Deksmedetomidyne-Novo

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Deksmedetomidyne-Novo (DEXMEDETOMIDINE-NOVO)

Skład:

substancja czynna: chlorowodorek deksmedetomidyny;

1 ml zawiera 118 μg chlorowodoru deksmedetomidyny, co odpowiada 100 μg deksmedetomidyny;

substancje pomocnicze: chlorek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki psychotropowe. Inne środki nasenne i uspokajające.

Kod ATC N05C M18.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Deksmedetomidyna jest selektywnym agonistą receptorów α2 o szerokim zakresie właściwości farmakologicznych. Wykazuje silny efekt sympatolityczny poprzez zmniejszenie uwalniania noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych. Efekty uspokajające wynikają ze zmniejszonego pobudzenia locus coeruleus, głównego jądra noradrenergicznego położonego w pniu mózgu. Działając na ten obszar, deksmedetomidyna wykazuje działanie uspokajające (podobne do naturalnego snu bez szybkich ruchów oczu), umożliwiając jednocześnie zachowanie stanu czuwania i aktywności u pacjenta. Deksmedetomidyna wykazuje działanie znieczulające oraz umiarkowane działanie przeciwbólowe; działanie przeciwbólowe zostało wykazane u pacjentów z przewlekłym bólem w dolnej części pleców. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy zależy od dawki; przy niższych szybkościach wlewu dominuje działanie centralne, prowadzące do obniżenia częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego. Przy wyższych dawkach dominują obwodowe efekty zwężające naczynia, prowadzące do wzrostu oporu naczyniowego ogólnego i ciśnienia tętniczego, podczas gdy efekt bradykardii staje się bardziej wyraźny. Deksmedetomidyna praktycznie nie wykazuje działania depresyjnego na układ oddechowy.

Sedacja w warunkach szpitalnych (na oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji)

W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów przebywających na oddziałach intensywnej terapii pooperacyjnej, wcześniej intubowanych i usypianych midazolamem lub propofolem, deksmedetomidyna istotnie zmniejszała potrzebę stosowania zarówno środków uspokajających (midazolam lub propofol), jak i opioidów podczas sedacji trwającej 24 godziny. Większość pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagała dodatkowego leczenia uspokajającego. Pacjenci mogli być pomyślnie ekstubowani bez przerywania wlewu deksmedetomidyny. Badania przeprowadzone poza oddziałem intensywnej terapii potwierdziły, że deksmedetomidynę można bezpiecznie podawać pacjentom bez intubacji tchawicy pod warunkiem ciągłego monitorowania.

Deksmedetomidyna była porównywalna do midazolamu (stosunek ryzyka 1,07; 95 % CI [przedział ufności] 0,971, 1,176) oraz propofolu (stosunek ryzyka 1,00; 95 % CI 0,922, 1,075) pod względem czasu osiągnięcia docelowego zakresu sedacji głównie u pacjentów oddziału intensywnej terapii wymagających długotrwałej, od lekkiej do umiarkowanej sedacji (RASS 0 do -3) do 14 dni; skracała czas sztucznej wentylacji płuc (SWP) w porównaniu z midazolamem oraz skracała czas do ekstubacji w porównaniu z midazolamem i propofolem.

W porównaniu z propofolem i midazolamem pacjenci otrzymujący deksmedetomidynę łatwiej budzili się, byli bardziej kontaktowi i mogli się komunikować oraz zgłaszać natężenie bólu. U pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę częściej odnotowano hipotensję tętniczą i bradykardię, ale rzadziej tachykardię w porównaniu z pacjentami otrzymującymi midazolam, natomiast częściej występowała tachykardia, ale częstość występowania hipotensji tętniczej była podobna jak u pacjentów otrzymujących propofol. W badaniu oceniającym występowanie delirium przy stosowaniu deksmedetomidyny, ocenionym za pomocą skali diagnostycznej delirium na oddziale intensywnej terapii (CAM-ICU), stwierdzono niższe wartości w porównaniu z midazolamem, a efekty niepożądane związane z delirium były niższe niż przy stosowaniu propofolu. Pacjenci, u których sedacja została przerwana z powodu niewystarczającego jej poziomu, byli przekładani na propofol lub midazolam. Ryzyko niewystarczającego poziomu sedacji było wyższe u pacjentów, których trudno było wprowadzić w stan sedacji standardowymi metodami bezpośrednio przed przejściem na inną metodę.

Dowody skuteczności w grupie pediatrycznej uzyskano w badaniu kontrolowanym dawką w dużym pooperacyjnym populacyjnym badaniu ICU u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do ≤ 17 lat. Około 50 % pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało dodania midazolamu w trakcie okresu leczenia trwającego średnio 20,3 godziny i nie przekraczającego 24 godzin. Dane dotyczące leczenia dłuższego niż 24 godziny są niedostępne. Dane dotyczące noworodków (28–44 tydzień ciąży) są niewystarczające i ograniczają się do niskich dawek (≤ 0,2 μg/kg/godz.) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Noworodki mogą być szczególnie wrażliwe na efekty bradykardyzujące deksmedetomidyny w warunkach hipotermii i gdy rytm serca zależy od wyrzutu serca.

W podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych na oddziałach intensywnej terapii częstość zahamowania produkcji kortyzolu u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę (n = 778) wynosiła 0,5 % w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących midazolam (n = 338) lub propofol (n = 275). To niepożądane zjawisko zostało zarejestrowane jako łagodne w jednym przypadku i średniego nasilenia — w trzech przypadkach.

Sedacja proceduralna

Bezpieczeństwo i skuteczność deksmedetomidyny w celu sedacji pacjentów nieintubowanych przed i/lub podczas zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.

W badaniu 1 pacjenci poddawani planowanym operacjom/chirurgicznym zabiegom pod znieczuleniem monitorowanym i z zastosowaniem znieczynienia lokalnego/regionalnego zostali losowo przydzieleni do otrzymywania deksmedetomidyny w dawce ładunkowej 1 μg/kg (n = 129) lub 0,5 μg/kg (n = 134) albo placebo (roztwór fizjologiczny; n = 63) przez 10 minut, po czym rozpoczynano wlew utrzymujący z dawką początkową 0,6 μg/kg/godz.

Dawkę wlewu utrzymującego leku badawczego dopasowywano od 0,2 μg/kg/godz. do 1 μg/kg/godz. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli docelowy poziom sedacji (≤ 4 według skali oceny aktywności i sedacji) bez potrzeby podania midazolamu ratunkowego, wynosił 54 % w grupie deksmedetomidyny 1 μg/kg i 40 % w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg w porównaniu do 3 % w grupie placebo. Różnica ryzyka liczby pacjentów losowanych do grupy deksmedetomidyny w dawkach 1 μg/kg i 0,5 μg/kg, którzy nie wymagali terapii ratunkowej midazolamem, wynosiła odpowiednio 48 % (95 % CI: 37–57 %) i 40 % (95 % CI: 28–48 %) w porównaniu z placebo. Mediana (zakres) dawki ratunkowej midazolamu wynosiła 1,5 (0,5–7,0) mg w grupie deksmedetomidyny 1,0 μg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg i 4,0 (0,5–14,0) mg w grupie placebo. Różnica średnich dawek ratunkowych midazolamu w grupach deksmedetomidyny 1 μg/kg i 0,5 μg/kg w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio –3,1 mg (95 % CI: –3,8 — –2,5) i –2,7 mg (95 % CI: –3,3 — –2,1) na korzyść deksmedetomidyny. Średni czas do podania pierwszej dawki ratunkowej wynosił 114 minut w grupie deksmedetomidyny 1,0 μg/kg, 40 minut w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg i 20 minut w grupie placebo.

W badaniu 2 pacjenci poddawani fiberoptycznej intubacji tchawicy w stanie świadomości przy znieczuleniu miejscowym zostali losowo przydzieleni do otrzymywania deksmedetomidyny w dawce ładunkowej 1 μg/kg (n = 55) lub placebo (roztwór fizjologiczny) (n = 50) przez 10 minut, po czym prowadzono stały wlew utrzymujący w dawce 0,7 μg/kg/godz. Aby utrzymać poziom ≥ 2 według skali sedacji Ramseya, 53 % pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało terapii ratunkowej midazolamem w porównaniu do 14 % pacjentów w grupie placebo. Różnica ryzyka liczby pacjentów losowanych do grupy deksmedetomidyny, którzy nie wymagali terapii ratunkowej midazolamem, wynosiła 43 % (95 % CI: 23–57 %) w porównaniu z placebo. Średnia dawka ratunkowa midazolamu wynosiła 1,1 mg w grupie deksmedetomidyny i 2,8 mg w grupie placebo. Różnica średnich dawek ratunkowych midazolamu wynosiła –1,8 mg (95 % CI: –2,7 — –0,86) na korzyść deksmedetomidyny.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę deksmedetomidyny oceniano po krótkotrwałym dożylnej podaniu u zdrowych ochotników oraz po długotrwałym wlewie u pacjentów na oddziale intensywnej terapii.

Rozkład

Farmakokinetyka deksmedetomidyny jest opisywana modelem dwukomorowym. U zdrowych ochotników wykazuje szybką fazę rozkładu z oszacowanym okresem półtrwania fazy rozprzestrzeniania (t1/2α) wynoszącym około 6 minut. Szacowany terminalny okres półtrwania (t1/2) wynosi około 1,9–2,5 godziny (wartość minimalna 1,35 godziny, maksymalna — 3,68 godziny), a oszacowana średnia objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss) — około 1,16–2,16 l/kg (od 90 do 151 l). Szacowana wartość klirensu osoczowego (Cl) wynosiła około 0,46–0,73 l/godz/kg (35,7–51,1 l/godz). Średnia masa ciała związana z tymi oszacowaniami Vss i Cl wynosiła 69 kg. Farmakokinetyka osoczowa deksmedetomidyny jest podobna u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii po wlewie > 24 godz. Szacowane parametry farmakokinetyczne to: t1/2 — około 1,5 godziny, Vss — około 93 litry i Cl — około 43 l/godz. Farmakokinetyka deksmedetomidyny jest liniowa w zakresie dawek 0,2–1,4 μg/kg/godz., nie kumuluje się przy leczeniu trwającym do 14 dni. Deksmedetomidyna wiąże się z białkami osocza krwi w 94 %. Wiązanie z białkami osocza krwi jest stałe w zakresie stężenia 0,85–85 ng/ml. Deksmedetomidyna wiąże się z ludzkim albuminem surowicznym i α1-glikoproteiną kwasową, przy czym albumin surowiczy jest głównym białkiem wiążącym deksmedetomidynę w osoczu krwi.

Metabolizm i eliminacja

Deksmedetomidyna jest szeroko metabolizowana w wątrobie. Istnieją trzy typy wczesnych reakcji metabolicznych: bezpośredni N-glukuronidacja, bezpośrednie N-metylowanie oraz utlenianie katalizowane przez cytochrom P450. Głównymi metabolitami deksmedetomidyny krążącymi we krwi są dwa izomeryczne N-glukuronidy. Metabolit H-1 (N-metylo-3-hydroksymetylodeksmedetomidyna O-glukuronid) jest również ważnym produktem biotransformacji deksmedetomidyny. Enzymy układu cytochromu P450 katalizują powstawanie dwóch wtórnych metabolitów krążących: 3-hydroksymetylodeksmedetomidyny (powstaje przez hydroksylację grupy metylowej 3-deksmedetomidyny) i H-3 (powstaje przez utlenienie pierścienia imidazolowego). Dostępne dane wskazują, że powstawanie metabolitów utlenionych jest katalizowane przez izoenzymy CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19). Te metabolity mają niewielką aktywność farmakologiczną.

Po dożylnej podaniu radioznakowanej deksmedetomidyny w ciągu 9 dni średnio 95 % radioaktywności wykryto w moczu i 4 % — w kale. Głównymi metabolitami w moczu są dwa izomeryczne N-glukuronidy, które razem stanowią około 34 % dawki, oraz N-metylo-3-hydroksymetylodeksmedetomidyna O-glukuronid, stanowiąca 14,51 % dawki. Wtórne metabolity kwasu karboksylowego, 3-hydroksy- i O-glukuronidowe metabolity stanowią osobno 1,11–7,66 % dawki. Mniej niż 1 % niezmienionej substancji czynnej wykryto w moczu. Około 28 % metabolitów wykrytych w moczu to niezidentyfikowane metabolity polarne.

Grupy specjalne

Nie zaobserwowano istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci lub wieku pacjenta.

Wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza krwi jest obniżone u osób z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średni procent niezwiązanego deksmedetomidyny w osoczu krwi wynosił od 8,5 % u zdrowych ochotników do 17,9 % u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Podmioty z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby (klasa A, B lub C wg skali Childa-Pugh) miały obniżony klirens wątrobowy deksmedetomidyny oraz wydłużony okres półtrwania z osocza krwi (t1/2). Średnia wartość klirensu niezwiązanego deksmedetomidyny u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby wynosiła odpowiednio 59 %, 51 % i 32 % wartości u zdrowych ochotników. Średni t1/2 u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby był wydłużony odpowiednio do 3,9, 5,4 i 7,4 godziny. Chociaż deksmedetomidyna stosowana jest do osiągnięcia efektu, może być konieczne rozważenie możliwości zmniejszenia dawki początkowej/utrzymującej u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w zależności od stopnia zaburzenia i odpowiedzi klinicznej.

Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) jest niezmieniona w porównaniu ze zdrowymi pacjentami.

Dane dotyczące stosowania u dzieci — od noworodków (urodzonych w 28–44 tygodniu ciąży) do 17 roku życia — są ograniczone. Okres półtrwania deksmedetomidyny u dzieci (od 1 miesiąca do 17 roku życia) prawdopodobnie jest porównywalny do dorosłych, ale u noworodków (urodzonych w 28–44 tygodniu ciąży) wydaje się wyższy, zmniejszając się z wiekiem. Z powodu niedojrzałości u noworodków (do 1 miesiąca życia) skorygowany względem masy ciała klirens osoczowy może być niższy (0,9 l/godz/kg) niż w starszych grupach wiekowych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Do sedyacji w warunkach szpitalnych (na oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji) u pacjentów wymagających poziomu sedyacji nie głębszego niż wybudzenie na bodziec głosowy (odpowiada zakresowi od 0 do –3 punktów według skali agitacji-sedyacji Richmond, skala RASS).

Do sedyacji pacjentów nieintubowanych przed i/lub podczas zabiegów diagnostycznych lub chirurgicznych, dla których konieczna jest sedyacja/zabiegowa sedyacja.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na deksmedetomidynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Blokada przedsionkowo-komorowa II–III stopnia (przy braku sztucznego stymulatora serca).

Niekontrolowana hipotensja tętnicza.

Ostra patologia mózgowa układu krążenia.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania dotyczące interakcji z innymi lekami prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Współrzędne stosowanie deksmedetomidyny z lekami znieczulającymi, środki uspokajającymi, nasennymi oraz opioidami może prowadzić do potencjacji ich efektów, w tym efektów uspokajających, znieczulających i kardiorespiracyjnych. Badania celowe potwierdziły nasilenie efektów przy stosowaniu z izofluranem, propofolem, alfentanilem i midazolamem.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między deksmedetomidyną a izofluranem, propofolem, alfentanilem i midazolamem. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne, przy stosowaniu tych środków w połączeniu z deksmedetomidyną może być konieczne zmniejszenie dawki deksmedetomidyny lub współużywanego leku znieczulającego, środka uspokajającego, nasennego lub opioidu.

W badaniach prowadzonych na mikrosomach wątroby człowieka badano zdolność deksmedetomidyny do hamowania cytochromu P450, w tym izoenzymu CYP2B6. Zgodnie z wynikami badań in vitro, istnieje potencjalna możliwość interakcji między deksmedetomidyną a substratami (głównie izoenzymu CYP2B6) in vivo.

Indukcja izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oraz CYP3A4 przez deksmedetomidynę obserwowana była in vitro, dlatego nie można wykluczyć prawdopodobieństwa takiej interakcji in vivo.

Należy wziąć pod uwagę możliwość nasilenia się efektów hipotensyjnych i bradykardii u pacjentów przyjmujących inne leki powodujące takie efekty, np. β-blokery (choć dodatkowe efekty w badaniu interakcji z esmololem były umiarkowane).

Szczególne środki ostrożności.

Lekarstwo przeznaczone jest do stosowania w warunkach szpitalnych (na oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji), w salach operacyjnych oraz podczas wykonywania procedur diagnostycznych; jego stosowanie w innych warunkach nie jest zalecane.

Podczas wlewu lekarstwa u wszystkich pacjentów należy stale monitorować czynność serca. U pacjentów, którym nie wykonano intubacji tchawicy, należy monitorować czynność oddechową ze względu na ryzyko niewydolności oddechowej i w niektórych przypadkach rozwoju apnei.

Czas odzyskania świadomości po zastosowaniu deksmedetomidyny wynosi około jednej godziny. W przypadku stosowania ambulatoryjnego należy kontynuować staranne monitorowanie przez co najmniej jedną godzinę (lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta), a opiekę medyczną należy kontynuować przez dodatkową godzinę w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta.

Ogólne środki ostrożności

Lekarstwa nie należy podawać bolusowo. W warunkach oddziału intensywnej terapii nie zaleca się podawania dawki obciążającej lekarstwa. Personel medyczny powinien być przygotowany na zastosowanie alternatywnego środka uspokajającego w celu natychmiastowego kontrolowania pobudzenia lub podczas procedur, szczególnie w pierwszych godzinach leczenia. Podczas sedyacji proceduralnej można zastosować małą dawkę bolusową innego środka uspokajającego, jeśli konieczne jest szybkie zwiększenie poziomu sedyacji.

U niektórych pacjentów, którzy otrzymywali deksmedetomidynę, obserwowano lekkie przebudzenie i szybkie odzyskiwanie świadomości po stymulacji. W przypadku braku innych objawów klinicznych ten objaw nie powinien być traktowany jako nieskuteczność lekarstwa.

Zazwyczaj deksmedetomidyna nie powoduje głębokiej sedyacji, dlatego pacjentów można łatwo przebudzić. W związku z tym deksmedetomidyna nie jest odpowiednia dla pacjentów wymagających stałej głębokiej sedyacji.

Deksmedetomidyna nie powinna być stosowana jako ogólny środek znieczyszający do indukcji przed intubacją ani do zapewnienia sedyacji podczas stosowania środków rozkurczających mięśnie.

Deksmedetomidyna najprawdopodobniej nie hamuje aktywności padaczkowej i dlatego nie powinna być stosowana w monoterapii w przypadku statusu padaczkowego.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania deksmedetomidyny z lekarstwami o działaniu uspokajającym lub wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy ze względu na możliwość efektu addytywnego.

Nie zaleca się stosowania deksmedetomidyny w kontrolowanej przez pacjenta sedyacji.

Jeśli deksmedetomidyna jest stosowana w warunkach ambulatoryjnych, wypisanie pacjenta jest możliwe tylko pod opieką osoby trzeciej. Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i wykonywania innych niebezpiecznych zadań oraz unikanie stosowania innych środków o działaniu uspokajającym (np. benzodiazepin, opioidów, alkoholu) przez określony czas, w zależności od obserwowanych efektów deksmedetomidyny, procedury, współistniejących leków, wieku i stanu pacjenta.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania deksmedetomidyny u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat mogą być bardziej narażeni na rozwój hipotensji podczas stosowania deksmedetomidyny, w tym po podaniu dawki obciążującej i podczas wykonywania procedur. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na serce i naczynia oraz środki zapobiegawcze

Deksmedetomidyna obniża częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze (poprzez centralne działanie sympatolityczne), ale w wyższych stężeniach powoduje wazokonstrykcję obwodową, co prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego. Z tego powodu deksmedetomidyna nie jest odpowiednia dla pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Podczas podawania deksmedetomidyny pacjentom z współistniejącą bradykardią należy zachować ostrożność. Dane dotyczące wpływu lekarstwa na pacjentów z częstością skurczów serca < 60 są ograniczone, dlatego tacy pacjenci wymagają wzmocnionej opieki. Bradykardia zazwyczaj nie wymaga leczenia, ale dobrze koryguje się ona poprzez podanie blokerów m-cholinolitycznych i zmniejszenie dawki lekarstwa. Pacjenci uprawiający sport i mający niską częstość skurczów serca mogą być szczególnie wrażliwi na negatywny efekt chronotropowy agonistów receptorów α-2; opisano przypadki zatrzymania węzła zatokowego. Zgłaszano również przypadki zatrzymania serca, którym często towarzyszyła bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy.

U pacjentów z współistniejącą hipotensją tętniczą (szczególnie oporną na wazokonstryktory), w tym przewlekłą, hipowolemią lub zmniejszonym rezerwem funkcjonalnym, takich jak pacjenci z ciężką dysfunkcją komorową i pacjenci w podeszłym wieku, efekt hipotensyjny lekarstwa może być bardziej wyrażony – wymaga to szczególnej opieki nad takimi pacjentami. Obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj nie wymaga szczególnych działań, ale w razie potrzeby należy być gotowym na zmniejszenie dawki, podanie środków do uzupełnienia objętości krwi krążącej i/lub wazokonstryktorów.

U pacjentów z uszkodzeniem obwodowego układu nerwowego autonomicznego (np. w wyniku urazu rdzenia kręgowego) efekty hemodynamiczne po podaniu deksmedetomidyny mogą być bardziej nasilone i wymagają szczególnej opieki nad pacjentem.

Podczas podawania dawki obciążującej deksmedetomidyny obserwowano przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego z jednoczesnym efektem wazokonstrykcyjnym obwodowym, dlatego podawanie dawki obciążującej w celu sedyacji w warunkach szpitalnych (na oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji) nie jest zalecane. Leczenie podwyższonego ciśnienia tętniczego zazwyczaj nie jest konieczne, jednak należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości podawania lekarstwa.

Wazokonstrykcja centralna przy podwyższonej koncentracji może być bardziej istotna u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub ciężkimi chorobami mózgowonaczyniowymi; tych pacjentów należy dokładnie monitorować. U pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lekarstwa lub jego odstawienie.

Należy zachować ostrożność podczas podawania deksmedetomidyny w połączeniu z znieczuleniem podpajęczynówkowym i zewnątrzopajęczynówkowym ze względu na zwiększony ryzyko hipotensji i bradykardii.

Zmieralność pacjentów oddziałów intensywnej terapii (OIT) w wieku ≤ 65 lat

W pragmatycznym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu SPICE III z udziałem 3904 dorosłych pacjentów w stanie krytycznym na OIT stosowano deksmedetomidynę jako główny środek sedyacji i porównywano ją z leczeniem standardowym. Nie stwierdzono ogólnej różnicy w śmiertelności 90-dniowej między grupą otrzymującą deksmedetomidynę a grupą otrzymującą standardową opiekę (śmiertelność 29,1% w obu grupach), ale zaobserwowano niejednorodność wpływu wieku na śmiertelność. Stosowanie deksmedetomidyny było związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności w grupie wiekowej ≤ 65 lat (stosunek ryzyka 1,26; 95% przedział ufności od 1,02 do 1,56) w porównaniu z alternatywnymi środkami sedyacji. Choć mechanizm nie jest znany, ta niejednorodność wpływu wieku na śmiertelność była najbardziej widoczna w przypadkach wczesnego stosowania wysokich dawek deksmedetomidyny w celu osiągnięcia głębokiej sedyacji u pacjentów hospitalizowanych z powodów innych niż opieka pooperacyjna, a wzrastała wraz ze wzrostem punktacji według skali APACHE II.

Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność przy stosowaniu deksmedetomidyny w celu lekkiej sedyacji. Te wyniki należy porównać z oczekiwaną korzyścią kliniczną deksmedetomidyny w porównaniu z alternatywnymi środkami sedyacyjnymi u młodszych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ obniżony klirens deksmedetomidyny może prowadzić do nadmiernego nagromadzenia lekarstwa i zwiększać ryzyko reakcji niepożądanych oraz nadmiernej sedyacji.

Pacjenci z zaburzeniami neurologicznymi

Doświadczenie z zastosowaniem deksmedetomidyny w przypadku takich ciężkich stanów neurologicznych, jak uraz głowy i okres pooperacyjny po zabiegach neurochirurgicznych, jest ograniczone, dlatego należy stosować ją z ostrożnością w tych stanach, szczególnie w przypadku konieczności głębokiej sedyacji. Przy wyborze terapii należy wziąć pod uwagę, że deksmedetomidyna obniża przepływ krwi do mózgu i ciśnienie wewnątrzczaszkowe.

Inne środki ostrożności

W rzadkich przypadkach po nagłym odstawieniu agonistów receptorów α-2 po długotrwałym stosowaniu wystąpił zespół odstawienia. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niepokoju i wzrostu ciśnienia tętniczego bezpośrednio po odstawieniu deksmedetomidyny.

Deksmedetomidyna może powodować hipertermię, która może być oporna na tradycyjne metody chłodzenia. Należy przerwać stosowanie deksmedetomidyny w przypadku wystąpienia trwającej gorączki o nieznanej etiologii. Nie zaleca się stosowania deksmedetomidyny u pacjentów skłonnych do złośliwej hipertermii.

Zgłaszano przypadki rozwoju niesiarkowego cukrzycy podczas stosowania deksmedetomidyny. W przypadku wystąpienia poliurii zaleca się przerwanie stosowania deksmedetomidyny oraz sprawdzenie stężenia sodu w osoczu i osmolalności moczu.

Lekarstwo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 ml, co oznacza, że jest praktycznie wolne od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych lub dane są ograniczone dotyczące stosowania deksmedetomidyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Lekarstwa nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kobiety wymaga leczenia deksmedetomidyną.

Okres karmienia piersią. Deksmedetomidyna wydostaje się do mleka matki, ale jej stężenia są poniżej granicy wykrywalności po 24 godzinach od przerwania podawania lekarstwa. Ryzyko dla noworodka nie może być wykluczone. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii deksmedetomidyną powinna być podjęta z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla noworodka oraz korzyści z terapii deksmedetomidyną dla matki.

Plodność. Badania dotyczące płodności przeprowadzone na szczurach nie wykazały wpływu deksmedetomidyny na płodność samców ani samic. Brak danych dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych niebezpiecznych zadań przez określony czas po podaniu deksmedetomidyny w celu sedyacji proceduralnej.

Sposób stosowania i dawki.

Do sedacji w warunkach szpitalnych (na oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji) u pacjentów wymagających poziomu sedacji nie głębszego niż obudzenie na bodziec głosowy.

Lek należy stosować wyłącznie w warunkach szpitalnych przez wykwalifikowany i specjalnie przeszkolony personel medyczny.

Dawkowanie u dorosłych

Pacjentów, u których wykonano już intubację i którzy są w stanie sedacji, można przełączać na dexametomidynę-Novo z początkową szybkością wlewu 0,7 µg/kg/godz., którą można stopniowo dostosowywać w zakresie dawki 0,2–1,4 µg/kg/godz. w celu osiągnięcia pożądanego poziomu sedacji. U osłabionych pacjentów należy rozważyć możliwość zastosowania najniższej początkowej szybkości wlewu. Deksmedetomidyne-Novo jest bardzo silnie działającym środkiem, dlatego szybkość wlewu podaje się na godzinę. Po dostosowaniu dawki może upłynąć do 1 godziny, zanim ustali się stabilny poziom sedacji.

Nie wolno przekraczać maksymalnej dawki 1,4 µg/kg/godz. Pacjentów, u których przy maksymalnej dawce deksmedetomidyny nie uda się osiągnąć odpowiedniego poziomu sedacji, należy przełożyć na alternatywny środek uspokajający.

Zaleca się nie stosować dawki ładunkowej deksmedetomidyny do sedacji, ponieważ wiąże się to z zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych. W razie potrzeby można stosować propofol lub midazolam do osiągnięcia efektu klinicznego deksmedetomidyny.

Czas trwania leczenia zależy od potrzeby utrzymania pacjenta w stanie sedacji. Nie ma doświadczenia w stosowaniu deksmedetomidyny przez okres dłuższy niż 14 dni. W przypadku stosowania leku dłużej niż 14 dni należy regularnie oceniać stan pacjenta.

Do sedacji pacjentów podczas procedur diagnostycznych lub chirurgicznych wymagających sedacji / sedacji proceduralnej.

Lek należy podawać wyłącznie przez personel medyczny posiadający odpowiednią kwalifikację do prowadzenia znieczuleń u pacjentów w salach operacyjnych lub podczas procedur diagnostycznych. Gdy podaje się deksmedetomidynę-Novo w celu sedacji z zachowaniem świadomości, pacjenci powinni być stale nadzorowani przez osoby nieuczestniczące w wykonywaniu procedury diagnostycznej lub chirurgicznej. Konieczna jest ciągła obserwacja pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów hipotensji, nadciśnienia, bradykardii,抑resji oddychania, obturacji dróg oddechowych, zatrzymania oddechu, duszności i/lub desaturacji tlenowej (patrz dział „Działania niepożądane”).

Należy zapewnić dostępność dodatkowego tlenu, który należy niezwłocznie podać w razie potrzeby. Saturację tlenu należy monitorować za pomocą pulsoksymetrii.

Deksmedetomidyne-Novo podaje się w postaci wlewu ładunkowego, po którym następuje wlew podtrzymujący. W zależności od procedury może być konieczne zastosowanie współistniejącej analgezji miejscowej lub znieczulenia miejscowego w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Zaleca się stosowanie dodatkowej analgezji lub środków uspokajających (np. opioidów, midazolamu lub propofolu) w przypadku wykonywania procedur bolesnych lub gdy konieczna jest głębsza sedacja. Okres półtrwania farmakokinetycznego deksmedetomidyny wynosi około 6 minut, co należy uwzględnić razem z działaniami innych podanych leków przy szacowaniu odpowiedniego czasu niezbędnego do doboru dawki w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego.

Rozpoczęcie sedacji proceduralnej

Wlew ładunkowy 1,0 µg/kg przez 10 minut. W przypadku mniej inwazyjnych procedur, takich jak operacje chirurgiczne oka, można zastosować wlew ładunkowy 0,5 µg/kg przez 10 minut.

Utrzymanie sedacji proceduralnej

Wlew podtrzymujący rozpoczyna się ogólnie od 0,6–0,7 µg/kg/godz. i dobiera się go w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego w zakresie dawek od 0,2 do 1 µg/kg/godz. Szybkość wlewu podtrzymującego należy dostosować, aby osiągnąć docelowy poziom sedacji.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zazwyczaj nie jest konieczna korekta dawki (patrz dział „Farmakokinetyka”). U pacjentów w podeszłym wieku istnieje potencjalnie zwiększony ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), jednak ograniczone dostępne dane dotyczące wyników sedacji proceduralnej nie wskazują na wyraźną zależność od dawki.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek korekta dawki zazwyczaj nie jest konieczna.

Zaburzenia funkcji wątroby. Deksmedetomidyne-Novo metabolizuje się w wątrobie, dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy rozważyć możliwość zastosowania obniżonej dawki podtrzymującej.

Sposób stosowania

Lek należy podawać osobom, które mają doświadczenie w leczeniu pacjentów wymagających intensywnej terapii. Lek należy stosować wyłącznie w postaci rozcieńczonego dożylnej infuzji z zastosowaniem kontrolowanego urządzenia infuzyjnego.

Falażon leku przeznaczony jest wyłącznie do indywidualnego stosowania u jednego pacjenta.

Przygotowanie roztworu

Przed podaniem lek można rozcieńczyć w 5 % roztworze glukozy, roztworze Ringera, manitolu lub 0,9 % roztworze chlorku sodu w celu uzyskania pożądanej stężenia – 4 µg/ml lub 8 µg/ml. W poniższej tabeli przedstawiono objętości niezbędne do przygotowania infuzji.

W celu uzyskania stężenia 4 µg/ml:

Aby uzyskać stężenie 8 µg/ml:

Delikatnie potrząsnąć w celu dokładnego wymieszania roztworu.

Leki do stosowania dożylnej należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń oraz zmiany barwy przed zastosowaniem.

Deksmedetomidyne-Novo jest kompatybilny z następującymi płynami dożylne i lekami: roztworem Ringera z laktem, 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu, 20% roztworem manitolu, tiopentalu sodu, etomidatem, wakuronią bromkiem, pankuronium bromkiem, sukcylocholiną, atrakuriumu biezylatem, mivakuriumu chlorkiem, rokuronią bromkiem, glikopirrolatu bromkiem, fenyloephryny hydrochloridem, atropiny siarczanem, dopaminą, noradrenaliną, dobutaminą, midazolamem, morfiny siarczanem, fentanylu cytrynianem i zamiennikiem osocza.

Nie wykorzystane resztki leku oraz odpady należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania deksmedetomidyne-Novo u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) nie zostały ustalone. Dane dotyczące stosowania u dzieci przedstawiono w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”, jednakże zaleceń dotyczących dawkowania nie można podać.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek zgłoszono kilka przypadków przedawkowania deksmedetomidyne-Novo. Szybkości infuzji deksmedetomidyne-Novo zgłaszane w tych przypadkach wynosiły do 60 μg/kg/godz. przez 36 minut oraz 30 μg/kg/godz. przez 15 minut u dziecka 20-miesięcznego i u dorosłego odpowiednio. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem obejmują bradykardię, hipotensję tętniczą, nadciśnienie tętnicze, nadmierne uspokojenie, depresję oddychania i zatrzymanie akcji serca.

W przypadku przedawkowania z objawami klinicznymi należy zmniejszyć lub przerwać infuzję deksmedetomidyne-Novo. Oczekuje się głównie działań kardiowaskularnych, które należy leczyć zgodnie z objawami klinicznymi. W przypadku wysokich stężeń nadciśnienie tętnicze może być bardziej nasilone niż hipotensja tętnicza. W badaniach klinicznych przypadki zatrzymania węzła zatokowego ustępowały samoistnie lub odpowiadały na leczenie atropiną lub glikopirrolatem. W pojedynczych przypadkach ciężkiego przedawkowania prowadzącego do zatrzymania akcji serca konieczne były działania resuscytacyjne.

Niepożądane reakcje.

Sedacja dorosłych pacjentów w oddziale intensywnej terapii.

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami podczas stosowania doksmedetomidyny w warunkach oddziału intensywnej terapii są hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze i bradykardia, które występują odpowiednio u około 25%, 15% i 13% pacjentów. Hipotensja tętnicza i bradykardia były również najczęstszymi poważnymi niepożądanymi reakcjami związanymi z doksmedetomidyną, które wystąpiły u 1,7% i 0,9% pacjentów losowanych do badań na oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji.

Sedacja proceduralna.

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje podczas stosowania doksmedetomidyny w celu sedacji proceduralnej wymieniono poniżej (w protokołach badań fazy III określono wcześniej ustalone graniczne poziomy zmian ciśnienia tętniczego, częstości oddychania i częstości akcji serca, które należą do działań niepożądanych):

• hipotensja (55% w grupie doksmedetomidyny w porównaniu z 30% w grupie placebo, które otrzymywały terapię zapasową midazolamem i fentanylem);
• depresja oddychania (38% w grupie doksmedetomidyny w porównaniu z 35% w grupie placebo, które otrzymywały terapię zapasową midazolamem i fentanylem);
• bradykardia (14% w grupie doksmedetomidyny w porównaniu z 4% w grupie placebo, które otrzymywały terapię zapasową midazolamem i fentanylem).

Częstość występowania niepożądanych reakcji sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznana częstość (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia endokrynologiczne.

Nieznana częstość: moczówka niesiołowa.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne.

Często: hiperglikemia, hipoglikemia.

Rzadko: kwasica metaboliczna, hiperalbuminemia.

Zaburzenia psychiczne.

Często: niepokój.

Rzadko: halucynacje.

Zaburzenia ze strony serca.

Bardzo często: bradykardia1,2.

Często: niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia.

Rzadko: blok przedsionkowo-komorowy1, zmniejszenie minutowego rzutu serca, zatrzymanie serca1.

Zaburzenia naczyniowe.

Bardzo często: hipotensja tętnicza1,2, nadciśnienie tętnicze1,2.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia.

Bardzo często: depresja oddychania2,3.

Rzadko: duszność, apnea.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności2, wymioty, suchość w ustach2.

Rzadko: wzdęcia.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych.

Nieznana częstość: poliuria.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Często: zespół odstawienia, hipertermia.

Rzadko: nieskuteczność leku, pragnienie.

1 Patrz „Opis poszczególnych niepożądanych reakcji” poniżej.

2 Niepożądane reakcje obserwowane również w badaniach sedacji proceduralnej.

3 Częstość „często” w badaniach prowadzonych w warunkach oddziału intensywnej terapii.

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji.

Klinicznie istotne hipotensję tętniczą i bradykardię należy leczyć zgodnie z zaleceniami w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

U stosunkowo zdrowych ochotników, którzy nie byli hospitalizowani na oddziale intensywnej terapii, stosowanie doksmedetomidyny czasem prowadziło do zahamowania aktywności węzła zatokowego lub pauzy zatokowej. Objawy ustępowały po uniesieniu kończyn dolnych i zastosowaniu leków antycholinergicznych, takich jak atropina lub glikopiranolat. W pojedynczych przypadkach bradykardia postępowała do okresów asystolii u pacjentów, którzy wcześniej chorowali na bradykardię.

Zgłaszano również przypadki zatrzymania serca, którym często poprzedzały bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy.

Nadciśnienie tętnicze było związane ze stosowaniem dawki obciążającej. Reakcję tę można zmniejszyć, unikając dawki obciążającej, zmniejszając szybkość infuzji lub zmniejszając dawkę obciążującą.

Grupa pediatryczna.

Przy czasie podania do 24 godzin u pacjentów w wieku od 1 miesiąca, głównie pooperacyjnych, hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii, doksmedetomidyna wykazywała profil bezpieczeństwa podobny do profilu u dorosłych. Dane dotyczące noworodków (urodzonych w okresie od 28 do 44 tygodnia rozwoju wewnątrzmacicznego) są ograniczone i dotyczą również dawki utrzymującej ≤ 0,2 μg/kg/godz. W publikacjach opisano jeden przypadek hipotermicznej bradykardii u noworodka.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność podczas stosowania przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek ten należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie zastosowany natychmiast, okres przechowywania i warunki przechowywania podczas stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie przekraczają 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie odbywa się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Badania zgodności wykazały potencjalną adsorpcję doksmedetomidyny do niektórych rodzajów naturalnego kauczuku. Pomimo że działanie doksmedetomidyny jest dawkowane, zaleca się stosowanie syntetycznych komponentów lub wkładek z naturalnego kauczuku z powłoką.

Opakowanie.

Po 2 ml w fiolce; po 5 fiolach w opakowaniu blistrzowym; po 1 opakowaniu blistrzowym w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Nowofarm-Biosynteza”.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Ukraina, 11700, obwód żytomierski, miasto Nowohrad-Wolynśki, ul. Żytomierska 38.