Дексмедетомидин ewer pharma: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕКСМЕДЕТОМИДИН ЭВЕР ФАРМА (DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA)

Состав:

действующее вещество: дексмедетомидин;

1 мл раствора содержит 118,2 мкг гидрохлорида дексмедетомидина, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептические средства. Снотворные и седативные препараты. Другие снотворные и седативные средства. Код АТХ N05CM18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает симпатолитическое действие за счёт снижения высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены снижением возбуждения в locus coeruleus — ядре с преобладанием норадренергических нейронов, расположенным в стволе головного мозга.

Дексмедетомидин оказывает анальгезирующее действие и позволяет снижать дозы анестетиков и анальгетиков, применяемых одновременно. Кардиоваскулярные эффекты носят дозозависимый характер. При низкой скорости инфузии преобладают центральные эффекты, приводящие к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении более высоких доз преобладают периферические вазоконстрикторные эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, а также дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не угнетает дыхание при применении в качестве монотерапии у здоровых добровольцев.

Физиологические реакции, опосредуемые α2-адренорецепторами, изменяются в зависимости от локализации. С точки зрения анестезиологии, гиперполяризация нейронов является ключевым элементом механизма действия агонистов α2-адренорецепторов на центральном и периферическом уровнях. В целом пресинаптическая активация α2-адренорецепторов подавляет высвобождение норадреналина, прекращая передачу болевых сигналов.

Постсинаптическая активация α2-адренорецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) подавляет симпатическую активность и, таким образом, способствует снижению артериального давления и частоты сердечных сокращений. В совокупности эти эффекты могут обеспечивать анальгезию, седацию и анксиолитический эффект. Дексмедетомидин объединяет все эти эффекты, что позволяет избежать некоторых побочных реакций многокомпонентной терапии. По крайней мере, три различные изоформы α2-адренорецепторов были идентифицированы как в фармакологических исследованиях (сродство к различным антагонистам α2-адренорецепторов), так и с помощью биологических зондов.

Эффекты α2-адренорецепторов опосредуются путём активации регуляторных белков, связывающих гуаниновые нуклеотиды (G-белки). Активированные G-белки модулируют клеточную активность путём передачи сигнала системе вторичного мессенджера или модуляции активности ионных каналов. Активация системы вторичного мессенджера приводит к подавлению аденилатциклазы, что, в свою очередь, приводит к снижению образования 3,5-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Специфические цАМФ-зависимые киназы изменяют активность белков-мишеней, контролируя их фосфорилирование.

Модуляция активности ионных каналов приводит к гиперполяризации клеточной мембраны. Поток калия через активированный канал увеличивает поляризацию возбудимой мембраны и является эффективным средством подавления нейрональной активности. Стимуляция α2-адренорецепторов также подавляет поступление кальция в нервное окончание, что может быть причиной её ингибирующего влияния на секрецию нейромедиаторов.

Дексмедетомидин является агонистом α2-адренорецепторов с дозозависимой селективностью к α2-адренорецепторам.

Показание 1. Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ)

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность как в дополнительной седации (мидазолам или пропофол), так и в опиоидах в течение до 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седативной терапии. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина.

Дексмедетомидин был сопоставим с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,971; 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922; 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов ОИТ, которым требовалась длительная седация лёгкой или умеренной глубины (от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)) в течение до 14 дней; сокращал продолжительность искусственной вентиляции лёгких по сравнению с мидазоламом и уменьшал время до экстубации трахеи по сравнению с мидазоламом и пропофолом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали о наличии боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже — тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам. По сравнению с группой, получавшей пропофол, частота развития тахикардии у пациентов, получавших дексмедетомидин, была выше, а частота развития артериальной гипотензии — приблизительно одинаковой. Оценка по шкале CAM-ICU показала, что частота развития делирия у пациентов, получавших дексмедетомидин, была ниже по сравнению с мидазоламом, а побочные реакции, связанные с делирием, возникали реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Пациенты, у которых терапию дексмедетомидином прекратили из-за недостаточной глубины седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых было трудно седировать стандартными средствами непосредственно перед переходом на другой седативный метод.

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в дозоконтролируемом исследовании в ОИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до 17 лет. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации с помощью мидазолама в течение лечебного периода продолжительностью в среднем 20,3 часа, но не более 24 часов. Данные о лечении препаратом детей более 24 часов отсутствуют. Данные для новорождённых (после 28–44 недель беременности) очень ограничены и касаются только низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/час) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Новорождённые могут быть особенно чувствительны к брадикардиальным эффектам дексмедетомидина при наличии гипотермии и в состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях в ОИТ частота подавления выработки кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n = 778), составляла 0,5 % по сравнению с 0 % у пациентов, получавших мидазолам (n = 338) или пропофол (n = 275). Этот эффект был отмечен как лёгкий в одном случае и средней тяжести в трёх случаях.

Показание 2. Процедурная седация с сохранением сознания

Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследования показали безопасность и эффективность применения дексмедетомидина для седации неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур.

В исследовании 1 оценивали седативные свойства дексмедетомидина при применении пациентам, которым проводили различные плановые операции/процедуры под анестезией с мониторингом, сравнивая процент пациентов, не нуждавшихся в дополнительном введении мидазолама для достижения заданного уровня седации, по стандартизированной шкале оценки наблюдателем активности/седации.

Пациенты были рандомизированы для получения инфузии нагрузочной дозы дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 129), дексмедетомидина 0,5 мкг/кг (n = 134) или плацебо (физиологический раствор) (n = 63) в течение 10 минут с последующей инфузией поддерживающей дозы, начиная с 0,6 мкг/кг/час. Инфузию поддерживающей дозы исследуемого препарата можно было титровать от 0,2 мкг/кг/час до 1 мкг/кг/час для достижения целевого показателя седативного эффекта (по шкале оценки наблюдателем активности/седации ≤ 4 баллов). При необходимости пациенты могли дополнительно получать мидазолам для достижения и/или поддержания показателя по шкале оценки наблюдателем активности/седации ≤ 4 баллов. После достижения желаемого уровня седации выполняли местную или регионарную анестезию. Демографические характеристики в группах дексмедетомидина и плацебо были сопоставимы.

Результаты по эффективности показали, что дексмедетомидин был более эффективным, чем плацебо, при применении для седации неинтубированных пациентов. 54 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, и 40 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом по сравнению с 3 % пациентов в группе плацебо.

В исследовании 2 оценивали дексмедетомидин при применении пациентам, которым перед хирургической или диагностической процедурой проводили фиброоптическую интубацию в состоянии сохранённого сознания.

Седативные свойства дексмедетомидина оценивали, сравнивая процент пациентов, нуждавшихся в дополнительном введении мидазолама для достижения или поддержания заданного уровня седации по шкале седации Рамсея ≥ 2 баллов. Пациенты были рандомизированы для получения инфузии нагрузочной дозы дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 55) или плацебо (физиологический раствор) (n = 50) в течение 10 минут с последующей инфузией фиксированной поддерживающей дозы 0,7 мкг/кг/час. После достижения желаемого уровня седации проводили местную анестезию дыхательных путей. При необходимости пациенты могли дополнительно получать мидазолам для достижения и/или поддержания уровня седации по шкале седации Рамсея ≥ 2 баллов. Демографические характеристики были сопоставимы между группами дексмедетомидина и плацебо. Результаты по эффективности показали, что дексмедетомидин был более эффективным, чем плацебо, при применении для седации неинтубированных пациентов. 53 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина изучали у здоровых добровольцев при кратковременном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение. Фармакокинетика дексмедетомидина описывается двухкамерной моделью. У здоровых добровольцев наблюдается быстрая фаза распределения со средним периодом полураспределения (t1/2α) около 6 минут. Средний период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составляет около 1,9–2,5 часа (минимальное значение — 1,35 часа, максимальное — 3,68 часа), а средний объём распределения в равновесном состоянии (Vss) — около 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Средний плазменный клиренс (Cl) составляет 0,46–0,73 л/час/кг (35,7–51,1 л/час). Средняя масса тела пациентов, на основе которой рассчитывали параметры Vss и Cl, составляла 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов ОИТ при введении препарата инфузиями продолжительностью более 24 часов была сопоставимой. Рассчитанные фармакокинетические параметры составляли: t1/2 — около 1,5 часа, Vss — около 93 л и Cl — около 43 л/час. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/час фармакокинетика дексмедетомидина является линейной, он не кумулируется при лечении продолжительностью до 14 дней. 94 % дексмедетомидина связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с альбумином сыворотки крови человека, так и с α1-кислым гликопротеином, преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация и выведение. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и катализируемое цитохромом Р450 окисление. Основными метаболитами дексмедетомидина в крови являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин О-глюкуронид) также является важным продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Ферменты системы цитохрома Р450 катализируют образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидина (образуется путём гидроксилирования 3-метильной группы дексмедетомидина) и Н-3 (образуется путём окисления имидазольного кольца). Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Через 9 дней после внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дексмедетомидина около 95 % радиоактивности было обнаружено в моче и 4 % — в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют около 34 % введённой дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты — дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид — составляют 1,11–7,66 % дозы каждый. Менее 1 % дексмедетомидина обнаруживается в моче в неизменённом виде. Около 28 % метаболитов в моче являются неидентифицированными второстепенными метаболитами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Значительных различий фармакокинетики дексмедетомидина у пациентов разного возраста и пола не было выявлено.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя доля несвязанного дексмедетомидина в плазме крови варьировала от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени (классы A, B или C по шкале Child–Pugh) печеночный клиренс дексмедетомидина был снижен, а период полувыведения из плазмы крови (t1/2) — более продолжительным. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени составляли соответственно 59 %, 51 % и 32 % от показателей у здоровых добровольцев. Средний t1/2 у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени увеличивался соответственно до 3,9, 5,4 и 7,4 часов. Хотя подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата для пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа на терапию.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не изменяется по сравнению со здоровыми добровольцами.

Данные о применении лекарственного средства детям от новорождённых (после 28–44 недель беременности) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (в возрасте от 1 месяца до 17 лет) сопоставим с соответствующим показателем у взрослых, но у новорождённых (в возрасте до 1 месяца) он несколько дольше. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет плазменный клиренс с поправкой на массу тела был выше, но у детей старшего возраста снижался. Вследствие незрелости у новорождённых детей (в возрасте до 1 месяца) плазменный клиренс с поправкой на массу тела является более низким (0,9), чем в старших возрастных группах. Имеющиеся данные обобщены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетика дексмедетомидина у детей

		Среднее значение (95 % ДИ)
Возраст	N	Cl (л/ч/кг)	t1/2 (ч)
до 1 месяца	28	0,93 (0,76, 1,14)	4,47 (3,81, 5,25)
от 1 до < 6 месяцев	14	1,21 (0,99, 1,48)	2,05 (1,59, 2,65)
от 6 до < 12 месяцев	15	1,11 (0,94, 1,31)	2,01 (1,81, 2,22)
от 12 до < 24 месяцев	13	1,06 (0,87, 1,29)	1,97 (1,62, 2,39)
от 2 до < 6 лет	26	1,11 (1,00, 1,23)	1,75 (1,57, 1,96)
от 6 до < 17 лет	28	0,80 (0,69, 0,92)	2,03 (1,78, 2,31)

Клинические характеристики.

Показания.

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, требующих уровня седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до –3 баллов по шкале RASS).

Седация неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, т.е. процедурная седация с сохранением сознания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любому из компонентов препарата.
Атриовентрикулярная блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).
Неконтролируемая артериальная гипотензия.
Острая цереброваскулярная патология.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может приводить к потенцированию их эффектов, таких как седация, анестезия, аналгезия и кардиореспираторные эффекты. Исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетические взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлены. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при применении этих лекарственных средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях с использованием микросом печени человека изучали способность дексмедетомидина ингибировать изоферменты CYP, в частности CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro, существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, которые преимущественно метаболизируются с участием CYP2B6.

In vitro наблюдалось индуцирование дексмедетомидином изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (хотя дополнительное усиление этих эффектов в исследовании взаимодействия с эсмололом было умеренным).

Особенности применения.

Мониторинг

Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма предназначено для применения в стационарных условиях, в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, операционной и во время диагностических процедур. Его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии дексмедетомидина у всех пациентов необходимо непрерывно контролировать функцию сердца.

У пациентов, которым не проведена интубация, следует контролировать дыхательную функцию из-за риска угнетения дыхания и в некоторых случаях — развития апноэ.

Время восстановления нормального состояния организма после применения дексмедетомидина составляет приблизительно 1 час. При применении препарата амбулаторным пациентам необходимо осуществлять тщательный мониторинг их состояния не менее этого времени, а затем пациент должен находиться под медицинским наблюдением ещё как минимум 1 час, чтобы обеспечить его безопасность.

Общие предупреждения

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не следует вводить болюсно. В условиях ОИТ также не рекомендуется вводить нагрузочную дозу препарата. Медицинский персонал должен быть готов к применению альтернативных седативных средств для немедленного контроля возбуждения у пациентов ОИТ, особенно в первые часы применения препарата.

У некоторых пациентов, получавших дексмедетомидин, наблюдалось лёгкое пробуждение, и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов этот признак отдельно не должен рассматриваться как свидетельство неэффективности препарата.

Как правило, дексмедетомидин не вызывает глубокой седации, поэтому пациентов можно легко пробудить. Следовательно, дексмедетомидин нельзя применять пациентам, которым требуется постоянная глубокая седация.

Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не следует применять как средство индукции анестезии при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

В отличие от некоторых других седативных средств, дексмедетомидин не оказывает антиконвульсивного действия, не подавляет имеющуюся судорожную активность, поэтому его нельзя применять в качестве монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, оказывающими седативный эффект или влияющими на сердечно-сосудистую систему, из-за возможного аддитивного эффекта.

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не рекомендуется применять для контролируемой пациентом седации. Соответствующие данные отсутствуют.

При применении препарата амбулаторным пациентам следует учитывать эффекты дексмедетомидина, процедуру, сопутствующий приём лекарственных средств, возраст и состояние пациента при выдаче окончательных рекомендаций по:

целесообразности сопровождения при выписке пациента из стационара;
времени восстановления способности выполнять сложные или опасные задачи, такие как управление автотранспортом;
применению других лекарственных средств с седативным действием (например, бензодиазепинов, опиоидов) или алкоголя.

Пациенты пожилого возраста

Необходима осторожность при применении дексмедетомидина пациентам пожилого возраста. Пациенты в возрасте от 65 лет более склонны к артериальной гипотензии при введении дексмедетомидина, поэтому в таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Смертность среди пациентов ОИТ в возрасте ≤ 65 лет

В прагматическом рандомизированном контролируемом исследовании SPICE III с участием 3904 тяжелобольных взрослых пациентов ОИТ дексмедетомидин применяли как основное седативное средство и сравнивали с обычным лечением. В целом не было выявлено различий по 90-дневной смертности между группой дексмедетомидина и группой обычного лечения (смертность 29,1 % в обеих группах), однако наблюдалась гетерогенность влияния возраста на смертность. Дексмедетомидин ассоциировался с повышенной смертностью в возрастной группе ≤ 65 лет (отношение шансов 1,26; 95 % ДИ 1,02–1,56) по сравнению с альтернативными седативными средствами. Хотя механизм не выяснен, эта неоднородность влияния на смертность в зависимости от возраста была наиболее заметной у пациентов, госпитализированных по причинам, не связанным с послеоперационным лечением, и усиливалась с увеличением оценки по шкале APACHE II (шкала оценки острых функциональных и хронических изменений) и с уменьшением возраста. Эти данные следует учитывать при оценке ожидаемой клинической пользы дексмедетомидина по сравнению с альтернативными седативными средствами у пациентов моложе возраста.

Сердечно-сосудистые эффекты и предупреждения

Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление благодаря центральному симпатолитическому действию, но в более высоких концентрациях вызывает периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Как правило, дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, и пациентов можно легко пробудить. Поэтому лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма нельзя применять пациентам, для которых неприемлем такой профиль действия, например тем, кто нуждается в глубокой седации или страдает тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При введении дексмедетомидина пациентам с имеющейся брадикардией необходимо соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 уд/мин очень ограничены, поэтому такие больные требуют особо пристального наблюдения. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но при необходимости можно применять антихолинергические средства или снижать дозу препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений в состоянии покоя, могут быть особенно чувствительны к брадикардическому эффекту агонистов α2-адренорецепторов; описаны случаи транзиторной остановки синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовали брадикардия или атриовентрикулярная блокада (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипотензивный эффект препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма может быть более выраженным у пациентов с имеющейся артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазопрессорным препаратам), гиповолемией, хронической гипотензией или сниженными функциональными резервами, например у пациентов с тяжёлой желудочковой дисфункцией и пожилых пациентов, что требует особого внимания в таких случаях (см. раздел «Противопоказания»). Артериальная гипотензия, как правило, не требует специфического лечения, но при необходимости следует быть готовым уменьшать дозу, вводить растворы для пополнения объёма циркулирующей крови и/или сосудосуживающие препараты.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после начала лечения дексмедетомидином могут быть более выраженными, поэтому в таких случаях необходима осторожность.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалась транзиторная артериальная гипертензия с одновременной периферической вазоконстрикцией, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в условиях ОИТ не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако может быть целесообразным снижение скорости введения препарата.

Местная вазоконстрикция при более высоких концентрациях дексмедетомидина может быть более значимой у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжёлыми цереброваскулярными заболеваниями; в таких случаях необходим непрерывный мониторинг состояния пациента. При появлении у больного признаков ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени

При лечении больных с тяжёлой печеночной недостаточностью необходима осторожность, поскольку вследствие сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может привести к повышению риска побочных реакций, чрезмерной седации или длительного эффекта.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма при тяжёлых неврологических нарушениях, например при травме головы и в послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому его следует применять при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии необходимо учитывать, что дексмедетомидин может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предупреждения

При внезапной отмене агонистов α2-адренорецепторов после их длительного применения в отдельных случаях возникал синдром отмены. Эту возможность следует учитывать при развитии у пациента ажитации и повышения артериального давления сразу же после отмены дексмедетомидина.

Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Следует прекратить применение дексмедетомидина при развитии стойкой лихорадки неясной этиологии. Дексмедетомидин не рекомендуется применять пациентам, склонным к злокачественной гипертермии.

Сообщалось о случаях несахарного диабета в связи с лечением дексмедетомидином. При возникновении полиурии рекомендуется отменить дексмедетомидин и проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмоляльность мочи.

Вспомогательные вещества с известным действием

1 мл концентрата содержит менее 1 ммоль (приблизительно 3,5 мг) натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Адекватные данные о применении дексмедетомидина у беременных отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность дексмедетомидина. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не рекомендуется применять беременным, если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Период кормления грудью

Согласно имеющимся данным, дексмедетомидин или его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Поэтому не исключён риск для детей на грудном вскармливании. Необходимо либо отказаться от кормления грудью, либо прекратить введение препарата, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для матери.

Фертильность

Исследования на крысах не выявили влияния дексмедетомидина на фертильность самцов или самок. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение определённого времени после введения препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма для процедурной седации.

Способ применения и дозы.

Седация взрослых пациентов, находящихся в ОИТ, анестезиологии и реанимации, которым требуется уровень седации не глубже пробуждения в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале RASS).

Только для стационарного применения.

Дозирование для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на лекарственное средство Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма со стартовой скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч, которую можно постепенно корректировать в диапазоне дозы 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения минимальной начальной скорости инфузии. Дексмедетомидин является очень сильнодействующим препаратом, поэтому скорость инфузии указывается на один час. После коррекции дозы для установления стабильного уровня седации может потребоваться до 1 часа.

Нельзя превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациентов, которым не удалось достичь надлежащего уровня седации при максимальной дозе лекарственного средства Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма, необходимо перевести на альтернативное седативное средство.

Применение нагрузочной дозы Дексмедетомидина ЕВЕР Фарма для седации не рекомендуется, поскольку это связано с повышенным уровнем побочных реакций. При необходимости можно применять пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта дексмедетомидина.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения лекарственного средства Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма в течение периода более 14 дней. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Седация неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, то есть процедурная седация с сохранением сознания. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма должны вводить только медицинские работники, обладающие необходимой квалификацией для проведения анестезии пациентам в операционных или во время диагностических процедур. При введении лекарственного средства Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма для седации с сохранением сознания пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в выполнении диагностической или хирургической процедуры. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков артериальной гипотензии, артериальной гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, остановки дыхания, одышки и/или кислородной десатурации (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо обеспечить наличие дополнительного кислорода, который должен быть немедленно применён при наличии показаний. Сатурацию кислородом следует контролировать с помощью пульсовой оксиметрии.

Лекарственное средство Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма вводят в виде нагрузочной инфузии, за которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от процедуры может потребоваться сопутствующая местная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (например, опиоиды, мидазолам или пропофол) при проведении болезненных процедур или при необходимости более глубокой седации. Фармакокинетический период полураспределения лекарственного средства Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма составляет приблизительно 6 минут, что можно учитывать вместе с эффектами других введённых лекарственных средств для оценки соответствующего времени, необходимого для титрования до желаемого клинического эффекта лекарственного средства Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма.

Начало процедурной седации

Нагрузочная инфузия составляет 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. При менее инвазивных процедурах, таких как офтальмологические хирургические операции, можно применять нагрузочную инфузию 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание процедурной седации

Поддерживающую инфузию, как правило, начинают со скорости 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титруют для достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, как правило, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста возможен повышенный риск развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения**»**), однако ограниченные имеющиеся данные результатов процедурной седации не указывают на чёткую зависимость от дозы.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы, как правило, не требуется.

Нарушение функции печени. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения пониженной поддерживающей дозы.

Способ применения

Лекарственное средство Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма должны вводить лица, имеющие опыт лечения пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии. Препарат следует применять только в виде разведённой внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства.

Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.

Приготовление раствора

Перед применением лекарственное средство Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, манните или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл или 8 мкг/мл. В таблице 2 приведены объёмы, необходимые для приготовления инфузии.

Таблица 2

Для достижения концентрации 4 мкг/мл:

Объем Дексмедетомидина ЕВЕР Фарма, концентрат для раствора для инфузий, мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Для достижения концентрации 8 мкг/мл:

Объем Дексмедетомидина ЭВЕР Фарма, концентрата для раствора для инфузий, мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Аккуратно взболтать, чтобы хорошо перемешать раствор.

Перед применением препараты для парентерального применения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Лекарственное средство Дексмедетомидин ЕВЕР Фарма совместимо со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: раствор Рингера с лактатом, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, веcurония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия беcилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопирролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и плазмозаменители.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения Дексмедетомидином ЕВЕР Фарма у детей в возрасте до 18 лет не установлена.

Имеющиеся данные о применении у детей приведены в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке для детей в настоящее время предоставить невозможно.

Передозировка.

Симптомы передозировки. Сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина в ходе клинических исследований и после регистрации препарата. Наибольшая скорость введения в этих случаях составляла 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно. При передозировке наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение при передозировке. В случае передозировки со клиническими симптомами скорость инфузии дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить введение. Ожидаемые преимущественно сердечно-сосудистые эффекты следует лечить по клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»). При высоких дозах артериальная гипертензия может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. В ходе клинических исследований остановка синусового узла проходила самостоятельно или поддавалась лечению атропином и гликопирролатом. В отдельных случаях тяжелой передозировки, приведшей к остановке сердца, требовались реанимационные мероприятия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ)

При применении дексмедетомидина для седации в ОИТ наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые развивались примерно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьезными побочными реакциями, связанными с лечением дексмедетомидином, возникающими у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов ОИТ соответственно.

Процедурная седация с сохранением сознания

При применении дексмедетомидина для процедурной седации наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как артериальная гипотензия (54 % в группе дексмедетомидина и 30 % в группе плацебо), угнетение функции дыхания (37 % в группе дексмедетомидина и 32 % в группе плацебо) и брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина и 4 % в группе плацебо).

Побочные реакции, перечисленные ниже, собраны на основе объединенных данных клинических исследований интенсивной терапии с участием 3137 рандомизированных пациентов (1879 получали дексмедетомидин, 864 – активные препараты сравнения и 394 – плацебо) и на основе объединенных данных клинических исследований процедурной седации с участием 431 рандомизированного пациента (381 пациент получал дексмедетомидин и 113 – плацебо).

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипергликемия, гипогликемия.

Нечасто: метаболический ацидоз*, гипоальбуминемия.

Со стороны психики

Часто: возбуждение.

Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердца

Очень часто: брадикардия1,2.

Часто: ишемия миокарда или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада, снижение сердечного выброса, остановка сердца.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипотензия1,2, артериальная гипертензия1,2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: угнетение функции дыхания2,3.

Нечасто: одышка, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота2, рвота, сухость во рту2.

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: полиурия.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: несахарный диабет.

Общие расстройства и местные реакции

Часто: синдром отмены, гипертермия.

Нечасто: неэффективность препарата, жажда.

1Описание отдельных побочных реакций.

2Побочная реакция наблюдалась также в исследованиях процедурной седации.

3Частота «часто» в исследованиях в условиях отделения интенсивной терапии.

Описание отдельных побочных реакций

Клинически значимую артериальную гипотензию или брадикардию необходимо лечить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе «Особенности применения».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в ОИТ, введение дексмедетомидина иногда вызывало брадикардию и остановку синусового узла. Симптомы устранялись путем поднятия ног выше уровня головы и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях у пациентов с имеющейся брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовала брадикардия или атриовентрикулярная блокада.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина в условиях ОИТ отмечалась артериальная гипертензия. Для снижения частоты этой побочной реакции следует избегать нагрузочной дозы, уменьшать скорость инфузии или снижать нагрузочную дозу препарата.

Побочные реакции у детей

Профиль безопасности дексмедетомидина у детей в возрасте от 1 месяца, преимущественно послеоперационных, был схож с профилем безопасности у взрослых при продолжительности введения дексмедетомидина до 24 часов в ОИТ. Данные для новорожденных (после 28–44 недель беременности) очень ограничены и касаются только низких поддерживающих доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч). В литературных источниках описан один случай развития гипотермической брадикардии у новорожденного.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Лекарственное средство в оригинальной упаковке – 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Для этого лекарственного средства не требуется соблюдение каких-либо специальных температурных условий хранения.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Исследования совместимости выявили потенциально возможную адсорбцию дексмедетомидина некоторыми видами натурального каучука. Хотя дексмедетомидин вводится в дозах, необходимых для достижения желаемого клинического эффекта, рекомендуется использовать инфузионные системы с компонентами из синтетического каучука или натурального каучука с покрытием.

Упаковка.

По 2 мл в ампуле; по 5 или 25 ампул в картонной коробке.

По 4 мл в ампуле, по 4 или 5 ампул в картонной коробке.

По 10 мл в ампуле, по 4 или 5 ампул в картонной коробке.

По 2 мл во флаконе; по 5 флаконов в картонной коробке.

По 4 мл во флаконе, по 4 или 5 флаконов в картонной коробке.

По 10 мл во флаконе, по 4 или 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭВЕР Фарма Йена ГмбХ, Германия /
EVER Pharma Jena GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Отто-Шотт-Штрассе 15, Зюд, Йена, Тюрингия, 07745, Германия /
Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.

Заявитель.

ЭВЕР Валинджект ГмбХ, Австрия /
EVER Valinject GmbH, Austria.

Местонахождение заявителя.

Обербургау 3, 4866 Унтерах-на-Аттерзее, Австрия /
Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.