Dexmedetomidina Ever Pharma

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DEXMEDETOMIDINA EVER PHARMA (DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA)

Composizione:

Principio attivo: dexmedetomidina;

1 ml di soluzione contiene 118,2 µg di cloridrato di dexmedetomidina, equivalente a 100 µg di dexmedetomidina;

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoleptici. Ipnotici e sedativi. Altri ipnotici e sedativi. Codice ATC N05CM18.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Dexmedetomidina Ever Pharma è un agonista selettivo dei recettori α2-adrenergici con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Esso esercita un effetto simpaticolitico riducendo il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono dovuti alla riduzione dell'eccitazione nella formazione reticolare del tronco encefalico, nota come locus coeruleus, ricca di neuroni noradrenergici.

Dexmedetomidina Ever Pharma esercita un'azione analgesica e permette di ridurre le dosi di anestetici e analgesici concomitanti. Gli effetti cardiovascolari sono dose-dipendenti. Con basse velocità di infusione prevalgono gli effetti centrali, che determinano una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Con dosi più elevate prevalgono gli effetti periferici vasocostrittori, che determinano un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, nonché un ulteriore aggravamento della bradicardia. Dexmedetomidina Ever Pharma praticamente non deprime la funzione respiratoria quando somministrata come monoterapia a volontari sani.

Le risposte fisiologiche mediate dai recettori α2-adrenergici variano in base alla localizzazione. Dal punto di vista anestesiologico, l'iperpolarizzazione neuronale rappresenta l'elemento principale del meccanismo d'azione degli agonisti dei recettori α2-adrenergici a livello centrale e periferico. In generale, l'attivazione presinaptica dei recettori α2-adrenergici inibisce il rilascio di noradrenalina, interrompendo la trasmissione dei segnali dolorosi.

L'attivazione postsinaptica dei recettori α2-adrenergici nel sistema nervoso centrale (SNC) inibisce l'attività simpatica, determinando così una riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Complessivamente, questi effetti possono garantire analgesia, sedazione e un effetto ansiolitico. Dexmedetomidina Ever Pharma combina tutti questi effetti, consentendo di evitare alcune reazioni avverse associate alla terapia multimodale. Sono state identificate almeno tre diverse isoforme dei recettori α2-adrenergici, sia attraverso studi farmacologici (affinità verso diversi antagonisti dei recettori α2-adrenergici) che mediante sonde biologiche.

Gli effetti dei recettori α2-adrenergici sono mediati dall'attivazione di proteine regolatrici leganti i nucleotidi di guanina (proteine G). Le proteine G attivate modulano l'attività cellulare trasmettendo segnali al sistema del secondo messaggero o modulando l'attività dei canali ionici. L'attivazione del sistema del secondo messaggero porta all'inibizione dell'adenilato ciclasi, con conseguente riduzione della formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Le specifiche chinasi dipendenti dal cAMP modificano l'attività delle proteine bersaglio, controllando il loro stato di fosforilazione.

La modulazione dell'attività dei canali ionici porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare. L'aumento del flusso di potassio attraverso il canale attivato incrementa la polarizzazione della membrana eccitabile ed è un meccanismo efficace per l'inibizione dell'attività neuronale. La stimolazione dei recettori α2-adrenergici inibisce anche l'ingresso di calcio nelle terminazioni nervose, il che potrebbe spiegare il suo effetto inibitorio sulla secrezione dei neurotrasmettitori.

Dexmedetomidina Ever Pharma è un agonista dei recettori α2-adrenergici con selettività dose-dipendente verso i recettori α2-adrenergici.

Indicazione 1. Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva (TI)

In studi controllati con placebo su pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva postoperatoria, precedentemente intubati e sedati con midazolam o propofol, Dexmedetomidina Ever Pharma ha significativamente ridotto la necessità sia di sedazione aggiuntiva (midazolam o propofol) che di oppioidi per un periodo fino a 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma non ha richiesto terapia sedativa aggiuntiva. I pazienti sono potuti essere estubati con successo senza interrompere l'infusione di Dexmedetomidina Ever Pharma.

Dexmedetomidina Ever Pharma si è dimostrata simile al midazolam (rapporto di rischio 1,07; intervallo di confidenza (IC) al 95%: 0,971; 1,176) e al propofol (rapporto di rischio 1,00; IC 95%: 0,922; 1,075) per quanto riguarda il tempo trascorso nell'intervallo di sedazione target in pazienti TI prevalentemente medici che richiedevano una sedazione prolungata di intensità da lieve a moderata (da 0 a -3 punti sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (RASS)) per un periodo fino a 14 giorni; ha ridotto la durata della ventilazione meccanica rispetto al midazolam e ha abbreviato il tempo fino all'estubazione rispetto a midazolam e propofol. I pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma si sono svegliati più facilmente, hanno collaborato meglio con il personale e hanno comunicato meglio il dolore rispetto ai pazienti trattati con midazolam o propofol. Nei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma si sono verificate più frequentemente ipotensione arteriosa e bradicardia, ma meno tachicardia rispetto ai pazienti trattati con midazolam. Rispetto al gruppo trattato con propofol, la frequenza di tachicardia nei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma era più alta, mentre la frequenza di ipotensione arteriosa era approssimativamente simile. La valutazione secondo la scala CAM-ICU ha mostrato che la frequenza di delirium nei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma era inferiore rispetto al midazolam, e le reazioni avverse legate al delirium si sono verificate meno frequentemente nel gruppo Dexmedetomidina Ever Pharma rispetto al propofol. I pazienti nei quali la terapia con Dexmedetomidina Ever Pharma è stata interrotta a causa di un'inadeguata profondità di sedazione sono stati passati al propofol o al midazolam. Il rischio di un livello insufficiente di sedazione era più alto nei pazienti che erano stati difficili da sedare con i metodi standard immediatamente prima del passaggio a un altro metodo sedativo.

Le evidenze di efficacia nel gruppo pediatrico derivano da uno studio controllato per dose in unità di terapia intensiva su una vasta popolazione postoperatoria di età compresa tra 1 mese e 17 anni. Circa il 50% dei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma non ha richiesto sedazione aggiuntiva con midazolam durante il periodo di trattamento medio di 20,3 ore, ma non oltre 24 ore. Non sono disponibili dati sul trattamento con il farmaco per più di 24 ore nei bambini. I dati per i neonati (dopo 28-44 settimane di gestazione) sono molto limitati e riguardano solo dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardizzanti di Dexmedetomidina Ever Pharma in caso di ipotermia o in condizioni in cui la gittata cardiaca dipende dalla frequenza cardiaca.

In studi clinici doppi ciechi controllati in unità di terapia intensiva, la frequenza di soppressione della produzione di cortisolo nei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma (n = 778) è stata dello 0,5% rispetto allo 0% nei pazienti trattati con midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). Questo effetto è stato classificato come lieve in un caso e di intensità media in tre casi.

Indicazione 2. Sedazione procedurale con mantenimento della coscienza

Due studi clinici multicentrici randomizzati, doppi ciechi, controllati con placebo hanno dimostrato la sicurezza ed efficacia di Dexmedetomidina Ever Pharma per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche.

Nello studio 1 sono state valutate le proprietà sedative di Dexmedetomidina Ever Pharma in pazienti sottoposti a diverse procedure/operatorie programmate con anestesia monitorata, confrontando la percentuale di pazienti che non hanno richiesto somministrazione aggiuntiva di midazolam per raggiungere un livello di sedazione target, secondo una scala standardizzata di valutazione dell'attività/sedazione da parte dell'osservatore.

I pazienti sono stati randomizzati per ricevere un'infusione di dose di carico di Dexmedetomidina Ever Pharma da 1 mcg/kg (n = 129), Dexmedetomidina Ever Pharma da 0,5 mcg/kg (n = 134) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 63) per 10 minuti, seguita da un'infusione di dose di mantenimento iniziale di 0,6 mcg/kg/ora. L'infusione di dose di mantenimento del farmaco in studio poteva essere titolata da 0,2 mcg/kg/ora a 1 mcg/kg/ora per raggiungere l'obiettivo di sedazione (valutazione dell'osservatore dell'attività/sedazione ≤ 4 punti). Se necessario, ai pazienti poteva essere somministrato midazolam aggiuntivo per raggiungere e/o mantenere un punteggio di valutazione dell'osservatore dell'attività/sedazione ≤ 4 punti. Dopo aver raggiunto il livello di sedazione desiderato, è stata eseguita anestesia locale o regionale. Le caratteristiche demografiche nei gruppi Dexmedetomidina Ever Pharma e placebo erano simili.

I risultati di efficacia hanno dimostrato che Dexmedetomidina Ever Pharma era più efficace rispetto al placebo nel sedare pazienti non intubati. Il 54% dei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma a 1 mcg/kg e il 40% dei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma a 0,5 mcg/kg non hanno richiesto sedazione aggiuntiva con midazolam, rispetto al 3% dei pazienti nel gruppo placebo.

Nello studio 2 è stata valutata Dexmedetomidina Ever Pharma in pazienti sottoposti a intubazione fibroottica prima di una procedura chirurgica o diagnostica, in stato di coscienza conservata.

Le proprietà sedative di Dexmedetomidina Ever Pharma sono state valutate confrontando la percentuale di pazienti che hanno richiesto somministrazione aggiuntiva di midazolam per raggiungere o mantenere un livello di sedazione target sulla scala di Ramsay ≥ 2 punti. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere un'infusione di dose di carico di Dexmedetomidina Ever Pharma da 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) per 10 minuti, seguita da un'infusione fissa di dose di mantenimento di 0,7 mcg/kg/ora. Dopo aver raggiunto il livello di sedazione desiderato, è stata eseguita anestesia locale delle vie aeree. Se necessario, ai pazienti poteva essere somministrato midazolam aggiuntivo per raggiungere e/o mantenere un livello di sedazione sulla scala di Ramsay ≥ 2 punti. Le caratteristiche demografiche erano simili tra i gruppi Dexmedetomidina Ever Pharma e placebo. I risultati di efficacia hanno dimostrato che Dexmedetomidina Ever Pharma era più efficace rispetto al placebo nel sedare pazienti non intubati. Il 53% dei pazienti trattati con Dexmedetomidina Ever Pharma a 1 mcg/kg non ha richiesto sedazione aggiuntiva con midazolam, rispetto al 14% dei pazienti nel gruppo placebo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di Dexmedetomidina Ever Pharma è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa a breve termine e in pazienti in terapia intensiva dopo somministrazione prolungata per infusione.

Distribuzione La farmacocinetica di Dexmedetomidina Ever Pharma è descritta da un modello a due compartimenti. In volontari sani si osserva una rapida fase di distribuzione con una emivita media di distribuzione (t1/2α) di circa 6 minuti. L'emivita media nella fase terminale (t1/2) è di circa 1,9-2,5 ore (valore minimo 1,35 ore, valore massimo 3,68 ore), e il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 1,16-2,16 l/kg (90-151 l). La clearance plasmatica media (Cl) è di 0,46-0,73 l/ora/kg (35,7-51,1 l/ora). Il peso corporeo medio dei pazienti utilizzato per calcolare i parametri Vss e Cl era di 69 kg.

La farmacocinetica plasmatica di Dexmedetomidina Ever Pharma nei pazienti in TI trattati con infusione per oltre 24 ore è risultata simile. I parametri farmacocinetici calcolati erano: t1/2 di circa 1,5 ore, Vss di circa 93 l e Cl di circa 43 l/ora. Nell'intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora, la farmacocinetica di Dexmedetomidina Ever Pharma è lineare e non si verifica accumulo con trattamenti fino a 14 giorni. Il 94% di Dexmedetomidina Ever Pharma è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazioni da 0,85 a 85 ng/ml. Dexmedetomidina Ever Pharma si lega sia all'albumina sierica umana che all'α1-glicoproteina acida, principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione ed eliminazione Dexmedetomidina Ever Pharma è completamente metabolizzato nel fegato. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione diretta N-, metilazione diretta N- e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I principali metaboliti di Dexmedetomidina Ever Pharma nel sangue sono due N-glucuronidi isomeri. Il metabolita H-1 (N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide) è anch'esso un prodotto importante della biotrasformazione di Dexmedetomidina Ever Pharma. Gli enzimi del sistema del citocromo P450 catalizzano la formazione di due metaboliti secondari circolanti: 3-idrossimetildexmedetomidina (formata per idrossilazione del gruppo metilico 3 di Dexmedetomidina Ever Pharma) e H-3 (formata per ossidazione dell'anello imidazolico). I dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati avviene con il coinvolgimento di diversi isoenzimi del citocromo P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti non possiedono attività farmacologica significativa.

Nove giorni dopo la somministrazione endovenosa di Dexmedetomidina Ever Pharma marcata con isotopo radioattivo, circa il 95% della radioattività è stata ritrovata nell'urina e il 4% nelle feci. I principali metaboliti nell'urina sono due N-glucuronidi isomeri, che insieme rappresentano circa il 34% della dose somministrata, e il N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14,51% della dose. I metaboliti secondari acido carbossilico di Dexmedetomidina Ever Pharma, 3-idrossimetildexmedetomidina e il suo O-glucuronide rappresentano ciascuno dall'1,11% al 7,66% della dose. Meno dell'1% di Dexmedetomidina Ever Pharma viene ritrovato nell'urina in forma inalterata. Circa il 28% dei metaboliti nell'urina sono metaboliti secondari non identificati.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di Dexmedetomidina Ever Pharma in pazienti di diversa età e sesso.

Il legame di Dexmedetomidina Ever Pharma alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con compromissione epatica rispetto ai volontari sani. La frazione media di Dexmedetomidina Ever Pharma non legata nel plasma variava dall'8,5% nei volontari sani al 17,9% nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (classi A, B o C secondo la scala Child-Pugh), la clearance epatica di Dexmedetomidina Ever Pharma era ridotta e il tempo di emivita plasmatica (t1/2) era più lungo. I valori medi della clearance plasmatica non legata di Dexmedetomidina Ever Pharma nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave erano rispettivamente il 59%, il 51% e il 32% di quelli nei volontari sani. Il t1/2 medio nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave era rispettivamente prolungato a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Sebbene la scelta della dose di Dexmedetomidina Ever Pharma sia basata sul grado di effetto sedativo, si dovrebbe considerare l'opportunità di ridurre la dose iniziale o di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, in base al grado di compromissione e alla risposta clinica al trattamento.

La farmacocinetica di Dexmedetomidina Ever Pharma nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non differisce da quella nei volontari sani.

I dati sull'uso del medicinale nei bambini dai neonati (dopo 28-44 settimane di gestazione) fino ai 17 anni sono limitati. Il tempo di emivita di Dexmedetomidina Ever Pharma nei bambini (da 1 mese a 17 anni) è paragonabile a quello negli adulti, ma nei neonati (fino a 1 mese) è leggermente più lungo. Nelle fasce d'età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica corretta per peso corporeo è più alta, ma diminuisce nei bambini più grandi. A causa dell'immaturità nei neonati (fino a 1 mese), la clearance plasmatica corretta per peso corporeo è più bassa (0,9) rispetto ai gruppi di età più avanzata. I dati disponibili sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1

Farmacocinetica di Dexmedetomidina Ever Pharma nei bambini

		Valore medio (IC 95%)
Età	N	Cl (l/ora/kg)	t1/2 (ore)
fino a 1 mese	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
da 1 a < 6 mesi	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
da 6 a < 12 mesi	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
da 12 a < 24 mesi	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
da 2 a < 6 anni	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
da 6 a < 17 anni	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sedazione di pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva, anestesia e rianimazione che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione verbale (corrispondente al range da 0 a -3 punti sulla scala RASS).

Sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, ovvero sedazione procedurale con mantenimento della coscienza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo dexmedetomidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Blocco atrioventricolare di II-III grado (in assenza di pacemaker artificiale).
• Ipotesi arteriosa non controllata.
• Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione con altri farmaci sono stati condotti esclusivamente in adulti.

L’uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi può potenziare gli effetti di questi farmaci, come sedazione, anestesia, analgesia ed effetti cardiorespiratori. Studi hanno confermato un potenziamento degli effetti quando la dexmedetomidina viene utilizzata in associazione con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi medicinali vengono utilizzati in combinazione con Dexmedetomidina Ever Pharma, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di dexmedetomidina o del farmaco anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

In studi effettuati con microsomi epatici umani è stata valutata la capacità della dexmedetomidina di inibire gli isoenzimi CYP, in particolare CYP2B6. Sulla base di studi in vitro, esiste una potenziale possibilità di interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati metabolizzati principalmente dal CYP2B6.

In vitro è stato osservato che la dexmedetomidina induce gli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4; pertanto, non può essere esclusa la possibilità di tale interazione in vivo. L’importanza clinica di questo effetto non è nota.

Nei pazienti che assumono medicinali che determinano riduzione della pressione arteriosa e bradicardia, come i β-bloccanti, si deve considerare la possibilità di un potenziamento di tali effetti (sebbene un potenziamento aggiuntivo di questi effetti nello studio di interazione con esmololo sia stato moderato).

Caratteristiche di impiego.

Monitoraggio

Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma è destinato all'uso in ambiente ospedaliero, nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione, sale operatorie e durante procedure diagnostiche. Il suo impiego in altre condizioni non è raccomandato. Durante l'infusione di dexmedetomidina, tutti i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo della funzione cardiaca.

Nei pazienti non intubati, è necessario monitorare la funzione respiratoria a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, di sviluppo di apnea.

Il tempo necessario per il ripristino delle normali condizioni fisiche dopo l'uso di dexmedetomidina è di circa 1 ora. Nei pazienti ambulatoriali trattati con il medicinale è necessario effettuare un attento monitoraggio dello stato clinico per almeno questo periodo di tempo, seguito da un ulteriore periodo di osservazione medica di almeno 1 ora, al fine di garantire la sicurezza del paziente.

Avvertenze generali

Dexmedetomidina Ever Pharma non deve essere somministrata per via bolus. In terapia intensiva (TI) non è raccomandato neppure l'uso di una dose di carico. Il personale medico deve essere pronto a utilizzare sedativi alternativi per controllare rapidamente l'agitazione nei pazienti in TI, specialmente durante le prime ore di trattamento con il medicinale.

In alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina è stata osservata una leggera risvegliabilità e un rapido recupero della coscienza dopo stimolazione. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno non deve essere considerato di per sé indicativo di inefficacia del medicinale.

La dexmedetomidina generalmente non provoca sedazione profonda e i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Pertanto, Dexmedetomidina Ever Pharma non deve essere utilizzata in pazienti che richiedono una sedazione profonda continua.

Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma non deve essere utilizzato come agente per l'induzione dell'anestesia in corso di intubazione né per garantire sedazione durante l'uso di miorilassanti.

A differenza di altri sedativi, la dexmedetomidina non ha effetto anticonvulsivante e non inibisce l'attività convulsiva esistente; pertanto non deve essere utilizzata come monoterapia nell'epilessia di stato.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che esercitano effetti sedativi o che influenzano il sistema cardiovascolare, a causa della possibile azione additiva.

Non è raccomandato l'uso di Dexmedetomidina Ever Pharma per la sedazione controllata dal paziente. I dati disponibili sono insufficienti.

Nei pazienti ambulatoriali, al momento di fornire raccomandazioni finali riguardo a:

• necessità di accompagnamento al momento della dimissione dal reparto;
• tempo necessario per ripristinare la capacità di svolgere compiti complessi o pericolosi, come la guida di veicoli;
• uso di altri medicinali con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi) o di alcol,

è necessario considerare gli effetti della dexmedetomidina, la procedura effettuata, l'uso concomitante di altri medicinali, l'età e le condizioni del paziente.

Pazienti anziani

È necessaria cautela nell'uso della dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono più soggetti a ipotensione arteriosa durante la somministrazione di dexmedetomidina; pertanto, in questi casi, si deve considerare l'opportunità di ridurre il dosaggio (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Mortalità nei pazienti in TI di età ≤ 65 anni

In uno studio pragmatico randomizzato controllato, SPICE III, condotto su 3904 pazienti adulti gravemente malati in TI, la dexmedetomidina è stata utilizzata come sedativo principale e confrontata con il trattamento standard. Nel complesso, non sono state osservate differenze nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo trattato con dexmedetomidina e il gruppo con trattamento standard (mortalità del 29,1% in entrambi i gruppi), ma è stata osservata un'eterogeneità dell'effetto in base all'età sulla mortalità. La dexmedetomidina è risultata associata a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤ 65 anni (odds ratio 1,26; IC 95% 1,02–1,56) rispetto ai sedativi alternativi. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, questa eterogeneità dell'effetto sulla mortalità in base all'età è stata più evidente nei pazienti ricoverati per motivi non legati al postoperatorio ed è aumentata con l'aumentare del punteggio APACHE II (scala di valutazione della gravità delle condizioni cliniche acute e croniche) e con la diminuzione dell'età. Questi dati devono essere considerati in relazione al beneficio clinico atteso della dexmedetomidina rispetto ai sedativi alternativi nei pazienti più giovani.

Effetti cardiovascolari e avvertenze

Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa grazie all'azione simpaticolitica centrale, ma a concentrazioni più elevate può causare effetti vasocostrittori periferici, con conseguente aumento della pressione arteriosa (vedere sezione «Farmacodinamica»). Poiché la dexmedetomidina generalmente non provoca sedazione profonda e i pazienti possono essere facilmente risvegliati, il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma non deve essere utilizzato in pazienti per i quali questo profilo d'azione non è adatto, ad esempio in coloro che necessitano di sedazione profonda o in pazienti con gravi malattie cardiovascolari.

È necessaria cautela nella somministrazione di dexmedetomidina a pazienti con bradicardia preesistente. I dati sull'effetto del medicinale in pazienti con frequenza cardiaca < 60 bpm sono molto limitati; pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento. La bradicardia generalmente non richiede trattamento, ma se necessario, possono essere utilizzati agenti anticolinergici o la dose del medicinale può essere ridotta. I pazienti atleti, che hanno una frequenza cardiaca a riposo bassa, possono essere particolarmente sensibili all'effetto bradicardizzante degli agonisti α2-adrenergici; sono stati riportati casi di arresto transitorio del nodo senoatriale. Sono stati inoltre segnalati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'effetto ipotensivo di Dexmedetomidina Ever Pharma può essere più pronunciato in pazienti con ipotensione arteriosa preesistente (soprattutto se refrattaria ai farmaci vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o riserve funzionali ridotte, ad esempio in pazienti con grave disfunzione ventricolare e nei pazienti anziani; in tali casi è necessaria particolare attenzione (vedere sezione «Controindicazioni»). L'ipotensione arteriosa generalmente non richiede trattamento specifico, ma se necessario, si deve essere pronti a ridurre la dose, somministrare soluzioni per il ripristino del volume circolante e/o agenti vasocostrittori.

Negli pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio a seguito di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo l'inizio del trattamento con dexmedetomidina possono essere più marcati; pertanto, in questi casi è necessaria cautela.

Durante la somministrazione della dose di carico di dexmedetomidina, è stata osservata una transitoria ipertensione arteriosa con vasocostrizione periferica concomitante; pertanto, la somministrazione di una dose di carico durante la sedazione in TI non è raccomandata. Il trattamento dell'ipertensione arteriosa generalmente non è necessario, ma può essere utile ridurre la velocità di somministrazione del medicinale.

La vasocostrizione locale a concentrazioni più elevate di dexmedetomidina può essere più significativa in pazienti con malattia coronarica ischemica o gravi patologie cerebrovascolari; in tali casi è necessario un monitoraggio continuo dello stato del paziente. In caso di comparsa di segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica, poiché un ridotto clearance della dexmedetomidina può portare a un accumulo del medicinale e aumentare il rischio di reazioni avverse, sedazione eccessiva o effetti prolungati.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza nell'uso del medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma in pazienti con gravi disturbi neurologici, come trauma cranico o nel periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici, è limitata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in tali condizioni, specialmente se necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia, si deve considerare che la dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

In rari casi, dopo l'interruzione improvvisa di agonisti α2-adrenergici dopo un uso prolungato, si è verificato un sindrome da astinenzione. Questa possibilità deve essere considerata in caso di comparsa di agitazione e aumento della pressione arteriosa subito dopo l'interruzione della dexmedetomidina.

La dexmedetomidina può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere la somministrazione di dexmedetomidina in caso di febbre persistente di eziologia sconosciuta. La dexmedetomidina non è raccomandata nei pazienti predisposti all'ipertermia maligna.

Sono stati riportati casi di diabete insipido in relazione al trattamento con dexmedetomidina. In caso di comparsa di poliuria, si raccomanda di interrompere la dexmedetomidina e di verificare il livello di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Sostanze eccipienti con azione nota

1 ml di concentrato contiene meno di 1 mmol (circa 3,5 mg) di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva della dexmedetomidina. Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della paziente non richieda il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento

Secondo i dati disponibili, la dexmedetomidina o i suoi metaboliti passano nel latte materno nei ratti. Pertanto, non può essere escluso un rischio per i neonati allattati al seno. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o la somministrazione del medicinale, valutando il beneficio dell'allattamento per il neonato e il beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità

Studi sui ratti non hanno evidenziato effetti della dexmedetomidina sulla fertilità di maschi o femmine. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dallo svolgimento di altre attività pericolose per un certo periodo di tempo dopo la somministrazione di Dexmedetomidina Ever Pharma per sedazione procedurale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva, anestesia e rianimazione che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimoli verbali (corrispondente a un punteggio compreso tra 0 e -3 sulla scala RASS).

Solo per uso ospedaliero.

Dosaggio negli adulti

Nei pazienti già intubati e in sedazione, il passaggio al medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma può avvenire con una velocità iniziale di infusione di 0,7 µg/kg/ora, regolabile gradualmente nell’intervallo di dose da 0,2 a 1,4 µg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione. Nei pazienti fragili, si dovrà prendere in considerazione l’opportunità di utilizzare la velocità iniziale di infusione più bassa. La dexmedetomidina è un agente molto potente; pertanto, la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo un aggiustamento della dose, può essere necessario fino a 1 ora per stabilizzare il livello di sedazione.

Non deve essere superata la dose massima di 1,4 µg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione alla dose massima di Dexmedetomidina Ever Pharma devono essere passati a un agente sedativo alternativo.

L’uso di un dosaggio di carico di Dexmedetomidina Ever Pharma per la sedazione non è raccomandato, poiché associato a un aumento delle reazioni avverse. Se necessario, possono essere utilizzati propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico della dexmedetomidina.

La durata del trattamento dipende dalla necessità di mantenere il paziente in stato di sedazione. Non esiste esperienza sull’uso di Dexmedetomidina Ever Pharma per periodi superiori a 14 giorni. Nell’eventualità di un trattamento superiore a 14 giorni, lo stato del paziente deve essere valutato regolarmente.

Sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, ovvero sedazione procedurale con mantenimento della coscienza. Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma deve essere somministrato esclusivamente da personale medico qualificato nell’anestesia di pazienti in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando si somministra Dexmedetomidina Ever Pharma per sedazione con mantenimento della coscienza, i pazienti devono essere costantemente monitorati da personale non coinvolto nell’esecuzione della procedura diagnostica o chirurgica. È necessario un monitoraggio continuo per rilevare precocemente segni di ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, arresto respiratorio, dispnea e/o desaturazione di ossigeno (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

È necessario garantire la disponibilità immediata di ossigeno supplementare da somministrare in caso di necessità. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante ossimetria pulsata.

Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma viene somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, potrebbe essere necessaria un’anestesia locale o analgesia concomitante per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda l’uso di analgesici aggiuntivi o di agenti sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) in caso di procedure dolorose o quando è necessaria una maggiore profondità di sedazione. Il periodo farmacocinetico di emivita del medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma è di circa 6 minuti, informazione utile da considerare insieme agli effetti di altri farmaci somministrati per valutare il tempo appropriato necessario per titolare Dexmedetomidina Ever Pharma fino all’effetto clinico desiderato.

Avvio della sedazione procedurale

L’infusione di carico è di 1,0 µg/kg per 10 minuti. In procedure meno invasive, come interventi chirurgici oftalmologici, può essere utilizzata un’infusione di carico di 0,5 µg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale

L’infusione di mantenimento viene generalmente iniziata con una velocità di 0,6–0,7 µg/kg/ora e titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato, nell’intervallo di dose da 0,2 a 1 µg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, in genere non è necessario un aggiustamento della dose (vedere sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani può essere presente un rischio aumentato di ipotensione arteriosa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego**»**), tuttavia i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non indicano una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzione renale, in genere non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica. Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma è metabolizzato nel fegato; pertanto, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Si dovrà prendere in considerazione l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma deve essere somministrato da personale esperto nella gestione di pazienti che richiedono terapia intensiva. Il prodotto deve essere utilizzato esclusivamente come infusione endovenosa diluita, somministrata tramite un dispositivo di infusione controllato.

Le ampolle e i flaconi sono destinati all’uso individuale per un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Prima della somministrazione, il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma può essere diluito in soluzione glucosata al 5%, soluzione di Ringer, soluzione di manitolo o soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio, per ottenere una concentrazione desiderata di 4 µg/ml o 8 µg/ml. Nella tabella 2 sono indicati i volumi necessari per la preparazione dell’infusione.

Tabella 2

Per ottenere una concentrazione di 4 µg/ml:

Volume di Dexmedetomidina Ever Pharma, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Per raggiungere una concentrazione di 8 µg/ml:

Volume di Dexmedetomidina Ever Pharma, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Agitare bene per assicurare un’adeguata miscelazione della soluzione.

I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell’uso per verificare la presenza di particelle estranee e di alterazioni del colore.

Il medicinale Dexmedetomidina Ever Pharma è compatibile con i seguenti liquidi e farmaci per somministrazione endovenosa: soluzione di Ringer lattato, soluzione glucosata al 5 %, soluzione sodica allo 0,9 %, manitolo al 20 %, tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, besilato di atracurio, cloridrato di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirrolato, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fentanil e sostituti del plasma.

Neonati e bambini.

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Dexmedetomidina Ever Pharma nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

I dati disponibili sull’uso pediatrico sono riportati nelle sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati», tuttavia al momento non è possibile fornire raccomandazioni relative alle dosi pediatriche.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio. Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di dexmedetomidina durante studi clinici e nell’esperienza post-marketing. La velocità di somministrazione più elevata riportata in questi casi è stata di 60 µg/kg/ora per 36 minuti in un bambino di 20 mesi e di 30 µg/kg/ora per 15 minuti in un adulto. Nel caso di sovradosaggio, le reazioni avverse più comuni sono state bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

Trattamento in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, la velocità di infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o la somministrazione deve essere interrotta. Ci si deve attendere soprattutto effetti cardiovascolari, da trattare in base alle indicazioni cliniche (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»). Con dosi elevate, l’ipertensione arteriosa può essere più pronunciata rispetto all’ipotensione arteriosa. Durante gli studi clinici, l’arresto del nodo seno è risultato transitorio o trattabile con atropina e glicopirrolato. In singoli casi di sovradosaggio grave che hanno causato arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Reazioni avverse.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva (ICU)

Durante l'uso di dexmedetomidina per la sedazione in ICU, le reazioni avverse più frequenti osservate sono state ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si sono verificate rispettivamente in circa il 25%, il 15% e il 13% dei pazienti. L'ipotensione arteriosa e la bradicardia sono state anche le reazioni avverse gravi più comuni associate al trattamento con dexmedetomidina, verificatesi rispettivamente nell'1,7% e nello 0,9% dei pazienti randomizzati in ICU.

Sedazione procedurale con mantenimento della coscienza

Durante l'uso di dexmedetomidina per la sedazione procedurale, le reazioni avverse più frequenti osservate sono state ipotensione arteriosa (54% nel gruppo dexmedetomidina e 30% nel gruppo placebo), depressione respiratoria (37% nel gruppo dexmedetomidina e 32% nel gruppo placebo) e bradicardia (14% nel gruppo dexmedetomidina e 4% nel gruppo placebo).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state raccolte sulla base dei dati aggregati degli studi clinici di terapia intensiva che hanno coinvolto 3137 pazienti randomizzati (1879 trattati con dexmedetomidina, 864 con farmaci attivi di confronto e 394 con placebo) e dei dati aggregati degli studi clinici di sedazione procedurale che hanno coinvolto 431 pazienti randomizzati (381 trattati con dexmedetomidina e 113 con placebo).

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza nelle seguenti categorie: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Metabolismo e nutrizione

Comuni: iperglicemia, ipoglicemia.

Non comuni: acidosi metabolica*, ipoalbuminemia.

Psichiatriche

Comuni: agitazione.

Non comuni: allucinazioni.

Cardiache

Molto comuni: bradicardia1,2.

Comuni: ischemia miocardica o infarto miocardico, tachicardia.

Non comuni: blocco atrioventricolare, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco.

Vascolari

Molto comuni: ipotensione arteriosa1,2, ipertensione arteriosa1,2.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto comuni: depressione respiratoria2,3.

Non comuni: dispnea, apnea.

Apparato gastrointestinale

Comuni: nausea2, vomito, secchezza orale2.

Non comuni: distensione addominale.

Renali e delle vie urinarie

Frequenza non nota: poliuria.

Sistema endocrino

Frequenza non nota: diabete insipido.

Reazioni sistemiche e locali

Comuni: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non comuni: inefficacia del farmaco, sete.

1Descrizione di reazioni avverse specifiche.

2La reazione avversa è stata osservata anche negli studi di sedazione procedurale.

3Frequenza "frequente" negli studi condotti in unità di terapia intensiva.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

L'ipotensione arteriosa o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate secondo le raccomandazioni riportate nella sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso".

In soggetti relativamente sani non ricoverati in ICU, l'amministrazione di dexmedetomidina ha talvolta causato bradicardia e arresto del nodo del seno. I sintomi sono stati risolti sollevando le gambe al di sopra del livello della testa e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In singoli casi, in pazienti con bradicardia preesistente, questa è progredita a episodi di asistolia. Sono stati inoltre segnalati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

Durante l'infusione della dose di carico di dexmedetomidina in condizioni di ICU, è stata osservata ipertensione arteriosa. Per ridurre la frequenza di questa reazione avversa, si raccomanda di evitare la dose di carico, ridurre la velocità di infusione o diminuire la dose di carico del farmaco.

Reazioni avverse nei bambini

Il profilo di sicurezza della dexmedetomidina nei bambini di età superiore a 1 mese, principalmente post-operatori, è stato simile a quello osservato negli adulti, con una durata di somministrazione fino a 24 ore in ICU. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono molto limitati e riguardano solo basse dosi di mantenimento (≤ 0,2 mcg/kg/ora). In letteratura è descritto un caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

Il medicinale nella confezione originale – 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini. Per questo medicinale non sono necessarie condizioni speciali di temperatura.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e posologia".

Gli studi di compatibilità hanno evidenziato una possibile adsorbimento della dexmedetomidina da parte di alcuni tipi di gomma naturale. Sebbene la dexmedetomidina venga somministrata alle dosi necessarie per ottenere l'effetto clinico desiderato, si raccomanda di utilizzare sistemi di infusione con componenti in gomma sintetica o in gomma naturale rivestita.

Confezione.

2 ml in una fiala; 5 o 25 fiale in una scatola di cartone.

4 ml in una fiala; 4 o 5 fiale in una scatola di cartone.

10 ml in una fiala; 4 o 5 fiale in una scatola di cartone.

2 ml in un flacone; 5 flaconi in una scatola di cartone.

4 ml in un flacone; 4 o 5 flaconi in una scatola di cartone.

10 ml in un flacone; 4 o 5 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

EVER Pharma Jena GmbH, Germania /
EVER Pharma Jena GmbH, Germany.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Turingia, 07745, Germania /
Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.

Richiedente.

EVER Valinject GmbH, Austria /
EVER Valinject GmbH, Austria.

Sede del richiedente.

Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria /
Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.