Dexmedetomidina Ever Pharma

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DEXMEDETOMIDINA EVER PHARMA (DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA)

Composición:

Principio activo: dexmedetomidina;

1 ml de solución contiene 118,2 mcg de clorhidrato de dexmedetomidina, equivalente a 100 mcg de dexmedetomidina;

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Psicolepticos. Medicamentos sedantes e hipnóticos. Otros sedantes e hipnóticos. Código ATC N05CM18.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La dexmedetomidina es un agonista selectivo de los receptores α2-adrenérgicos con un amplio espectro de propiedades farmacológicas. Ejerce un efecto simpaticolítico mediante la reducción de la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas. Los efectos sedantes se deben a la disminución de la excitación en la sustancia gelatinosa, núcleo con predominio de neuronas noradrenérgicas, ubicado en el tronco encefálico.

La dexmedetomidina produce un efecto analgésico y permite reducir las dosis de anestésicos y analgésicos utilizados. Los efectos cardiovasculares son dependientes de la dosis. Con una velocidad de infusión baja, predominan los efectos centrales, lo que conduce a una disminución de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial. Al administrar dosis más altas, predominan los efectos periféricos vasoconstrictores, lo que provoca un aumento de la resistencia vascular sistémica y de la presión arterial, así como un mayor agravamiento de la bradicardia. La dexmedetomidina prácticamente no suprime la respiración cuando se utiliza como monoterapia en voluntarios sanos.

Las respuestas fisiológicas mediadas por los receptores α2-adrenérgicos varían según su localización. Desde el punto de vista anestésico, la hiperpolarización neuronal es el elemento principal del mecanismo de acción de los agonistas de los receptores α2-adrenérgicos a nivel central y periférico. En general, la activación presináptica de los receptores α2-adrenérgicos inhibe la liberación de noradrenalina, interrumpiendo así la transmisión de señales dolorosas.

La activación postsináptica de los receptores α2-adrenérgicos en el sistema nervioso central (SNC) inhibe la actividad simpática y, por tanto, contribuye a la reducción de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. En conjunto, estos efectos pueden proporcionar analgesia, sedación y efecto ansiolítico. La dexmedetomidina combina todos estos efectos, lo que permite evitar algunas reacciones adversas de la terapia multicomponente. Al menos tres isoformas diferentes de receptores α2-adrenérgicos han sido identificadas tanto en estudios farmacológicos (afinidad por distintos antagonistas α2-adrenérgicos) como mediante sondas biológicas.

Los efectos de los receptores α2-adrenérgicos están mediados por la activación de proteínas reguladoras que unen nucleótidos de guanina (proteínas G). Las proteínas G activadas modulan la actividad celular mediante la transmisión de señales al sistema de mensajero secundario o mediante la modulación de la actividad de los canales iónicos. La activación del sistema de mensajero secundario conduce a la inhibición de la adenilato ciclasa, lo que a su vez provoca una disminución en la formación de adenosina monofosfato cíclico 3,5 (AMPc). Las cinasas específicas dependientes de AMPc modifican la actividad de las proteínas blanco, controlando su estado de fosforilación.

La modulación de la actividad de los canales iónicos conduce a la hiperpolarización de la membrana celular. El flujo de potasio a través del canal activado aumenta la polarización de la membrana excitada y es un medio eficaz para suprimir la actividad neuronal. La estimulación de los receptores α2-adrenérgicos también inhibe la entrada de calcio en la terminación nerviosa, lo que puede explicar su efecto inhibitorio sobre la secreción de neurotransmisores.

La dexmedetomidina es un agonista de los receptores α2-adrenérgicos con una selectividad dependiente de la dosis hacia estos receptores.

Indicaciones 1. Sedación en adultos en unidades de cuidados intensivos (UCI)

En estudios controlados con placebo en pacientes en unidades de cuidados intensivos postoperatorios, previamente intubados y sedados con midazolam o propofol, la dexmedetomidina redujo significativamente la necesidad tanto de sedación adicional (midazolam o propofol) como de opioides durante hasta 24 horas. La mayoría de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron terapia sedante adicional. Los pacientes pudieron ser extubados con éxito sin interrumpir la infusión de dexmedetomidina.

La dexmedetomidina mostró resultados similares al midazolam (relación de riesgos 1,07; intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,971; 1,176) y al propofol (relación de riesgos 1,00; IC del 95 %: 0,922; 1,075) en cuanto al tiempo de permanencia dentro del rango objetivo de sedación en pacientes de UCI predominantemente médicos que requirieron sedación prolongada de ligera a moderada (de 0 a -3 puntos en la escala de agitación-sedación de Richmond (RASS)) durante hasta 14 días; redujo la duración de la ventilación mecánica en comparación con el midazolam y acortó el tiempo hasta la extubación en comparación con el midazolam y el propofol. Los pacientes que recibieron dexmedetomidina despertaron más fácilmente, colaboraron mejor con el personal y comunicaron mejor la presencia de dolor en comparación con los que recibieron midazolam o propofol. En los pacientes que recibieron dexmedetomidina, se observaron con mayor frecuencia hipotensión arterial y bradicardia, pero taquicardia con menor frecuencia en comparación con los pacientes que recibieron midazolam. En comparación con el grupo que recibió propofol, la frecuencia de taquicardia en los pacientes que recibieron dexmedetomidina fue mayor, mientras que la frecuencia de hipotensión arterial fue aproximadamente similar. La evaluación mediante la escala CAM-ICU mostró que la frecuencia de delirio en los pacientes que recibieron dexmedetomidina fue menor en comparación con el midazolam, y las reacciones adversas relacionadas con el delirio ocurrieron con menor frecuencia en el grupo de dexmedetomidina en comparación con el propofol. Los pacientes cuya terapia con dexmedetomidina se interrumpió debido a una profundidad insuficiente de sedación fueron cambiados a propofol o midazolam. El riesgo de nivel insuficiente de sedación fue mayor en pacientes que habían sido difíciles de sedar con métodos estándar inmediatamente antes del cambio a otro método sedante.

La evidencia de eficacia en la población pediátrica proviene de un estudio controlado por dosis en UCI con una gran población postoperatoria de entre 1 mes y 17 años de edad. Aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron sedación adicional con midazolam durante un período de tratamiento medio de 20,3 horas, pero no más de 24 horas. No existen datos sobre el tratamiento con el fármaco durante más de 24 horas en niños. Los datos en recién nacidos (post 28-44 semanas de gestación) son muy limitados y se refieren únicamente a dosis bajas (≤ 0,2 µg/kg/h) (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Características de uso»). Los recién nacidos pueden ser particularmente sensibles a los efectos bradicardizantes de la dexmedetomidina en presencia de hipotermia y en estados en los que el gasto cardíaco depende de la frecuencia cardíaca.

En estudios clínicos doble ciego controlados con placebo en UCI, la frecuencia de supresión de la producción de cortisol en pacientes que recibieron dexmedetomidina (n = 778) fue del 0,5 % en comparación con el 0 % en pacientes que recibieron midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). Este efecto se clasificó como leve en un caso y de intensidad media en tres casos.

Indicaciones 2. Sedación durante procedimientos con conservación de la conciencia

Dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos demostraron la seguridad y eficacia del uso de dexmedetomidina para la sedación de adultos no intubados antes y/o durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos.

En el estudio 1 se evaluaron las propiedades sedantes de la dexmedetomidina en pacientes sometidos a diversas cirugías/procedimientos programados bajo anestesia con monitorización, comparando el porcentaje de pacientes que no requirieron administración adicional de midazolam para alcanzar el nivel deseado de sedación, según una escala estandarizada de evaluación de la actividad/sedación por observador.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una infusión de carga de dexmedetomidina de 1 µg/kg (n = 129), dexmedetomidina de 0,5 µg/kg (n = 134) o placebo (solución fisiológica) (n = 63) durante 10 minutos, seguida de una infusión de mantenimiento comenzando en 0,6 µg/kg/h. La infusión de mantenimiento del fármaco en estudio podía ajustarse de 0,2 µg/kg/h a 1 µg/kg/h para alcanzar el objetivo sedante deseado (puntuación ≤ 4 en la escala de evaluación de la actividad/sedación por observador). Si era necesario, los pacientes podían recibir midazolam adicional para alcanzar y/o mantener una puntuación ≤ 4 en la escala de evaluación de la actividad/sedación por observador. Tras alcanzar el nivel deseado de sedación, se realizó anestesia local o regional. Las características demográficas fueron similares en los grupos de dexmedetomidina y placebo.

Los resultados de eficacia mostraron que la dexmedetomidina fue más eficaz que el placebo para la sedación de pacientes no intubados. El 54 % de los pacientes que recibieron dexmedetomidina a una dosis de 1 µg/kg y el 40 % de los que recibieron dexmedetomidina a una dosis de 0,5 µg/kg no requirieron sedación adicional con midazolam, en comparación con el 3 % de los pacientes en el grupo placebo.

En el estudio 2 se evaluó la dexmedetomidina en pacientes a quienes se les realizó intubación fibroóptica antes de un procedimiento quirúrgico o diagnóstico con conciencia conservada.

Las propiedades sedantes de la dexmedetomidina se evaluaron comparando el porcentaje de pacientes que requirieron administración adicional de midazolam para alcanzar o mantener un nivel deseado de sedación según la escala de sedación de Ramsay ≥ 2 puntos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una infusión de carga de dexmedetomidina de 1 µg/kg (n = 55) o placebo (solución fisiológica) (n = 50) durante 10 minutos, seguida de una infusión de mantenimiento fija de 0,7 µg/kg/h. Tras alcanzar el nivel deseado de sedación, se realizó anestesia local de las vías respiratorias. Si era necesario, los pacientes podían recibir midazolam adicional para alcanzar y/o mantener un nivel de sedación ≥ 2 puntos en la escala de sedación de Ramsay. Las características demográficas fueron similares entre los grupos de dexmedetomidina y placebo. Los resultados de eficacia mostraron que la dexmedetomidina fue más eficaz que el placebo para la sedación de pacientes no intubados. El 53 % de los pacientes que recibieron dexmedetomidina a una dosis de 1 µg/kg no requirieron sedación adicional con midazolam, en comparación con el 14 % de los pacientes en el grupo placebo.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la dexmedetomidina se ha estudiado en voluntarios sanos tras administración intravenosa a corto plazo y en pacientes de unidades de cuidados intensivos tras administración prolongada por infusión.

Distribución. La farmacocinética de la dexmedetomidina se describe mediante un modelo bicompartimental. En voluntarios sanos se observa una fase rápida de distribución con un período medio de semidistribución (t1/2α) de aproximadamente 6 minutos. El período medio de semieliminación en la fase terminal (t1/2) es de aproximadamente 1,9–2,5 horas (mínimo 1,35 horas, máximo 3,68 horas), y el volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de aproximadamente 1,16–2,16 l/kg (90–151 l). El aclaramiento plasmático medio (Cl) es de 0,46–0,73 l/h/kg (35,7–51,1 l/h). La masa corporal media de los pacientes utilizada para calcular los parámetros Vss y Cl fue de 69 kg.

La farmacocinética plasmática de la dexmedetomidina en pacientes de UCI tras administración por infusión durante más de 24 horas fue similar. Los parámetros farmacocinéticos calculados fueron: t1/2 ≈ 1,5 horas, Vss ≈ 93 l y Cl ≈ 43 l/h. En el rango de dosis de 0,2 a 1,4 µg/kg/h, la farmacocinética de la dexmedetomidina es lineal y no se acumula con tratamientos de hasta 14 días. El 94 % de la dexmedetomidina se une a las proteínas plasmáticas. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es constante en el rango de concentraciones de 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina se une tanto a la albúmina sérica humana como al glicoproteína ácida α1, principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación y eliminación. La dexmedetomidina se metaboliza completamente en el hígado. Existen tres tipos de reacciones metabólicas iniciales: glucuronidación N directa, metilación N directa y oxidación catalizada por citocromo P450. Los principales metabolitos de la dexmedetomidina en sangre son dos N-glucurónidos isómeros. El metabolito H-1 (O-glucurónido de N-metil-3-hidroximetildexmedetomidina) también es un producto importante de la biotransformación de la dexmedetomidina. Las enzimas del sistema citocromo P450 catalizan la formación de dos metabolitos secundarios circulantes: 3-hidroximetildexmedetomidina (formado por hidroxilación del grupo metilo 3 de la dexmedetomidina) y H-3 (formado por oxidación del anillo imidazólico). Los datos disponibles indican que la formación de metabolitos oxidados ocurre con participación de varias isoformas del citocromo P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 y CYP2C19). Estos metabolitos no tienen actividad farmacológica significativa.

Nueve días después de la administración intravenosa de dexmedetomidina marcada con isótopo radiactivo, aproximadamente el 95 % de la radiactividad se detectó en la orina y el 4 % en las heces. Los principales metabolitos en orina son dos N-glucurónidos isómeros, que juntos representan aproximadamente el 34 % de la dosis administrada, y el O-glucurónido de N-metil-3-hidroximetildexmedetomidina, que representa el 14,51 % de la dosis. Los metabolitos secundarios ácido carboxídico de dexmedetomidina, 3-hidroximetildexmedetomidina y su O-glucurónido representan cada uno entre el 1,11 % y el 7,66 % de la dosis. Menos del 1 % de la dexmedetomidina se excreta sin cambios en la orina. Aproximadamente el 28 % de los metabolitos en orina corresponden a metabolitos secundarios no identificados.

Farmacocinética en poblaciones especiales

No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética de la dexmedetomidina según edad o sexo.

La unión de la dexmedetomidina a las proteínas plasmáticas está reducida en personas con disfunción hepática en comparación con voluntarios sanos. La fracción media no unida de dexmedetomidina en plasma varió desde el 8,5 % en voluntarios sanos hasta el 17,9 % en pacientes con disfunción hepática grave. En pacientes con diferentes grados de disfunción hepática (clases A, B o C según la escala de Child-Pugh), el aclaramiento hepático de la dexmedetomidina estuvo reducido y el período de semieliminación plasmática (t1/2) fue más prolongado. Los valores medios del aclaramiento plasmático no unido de dexmedetomidina en pacientes con disfunción hepática leve, moderada y grave fueron respectivamente el 59 %, 51 % y 32 % de los valores en voluntarios sanos. El t1/2 medio en pacientes con disfunción hepática leve, moderada y grave se prolongó respectivamente hasta 3,9, 5,4 y 7,4 horas. Aunque la selección de la dosis de dexmedetomidina se realiza según el grado de efecto sedante, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis inicial o de mantenimiento en pacientes con disfunción hepática, dependiendo del grado de alteración y de la respuesta clínica al tratamiento.

La farmacocinética de la dexmedetomidina en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no difiere de la observada en voluntarios sanos.

Los datos sobre el uso del medicamento en niños desde recién nacidos (post 28-44 semanas de gestación) hasta adolescentes de 17 años son limitados. El período de semieliminación de la dexmedetomidina en niños (de 1 mes a 17 años) es comparable al de adultos, pero en recién nacidos (hasta 1 mes de edad) es algo más prolongado. En los grupos de edad de 1 mes a 6 años, el aclaramiento plasmático corregido por peso corporal fue más alto, pero disminuyó en niños mayores. Debido a la inmadurez hepática en recién nacidos (hasta 1 mes de edad), el aclaramiento plasmático corregido por peso corporal es más bajo (0,9) que en grupos de edad mayores. Los datos disponibles se resumen en la tabla 1.

Tabla 1

Farmacocinética de la dexmedetomidina en niños

		Valor medio (95 % IC)
Edad	N	Cl (l/h/kg)	t1/2 (h)
hasta 1 mes	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
de 1 a < 6 meses	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
de 6 a < 12 meses	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
de 12 a < 24 meses	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
de 2 a < 6 años	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
de 6 a < 17 años	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Características clínicas.

Indicaciones.

Sedación de pacientes adultos hospitalizados en unidades de cuidados intensivos, anestesiología y reanimación que requieren un nivel de sedación no más profundo que la despertura en respuesta a estímulos verbales (corresponde al rango de 0 a -3 puntos en la escala RASS).

Sedación de pacientes adultos no intubados antes y/o durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos que requieran sedación, es decir, sedación procedimental con mantenimiento de la conciencia.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al dexmedetomidina o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (en ausencia de marcapasos artificial).
• Hipotensión arterial no controlada.
• Patología cerebrovascular aguda.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente en adultos.

La administración concomitante de dexmedetomidina con anestésicos, agentes sedantes, hipnóticos y opioides puede potenciar sus efectos, tales como sedación, anestesia, analgesia y efectos cardiorespiratorios. Se ha confirmado un efecto potenciado cuando se utiliza junto con isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam.

No se han detectado interacciones farmacocinéticas entre la dexmedetomidina y el isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam. Sin embargo, debido a las posibles interacciones farmacodinámicas, cuando se utilicen estos medicamentos en combinación con dexmedetomidina, puede ser necesario reducir la dosis de dexmedetomidina o la del anestésico, sedante, hipnótico u opioide concomitante.

En estudios con microsomas hepáticos humanos, se evaluó la capacidad de la dexmedetomidina para inhibir las isoformas del CYP, particularmente la CYP2B6. Según estudios in vitro, existe una posibilidad potencial de interacción in vivo entre la dexmedetomidina y los sustratos que se metabolizan principalmente por medio de la CYP2B6.

In vitro se observó inducción de las isoformas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 por parte de la dexmedetomidina, por lo que no se puede descartar la posibilidad de dicha interacción in vivo. La relevancia clínica de este efecto es desconocida.

En pacientes que toman medicamentos que provocan disminución de la presión arterial y bradicardia, como los betabloqueantes, debe considerarse la posibilidad de potenciación de estos efectos (aunque en un estudio de interacción con esmolol el potencial adicional de este efecto fue moderado).

Características de uso.

Monitoreo

El medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma está indicado para su uso en condiciones hospitalarias, en unidades de cuidados intensivos, anestesiología y reanimación, quirófano y durante procedimientos diagnósticos. No se recomienda su uso en otras condiciones. Durante la infusión de dexmedetomidina, todos los pacientes deben ser sometidos a un control continuo de la función cardíaca.

En pacientes a los que no se ha realizado intubación, debe monitorearse la función respiratoria debido al riesgo de depresión respiratoria y, en algunos casos, al desarrollo de apnea.

El tiempo necesario para recuperar el estado normal tras la administración de dexmedetomidina es de aproximadamente 1 hora. Cuando se administra el medicamento a pacientes ambulatorios, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de su estado durante al menos este período, y posteriormente el paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 1 hora adicional para garantizar su seguridad.

Advertencias generales

Dexmedetomidina EVER Pharma no debe administrarse en bolo. En condiciones de UCI, tampoco se recomienda administrar una dosis de carga del medicamento. El personal médico debe estar preparado para utilizar sedantes alternativos que permitan un control inmediato de la agitación en pacientes de UCI, especialmente durante las primeras horas de tratamiento.

En algunos pacientes que recibieron dexmedetomidina, se observó un despertar leve y una rápida recuperación de la conciencia tras la estimulación. En ausencia de otros síntomas clínicos, este signo no debe considerarse por sí solo como indicativo de ineficacia del medicamento.

La dexmedetomidina generalmente no provoca sedación profunda, por lo que los pacientes pueden despertarse fácilmente. Por lo tanto, no debe administrarse a pacientes que requieran sedación profunda continua.

El medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma no debe utilizarse como agente para la inducción anestésica durante la intubación ni para proporcionar sedación cuando se emplean relajantes musculares.

A diferencia de otros sedantes, la dexmedetomidina no tiene efecto anticonvulsivante ni suprime la actividad convulsiva existente, por lo que no debe usarse como monoterapia en el estado epiléptico.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina junto con medicamentos que tengan efecto sedante o que afecten al sistema cardiovascular, debido al posible efecto aditivo.

No se recomienda el uso de Dexmedetomidina EVER Pharma para sedación controlada por el paciente. No existen datos adecuados al respecto.

Al administrar el medicamento a pacientes ambulatorios, deben considerarse los efectos de la dexmedetomidina, el procedimiento realizado, el uso concomitante de otros medicamentos, la edad y el estado del paciente para emitir recomendaciones finales sobre:

• la necesidad de acompañamiento al momento de abandonar el hospital;
• el tiempo necesario para recuperar la capacidad de realizar tareas complejas o peligrosas, como conducir un vehículo;
• el uso de otros medicamentos con efecto sedante (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides) o alcohol.

Pacientes de edad avanzada

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina a pacientes de edad avanzada. Los pacientes de 65 años o más son más propensos a la hipotensión arterial tras la administración de dexmedetomidina, por lo que en estos casos debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Mortalidad en pacientes de UCI de ≤ 65 años

En un estudio controlado aleatorizado pragmático, SPICE III, con 3904 pacientes adultos graves en UCI, se comparó el uso de dexmedetomidina como sedante principal frente al tratamiento habitual. En general, no se observaron diferencias en la mortalidad a los 90 días entre el grupo de dexmedetomidina y el grupo de tratamiento habitual (mortalidad del 29,1 % en ambos grupos), pero se observó heterogeneidad en el efecto según la edad. La dexmedetomidina se asoció con un aumento de la mortalidad en el grupo de edad ≤ 65 años (razón de odds 1,26; IC 95 % 1,02–1,56) en comparación con otros sedantes. Aunque el mecanismo no está claro, esta heterogeneidad en la mortalidad según la edad fue más evidente en pacientes hospitalizados por causas no relacionadas con el tratamiento posoperatorio, y aumentó con la puntuación en la escala APACHE II (escala de evaluación de cambios funcionales agudos y crónicos) y con la disminución de la edad. Estos datos deben sopesarse frente al beneficio clínico esperado de la dexmedetomidina en comparación con otros sedantes en pacientes más jóvenes.

Efectos cardiovasculares y advertencias

El medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma disminuye la frecuencia cardíaca y la presión arterial gracias a su acción simpaticolítica central, pero en concentraciones más altas provoca efectos vasoconstrictores periféricos que pueden elevar la presión arterial (ver sección «Farmacodinámica»). Dado que la dexmedetomidina generalmente no provoca sedación profunda y los pacientes pueden despertarse fácilmente, no debe administrarse a pacientes para los que este perfil no sea adecuado, como aquellos que requieren sedación profunda o que padecen enfermedades cardiovasculares graves.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina a pacientes con bradicardia preexistente. Los datos sobre su uso en pacientes con frecuencia cardíaca < 60 lpm son muy limitados, por lo que estos pacientes requieren una vigilancia especialmente estrecha. La bradicardia generalmente no requiere tratamiento, pero si fuera necesario, pueden usarse agentes anticolinérgicos o reducirse la dosis del medicamento. Los deportistas con frecuencia cardíaca en reposo baja pueden ser particularmente sensibles al efecto bradicárdico de los agonistas de los receptores α2-adrenérgicos; se han descrito casos de paro transitorio del nódulo sinusal. También se han notificado casos de paro cardíaco, que a menudo fueron precedidos por bradicardia o bloqueo auriculoventricular (ver sección «Reacciones adversas»).

El efecto hipotensor de Dexmedetomidina EVER Pharma puede ser más pronunciado en pacientes con hipotensión arterial preexistente (especialmente refractaria a vasopresores), hipovolemia, hipotensión crónica o con reservas funcionales reducidas, como pacientes con disfunción ventricular grave o pacientes de edad avanzada, lo que requiere especial atención en estos casos (ver sección «Contraindicaciones»). La hipotensión arterial generalmente no requiere tratamiento específico, pero si fuera necesario, se debe estar preparado para reducir la dosis, administrar soluciones para reponer el volumen circulante y/o vasopresores.

En pacientes con afectación del sistema nervioso autónomo periférico (por ejemplo, debido a lesión medular), los efectos hemodinámicos tras el inicio del tratamiento con dexmedetomidina pueden ser más pronunciados, por lo que debe tenerse precaución en estos casos.

Tras la administración de la dosis de carga de dexmedetomidina se ha observado hipertensión arterial transitoria con vasoconstricción periférica simultánea, por lo que no se recomienda su administración como dosis de carga durante la sedación en UCI. El tratamiento de la presión arterial elevada generalmente no es necesario, aunque puede ser conveniente reducir la velocidad de infusión.

La vasoconstricción local con concentraciones más altas de dexmedetomidina puede ser más significativa en pacientes con enfermedad arterial coronaria isquémica o enfermedades cerebrovasculares graves; en estos casos se requiere monitoreo continuo. Si aparecen signos de isquemia miocárdica o cerebral, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis o suspender el medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que la reducción del aclaramiento de dexmedetomidina puede provocar acumulación del medicamento, aumentando el riesgo de reacciones adversas, sedación excesiva o efectos prolongados.

Pacientes con trastornos neurológicos

La experiencia con el uso de Dexmedetomidina EVER Pharma en trastornos neurológicos graves, como traumatismo craneoencefálico o en el período posoperatorio tras cirugía neurológica, es limitada, por lo que debe usarse con precaución en estas condiciones, especialmente si se requiere sedación profunda. Al elegir el tratamiento, debe tenerse en cuenta que la dexmedetomidina puede reducir el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal.

Otras advertencias

Tras la suspensión brusca de agonistas de los receptores α2-adrenérgicos tras su uso prolongado, en casos aislados se ha observado síndrome de abstinencia. Esta posibilidad debe tenerse en cuenta si el paciente desarrolla agitación o aumento de la presión arterial inmediatamente tras la interrupción de la dexmedetomidina.

La dexmedetomidina puede provocar hipertemia, que puede ser resistente a los métodos tradicionales de enfriamiento. Debe suspenderse la administración de dexmedetomidina si se desarrolla fiebre persistente de etiología desconocida. No se recomienda el uso de dexmedetomidina en pacientes con predisposición a la hipertermia maligna.

Se han notificado casos de diabetes insípida asociados al tratamiento con dexmedetomidina. En caso de poliuria, se recomienda suspender la dexmedetomidina y evaluar los niveles séricos de sodio y la osmolaridad urinaria.

Sustancias auxiliares con acción conocida

1 ml de concentrado contiene menos de 1 mmol (aproximadamente 3,5 mg) de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de dexmedetomidina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva de la dexmedetomidina. No se recomienda el uso de Dexmedetomidina EVER Pharma durante el embarazo, a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con dexmedetomidina.

Lactancia

De acuerdo con los datos disponibles, la dexmedetomidina o sus metabolitos penetran en la leche materna en ratas. Por lo tanto, no puede descartarse el riesgo para los lactantes. Debe decidirse entre suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios en ratas no mostraron efecto de la dexmedetomidina sobre la fertilidad de machos o hembras. No existen datos sobre su efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o realizar otras tareas peligrosas durante un período determinado tras la administración de Dexmedetomidina EVER Pharma para sedación procedimental.

Vía de administración y dosis.

Sedación de pacientes adultos en UCI, anestesiología y reanimación que requieren un nivel de sedación no más profundo que la despertar ante una estimulación verbal (corresponde al rango de 0 a -3 puntos en la escala RASS).

Solo para uso hospitalario.

Dosificación para adultos

Los pacientes ya intubados y que se encuentran bajo sedación pueden ser transferidos al medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma con una velocidad inicial de infusión de 0,7 mcg/kg/hora, que puede ajustarse gradualmente en el rango de dosis de 0,2–1,4 mcg/kg/hora para alcanzar el nivel deseado de sedación. En pacientes debilitados, se debe considerar la conveniencia de utilizar la velocidad inicial más baja. La dexmedetomidina es un fármaco muy potente; por tanto, la velocidad de infusión se indica por hora. Tras un ajuste de dosis, puede requerirse hasta 1 hora para alcanzar un nivel estable de sedación.

No se debe exceder la dosis máxima de 1,4 mcg/kg/hora. A los pacientes que no logren el nivel adecuado de sedación con la dosis máxima del medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma se debe cambiar a un agente sedante alternativo.

No se recomienda el uso de una dosis de carga de Dexmedetomidina EVER Pharma para sedación, ya que se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas. Si fuera necesario, se pueden utilizar propofol o midazolam hasta alcanzar el efecto clínico deseado de la dexmedetomidina.

La duración del tratamiento dependerá de la necesidad de mantener al paciente en sedación. No existe experiencia con el uso del medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma por períodos superiores a 14 días. Cuando se administre el medicamento durante más de 14 días, debe evaluarse regularmente el estado del paciente.

Sedación de pacientes adultos no intubados antes y/o durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos que requieran sedación, es decir, sedación procedimental con conservación de la conciencia. El medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma debe ser administrado únicamente por personal médico con la cualificación necesaria para realizar anestesia en pacientes en quirófanos o durante procedimientos diagnósticos. Cuando se administre el medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma para sedación con conservación de la conciencia, los pacientes deben estar bajo supervisión constante de personal no implicado en la realización del procedimiento diagnóstico o quirúrgico. Debe realizarse un monitoreo continuo del paciente para detectar signos precoces de hipotensión arterial, hipertensión arterial, bradicardia, depresión respiratoria, obstrucción de las vías respiratorias, paro respiratorio, disnea y/o desaturación de oxígeno (véase la sección «Reacciones adversas»).

Debe garantizarse la disponibilidad de oxígeno suplementario, que debe aplicarse inmediatamente si existen indicaciones. La saturación de oxígeno debe controlarse mediante oximetría de pulso.

El medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma se administra en forma de infusión de carga seguida de una infusión de mantenimiento. Dependiendo del procedimiento, puede ser necesaria anestesia local o analgesia concomitante para lograr el efecto clínico deseado. Se recomienda el uso de analgesia adicional o agentes sedantes (por ejemplo, opioides, midazolam o propofol) en procedimientos dolorosos o cuando se requiera una mayor profundidad de sedación. El periodo farmacocinético de semivida del medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma es de aproximadamente 6 minutos, lo cual debe tenerse en cuenta, junto con los efectos de otros medicamentos administrados, para evaluar el tiempo adecuado necesario para ajustar la dosis hasta alcanzar el efecto clínico deseado del medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma.

Inicio de la sedación procedimental

La infusión de carga es de 1,0 mcg/kg durante 10 minutos. En procedimientos menos invasivos, como cirugías oftalmológicas, puede utilizarse una infusión de carga de 0,5 mcg/kg durante 10 minutos.

Mantenimiento de la sedación procedimental

La infusión de mantenimiento generalmente se inicia entre 0,6–0,7 mcg/kg/hora y se ajusta titulando la dosis para alcanzar el efecto clínico deseado, en un rango de dosis de 0,2 a 1 mcg/kg/hora. La velocidad de la infusión de mantenimiento debe ajustarse hasta alcanzar el nivel objetivo de sedación.

Pacientes de edad avanzada. En general, no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes puede existir un mayor riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso**»**), aunque los datos limitados disponibles sobre sedación procedimental no indican una relación clara con la dosis.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, generalmente no se requiere ajuste de dosis.

Alteración de la función hepática. El medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma se metaboliza en el hígado, por lo que debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. Se debe considerar la conveniencia de utilizar una dosis de mantenimiento reducida.

Vía de administración

El medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma debe ser administrado por personal con experiencia en el tratamiento de pacientes que requieren terapia intensiva. El medicamento debe administrarse únicamente como infusión intravenosa diluida, utilizando un dispositivo de infusión controlado.

Las ampollas y frascos están destinados únicamente para uso individual en un solo paciente.

Preparación de la solución

Antes de la administración, el medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma puede diluirse en solución glucosada al 5 %, solución de Ringer, manitol o solución de cloruro de sodio al 0,9 %, para alcanzar una concentración deseada de 4 mcg/ml o 8 mcg/ml. En la tabla 2 se indican los volúmenes necesarios para la preparación de la infusión.

Tabla 2

Para alcanzar una concentración de 4 mcg/ml:

Volumen de Dexmedetomidina EVER Pharma, concentrado para solución para perfusión, ml	Volumen del disolvente, ml	Volumen total de la perfusión, ml
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Para alcanzar una concentración de 8 mcg/ml:

Volumen de Dexmedetomidina EVER Pharma, concentrado para solución para perfusión, ml	Volumen del disolvente, ml	Volumen total de la perfusión, ml
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Agitar suavemente para mezclar bien la solución.

Antes de la administración, los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas y cambios de color.

El medicamento Dexmedetomidina EVER Pharma es compatible con los siguientes líquidos y medicamentos intravenosos: solución de lactato de Ringer, solución de glucosa al 5 %, solución de cloruro de sodio al 0,9 %, manitol al 20 %, tiopental sódico, etomidato, bromuro de vecuronio, bromuro de pancuronio, succinilcolina, besilato de atracurio, cloruro de mivacurio, bromuro de rocuronio, bromuro de glicopirrolato, clorhidrato de fenilefrina, sulfato de atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanilo y sustitutos del plasma sanguíneo.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con Dexmedetomidina EVER Pharma en niños menores de 18 años.

Los datos disponibles sobre el uso en niños se presentan en las secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética» y «Reacciones adversas», sin embargo, actualmente no pueden proporcionarse recomendaciones sobre las dosis para niños.

Sobredosis.

Síntomas de sobredosis. Se han notificado varios casos de sobredosis de dexmedetomidina durante estudios clínicos y tras la comercialización. Las tasas más altas de administración registradas en estos casos fueron de 60 mcg/kg/h durante 36 minutos y 30 mcg/kg/h durante 15 minutos en un niño de 20 meses y un adulto, respectivamente. En caso de sobredosis, las reacciones adversas más frecuentes fueron bradicardia, hipotensión arterial, hipertensión arterial, sedación excesiva, depresión respiratoria y paro cardíaco.

Tratamiento en caso de sobredosis. En caso de sobredosis con síntomas clínicos, se debe reducir la velocidad de infusión de dexmedetomidina o suspender su administración. Se esperan principalmente efectos cardiovasculares que deben tratarse según las indicaciones clínicas (ver sección «Precauciones de uso»). Con dosis elevadas, la hipertensión arterial puede ser más pronunciada que la hipotensión arterial. Durante estudios clínicos, la parada del nódulo sinusal desapareció espontáneamente o fue tratable con atropina y glicopirrolato. En casos aislados de sobredosis grave que provocaron paro cardíaco, fueron necesarias medidas de reanimación.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Sedación de pacientes adultos en unidades de cuidados intensivos (UCI)

Cuando se utiliza dexmedetomidina para la sedación en la UCI, las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia, que se presentaron aproximadamente en el 25 %, 15 % y 13 % de los pacientes, respectivamente. La hipotensión arterial y la bradicardia también fueron las reacciones adversas graves más frecuentes relacionadas con el tratamiento con dexmedetomidina, que ocurrieron en el 1,7 % y 0,9 % de los pacientes aleatorizados en la UCI, respectivamente.

Sedación procedimental con mantenimiento de conciencia

Cuando se utiliza dexmedetomidina para sedación procedimental, las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron hipotensión arterial (54 % en el grupo de dexmedetomidina y 30 % en el grupo placebo), depresión respiratoria (37 % en el grupo de dexmedetomidina y 32 % en el grupo placebo) y bradicardia (14 % en el grupo de dexmedetomidina y 4 % en el grupo placebo).

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se recopilaron a partir de datos combinados de estudios clínicos de cuidados intensivos que incluyeron a 3137 pacientes aleatorizados (1879 recibieron dexmedetomidina, 864 recibieron fármacos activos comparadores y 394 recibieron placebo) y a partir de datos combinados de estudios clínicos de sedación procedimental que incluyeron a 431 pacientes aleatorizados (381 pacientes recibieron dexmedetomidina y 113 recibieron placebo).

Según su frecuencia, las reacciones adversas se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: hiperglucemia, hipoglucemia.

Poco frecuentes: acidosis metabólica*, hipoalbuminemia.

Trastornos del estado psíquico

Frecuentes: agitación.

Poco frecuentes: alucinaciones.

Trastornos del corazón

Muy frecuentes: bradicardia^1,2.

Frecuentes: isquemia miocárdica o infarto de miocardio, taquicardia.

Poco frecuentes: bloqueo auriculoventricular, disminución del gasto cardíaco, parada cardíaca.

Trastornos del sistema vascular

Muy frecuentes: hipotensión arterial^1,2, hipertensión arterial^1,2.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes: depresión respiratoria^2,3.

Poco frecuentes: disnea, apnea.

Trastornos del sistema gastrointestinal

Frecuentes: náuseas², vómitos, sequedad de boca².

Poco frecuentes: distensión abdominal.

Trastornos de los riñones y de las vías urinarias

Frecuencia desconocida: poliuria.

Trastornos del sistema endocrino

Frecuencia desconocida: diabetes insípida.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: síndrome de abstinencia, hipertermia.

Poco frecuentes: ineficacia del fármaco, sed.

¹ Descripción de reacciones adversas individuales.

² La reacción adversa también se observó en estudios de sedación procedimental.

³ Frecuencia «frecuente» en estudios realizados en condiciones de unidad de cuidados intensivos.

Descripción de reacciones adversas individuales

La hipotensión arterial o la bradicardia clínicamente significativas deben tratarse según las recomendaciones indicadas en la sección «Instrucciones de uso».

En individuos relativamente sanos que no estaban en la UCI, la administración de dexmedetomidina provocó ocasionalmente bradicardia y paro del nódulo sinusal. Los síntomas se resolvieron mediante elevación de las piernas por encima del nivel de la cabeza y administración de agentes anticolinérgicos, como atropina o glicopirrolato. En casos aislados, en pacientes con bradicardia preexistente, esta progresó a episodios de asistolia. También se han notificado casos de parada cardíaca, que a menudo fueron precedidos por bradicardia o bloqueo auriculoventricular.

Durante la administración de la dosis de carga de dexmedetomidina en la UCI, se observó hipertensión arterial. Para reducir la frecuencia de esta reacción adversa, se debe evitar la dosis de carga, reducir la velocidad de infusión o disminuir la dosis de carga del fármaco.

Reacciones adversas en niños

El perfil de seguridad de la dexmedetomidina en niños a partir de 1 mes de edad, principalmente posquirúrgicos, fue similar al perfil de seguridad en adultos, con una duración de administración de dexmedetomidina de hasta 24 horas en la UCI. Los datos en recién nacidos (28–44 semanas de gestación) son muy limitados y se refieren únicamente a dosis de mantenimiento bajas (≤ 0,2 mcg/kg/h). En la literatura científica se ha descrito un caso de bradicardia hipotérmica en un recién nacido.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

El medicamento en su envase original: 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños. Para este medicamento no se requieren condiciones especiales de temperatura.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Los estudios de compatibilidad han mostrado una posible adsorción de dexmedetomidina en ciertos tipos de caucho natural. Aunque dexmedetomidina se administra en dosis ajustadas para lograr el efecto clínico deseado, se recomienda utilizar sistemas de infusión con componentes de caucho sintético o caucho natural recubierto.

Envase.

2 ml en ampolla; 5 o 25 ampollas por caja de cartón.

4 ml en ampolla; 4 o 5 ampollas por caja de cartón.

10 ml en ampolla; 4 o 5 ampollas por caja de cartón.

2 ml en frasco; 5 frascos por caja de cartón.

4 ml en frasco; 4 o 5 frascos por caja de cartón.

10 ml en frasco; 4 o 5 frascos por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

EVER Pharma Jena GmbH, Alemania /
EVER Pharma Jena GmbH, Germany.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Turingia, 07745, Alemania /
Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.

Titular del registro.

EVER Valinject GmbH, Austria /
EVER Valinject GmbH, Austria.

Domicilio del titular del registro.

Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria /
Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.