi si sono risolti sollevando gli arti inferiori e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In singoli casi, la bradicardia è progredita fino a periodi di asistolia in pazienti precedentemente affetti da bradicardia.

Sono stati inoltre riportati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L’ipertensione arteriosa è stata associata all’uso della dose di carico. Tale reazione può essere ridotta evitando la dose di carico, riducendo la velocità di infusione o riducendo la dose di carico.

Popolazione pediatrica.

Per una durata di somministrazione fino a 24 ore, in pazienti di età superiore a 1 mese, prevalentemente post-operatori ricoverati in terapia intensiva, la dexmedetomidina ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli adulti. I dati nei neonati (nati tra la 28ª e la 44ª settimana di sviluppo intrauterino) sono limitati e riguardano solo dosi di mantenimento ≤ 0,2 µg/kg/ora. In letteratura è stato descritto un caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Stabilità fisica e chimica dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Gli studi di compatibilità hanno evidenziato un potenziale di adsorbimento della dexmedetomidina su alcuni tipi di gomma naturale. Nonostante la dexmedetomidina agisca in modo dose-dipendente, è opportuno utilizzare componenti sintetici o guarnizioni di gomma naturale rivestite.

Confezionamento.

2 ml in flacone; 5 flaconi in confezione blister; 1 confezione blister in scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società a responsabilità limitata “Novofarm-Biosintez”.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 11700, Oblast’ di Zhytomyr, città di Novohrad-Volynskyi, via Zhytomyrska, 38.