Дексмедетомидин-дарница

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства Дексмедетомидин-Дарница (Dexmedetomidine-Darnytsia)

Состав:

действующее вещество: дексмедетомидин;

1 мл концентрата содержит дексмедетомидина гидрохлорида 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептики. Другие анксиолитики и седативные средства.

Код АТХ N05C M18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает симпатолитический эффект за счёт снижения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний. Седативные эффекты обусловлены снижением возбуждения в синем пятне (locus coeruleus (L.) – ядро с преобладанием норадренергических нейронов, расположенное в стволе головного мозга).

Дексмедетомидин оказывает анальгезирующее действие и способствует снижению доз используемых анестетиков и анальгетиков. Кардиоваскулярные эффекты имеют дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладают центральные эффекты, приводящие к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении более высоких доз преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, а также дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не угнетает дыхание при его применении в качестве монопрепарата у здоровых добровольцев.

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в отделении интенсивной терапии после перенесённой операции с проведением интубации и седации с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность как в резервной седации (мидазоламом или пропофолом), так и в опиоидах в течение седации продолжительностью до 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седативной терапии. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. В исследованиях, проведённых за пределами отделения интенсивной терапии, подтверждено, что гидрохлорид дексмедетомидина можно безопасно вводить пациентам без эндотрахеальной интубации при условии надлежащего мониторинга.

Дексмедетомидин был сопоставим с мидазоламом (соотношение средних значений 1,07; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,971; 1,176) и пропофолом (соотношение средних значений 1,00; 95 % ДИ 0,922; 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, которым требовалась длительная седация лёгкой или умеренной глубины (от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)) в течение до 14 дней; сокращал продолжительность искусственной вентиляции лёгких по сравнению с мидазоламом и уменьшал время до экстубации трахеи по сравнению с мидазоламом и пропофолом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, были более контактными и лучше сообщали о наличии боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже — тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам. По сравнению с группой, получавшей пропофол, частота развития тахикардии у пациентов, получавших дексмедетомидин, была выше, а частота развития артериальной гипотензии — приблизительно одинаковой. Оценка по шкале CAM-ICU показала, что частота развития делирия у пациентов, получавших дексмедетомидин, была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, возникали реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Пациенты, у которых терапию дексмедетомидином прекратили из-за недостаточной глубины седации, переводились на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых было сложно седировать стандартными средствами непосредственно перед переводом на другой препарат для седации.

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в дозоконтролируемом исследовании у детей в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет, находившихся в ОИТ после перенесённой операции. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в принудительной резервной седации мидазоламом в течение лечебного периода со средней продолжительностью 20,3 часа, но не более 24 часов. Данные о лечении препаратом детей более 24 часов отсутствуют. Данные для новорождённых (28–44 недели гестации) очень ограничены и касаются только низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Новорождённые могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам дексмедетомидина при наличии гипотермии и в состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях в ОИТ частота подавления выработки кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n=778), составила 0,5 % по сравнению с 0 % у пациентов, получавших мидазолам (n=338) или пропофол (n=275). Этот эффект был отмечен как лёгкий в 1 случае и умеренной тяжести в 3 случаях.

Процедурная седация / седация с сохранением сознания.

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации пациентов, которым не проводилась интубация, до и/или во время хирургических и диагностических процедур оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях.

В исследовании 1 рандомизировали пациентов, которым проводили плановые хирургические операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/регионарной анестезией, после получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n = 129) или 0,5 мкг/кг (n = 134) или плацебо (физиологический раствор; n = 63) в течение 10 минут, после чего проводилась поддерживающая инфузия, начинавшаяся с дозы 0,6 мкг/кг/ч.

Дозу поддерживающей инфузии исследуемого лекарственного средства титровали от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Доля пациентов, достигших целевого уровня седации (≤ 4 по шкале оценки активности и седации) без необходимости проведения принудительной резервной седации мидазоламом, составила 54 % в группе применения дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг и 40 % в группе применения дексмедетомидина в дозе 0,5 мкг/кг по сравнению с 3 % в группе плацебо. Разница рисков для доли пациентов, рандомизированных в группу применения дексмедетомидина в дозах 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг, которым не требовалась принудительная резервная седация мидазоламом, составила 48 % (95 % ДИ: 37–57 %) и 40 % (95 % ДИ: 28–48 %) соответственно по сравнению с плацебо. Медиана (диапазон) дозы принудительной резервной седации мидазоламом составила 1,5 (0,5–7,0) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5–14,0) мг в группе плацебо. Разница средних значений дозы принудительной резервной седации мидазоламом в группах дексмедетомидина 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг по сравнению с плацебо была -3,1 мг (95 % ДИ: -3,8 – -2,5) и -2,7 мг (95 % ДИ: -3,3 – -2,1) соответственно в пользу дексмедетомидина. Медиана времени до введения первой дозы принудительной резервной седации составила 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

В исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи в сознании под местной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n = 55) или плацебо (физиологический раствор) (n = 50) в течение 10 минут с последующей фиксированной поддерживающей инфузией в дозе 0,7 мкг/кг/ч. Для поддержания уровня > 2 баллов по шкале седации Рамсея 53 % пациентов, которым вводили дексмедетомидин, не нуждались в принудительной резервной седации мидазоламом по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо. Разница рисков для доли пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, которым не требовалась принудительная резервная седация мидазоламом, составила 43 % (95 % ДИ: 23–57 %) по сравнению с плацебо. Средняя доза мидазолама для принудительной резервной седации составила 1,1 мг в группе дексмедетомидина и 2,8 мг в группе плацебо. Разница средних значений дозы принудительной резервной седации мидазоламом составила -1,8 мг (95 % ДИ: -2,7 – -0,86) в пользу дексмедетомидина.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при однократном и повторных введениях и генотоксичности, свидетельствуют об отсутствии особой опасности для человека.

В исследованиях репродуктивной токсичности дексмедетомидин не влиял на фертильность самцов или самок крыс, а тератогенных эффектов у крыс или кроликов не наблюдалось. В исследовании на кроликах при внутривенном введении в максимальной дозе 96 мкг/кг/сут достигалась экспозиция, сопоставимая с клинически наблюдаемой. У крыс при подкожном введении в максимальной дозе 200 мкг/кг/сут наблюдалось увеличение эмбриофетальной летальности и снижение массы тела плода. Эти эффекты были связаны с явной материнской токсичностью. Снижение массы тела плода также выявлено в исследовании фертильности у крыс при дозе 18 мкг/кг/сут и сопровождалось задержкой сроков окостенения при дозе 54 мкг/кг/сут. Обнаруженные у крыс концентрации были ниже диапазона клинической экспозиции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина изучали у здоровых добровольцев при кратковременном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение.

Фармакокинетика дексмедетомидина описывается двухкамерной моделью распределения. У здоровых добровольцев препарат имеет быструю фазу распределения с центральным значением периода полувыведения на фазе распределения (t1/2α) приблизительно 6 минут. Средний период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составляет приблизительно 1,9–2,5 часа (минимальное значение 1,35 часа, максимальное – 3,68 часа), а средний равновесный объём распределения (Vss) – приблизительно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Средний плазменный клиренс (Cl) составляет 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела пациентов, использованная для расчёта показателей Vss и Cl, составляла 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов ОИТ при инфузионном введении продолжительностью более 24 часов была схожей. Рассчитанные фармакокинетические параметры составляли: t1/2 – приблизительно 1,5 часа, Vss – приблизительно 93 л и Cl – приблизительно 43 л/час. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/час фармакокинетика дексмедетомидина является линейной, он не кумулирует при применении продолжительностью до 14 дней. 94 % дексмедетомидина связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови неизменна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с альбумином сыворотки крови человека, так и с α1-кислым гликопротеином, при этом альбумин сыворотки крови является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Биотрансформация и выведение.

Дексмедетомидин выводится из организма путём интенсивного метаболизма в печени. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и катализируемое цитохромом Р450 окисление.

Наиболее распространёнными метаболитами дексмедетомидина в крови являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин О-глюкуронид) также является важным продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Ферменты системы цитохрома Р450 катализируют образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидина (образуется путём гидроксилирования 3-метильной группы дексмедетомидина) и Н-3 (образуется путём окисления имидазольного кольца). Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Указанные метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Через 9 дней после внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дексмедетомидина приблизительно 95 % радиоактивности было обнаружено в моче и 4 % – в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, на которые вместе приходится приблизительно 34 % введённой дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин О-глюкуронид, на который приходится 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид, каждый отдельно, составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % дексмедетомидина обнаруживается в моче в неизменённом виде. Около 28 % метаболитов в моче являются неидентифицированными второстепенными метаболитами.

Особые группы пациентов.

Не отмечено существенных фармакокинетических различий в зависимости от пола или возраста. Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя доля несвязанного дексмедетомидина в плазме крови варьировала от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы A, B или C по шкале Child–Pugh) печеночный клиренс дексмедетомидина был снижен, а период полувыведения из плазмы крови (t1/2) – более длительным. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой, умеренной и тяжёлой степени составляли соответственно 59 %, 51 % и 32 % от показателей у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови (t1/2) у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой, умеренной и тяжёлой степени удлинялся соответственно до 3,9, 5,4 и 7,4 часов. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени достижения эффекта, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата для пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени недостаточности и выраженности клинического ответа на терапию.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не изменяется по сравнению со здоровыми добровольцами.

Данные о применении у новорождённых (28–44 недели гестации) и детей в возрасте до 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (возрастом от 1 месяца до 17 лет) подобен соответствующему показателю у взрослых, но у новорождённых (возрастом до 1 месяца) он несколько дольше.

В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет плазменный клиренс с поправкой на массу тела был выше, но у детей старшего возраста снижался. Вследствие незрелости у новорождённых детей (возрастом до 1 месяца) плазменный клиренс с поправкой на массу тела является более низким (0,9 л/ч/кг), чем в более старших возрастных группах. Доступные данные обобщены в таблице ниже.

Клинические характеристики.

Показания.

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии и нуждающихся в уровне седации не глубже пробуждения в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до –3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

Седация неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, то есть процедурная седация (седация с сохранением сознания).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Атриовентрикулярная блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Совместное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами, скорее всего, приведёт к усилению их действия, включая седативное, анестезирующее и кардиореспираторное действие. В отдельных исследованиях подтверждено усиление эффекта изофлурана, пропофола, алфентанила и мидазолама.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении этих средств с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях на инкубированных микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром P450, включая изофермент CYP2B6. Согласно результатам исследования in vitro, существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP2B6.

In vitro наблюдалась индукция дексмедетомидином изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому не исключена вероятность такой индукции in vivo. Клиническое значение указанной индукции неизвестно.

Следует учитывать возможность усиления гипотензивных и брадикардических эффектов у пациентов, получающих другие лекарственные средства, вызывающие указанные эффекты (например, β-адреноблокаторы), хотя дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с эсмололом были умеренными.

Особенности применения.

Дексмедетомидин-Дарница предназначен для применения в отделениях интенсивной терапии, операционных и во время диагностических процедур. Применение дексмедетомидина в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии дексмедетомидина у всех пациентов необходимо непрерывно контролировать функцию сердца.

Из-за риска угнетения дыхания и отдельных случаев апноэ у неинтубированных пациентов следует контролировать дыхательную функцию (см. раздел «Побочные реакции»).

Согласно имеющимся данным, время восстановления после применения дексмедетомидина составляет приблизительно 1 час. При применении лекарственного средства в амбулаторных условиях тщательный мониторинг состояния пациента должен проводиться не менее 1 часа (или дольше в зависимости от состояния пациента), после чего, для обеспечения безопасности пациента, он должен находиться под медицинским наблюдением еще не менее 1 часа.

Общие предостережения

Лекарственное средство не следует вводить болюсно. В отделениях интенсивной терапии применение нагрузочной дозы не рекомендуется. Поэтому медицинский персонал должен быть готов к использованию альтернативных седативных средств для немедленного контроля возбуждения или во время процедур, особенно в первые часы применения препарата.

При процедурной седации, если необходимо быстро повысить уровень седации, допускается применение небольшого болюса другого седативного средства.

У некоторых пациентов, получающих дексмедетомидин, наблюдалось легкое пробуждение и возвращение сознания в ответ на стимуляцию.

При отсутствии других клинических проявлений этот признак отдельно не должен рассматриваться как свидетельство неэффективности препарата.

Как правило, дексмедетомидин не вызывает глубокой седации, и пациенты легко просыпаются. По этой причине дексмедетомидин не рекомендуется пациентам, которым не подходит такой профиль эффектов, например, тем, кому требуется длительная глубокая седация.

Дексмедетомидин-Дарницу не следует применять как средство индукции общей анестезии при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин не обладает противосудорожным действием, характерным для некоторых других седативных средств, поэтому не будет подавлять имеющуюся судорожную активность.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, в связи с возможным аддитивным эффектом.

Дексмедетомидин не рекомендуется применять для седации, контролируемой пациентом. Достаточных данных отсутствует.

При применении лекарственного средства в амбулаторных условиях пациентов обычно следует передавать под наблюдение соответствующей третьей стороны. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления автотранспортом или выполнения других опасных работ и, по возможности, избегать применения других средств с седативным эффектом (например, бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя) в течение соответствующего периода времени, в зависимости от наблюдаемых эффектов дексмедетомидина, процедуры, сопутствующих лекарственных средств, возраста и состояния пациента.

Следует соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пациентов пожилого возраста. Пациенты в возрасте от 65 лет могут быть более склонны к развитию гипотензии при применении дексмедетомидина во время процедур, включая введение нагрузочной дозы. Следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Смертность пациентов в возрасте ≤ 65 лет в отделении интенсивной терапии.

В прагматическом рандомизированном контролируемом исследовании SPICE III с участием 3 904 тяжелобольных взрослых пациентов в отделении интенсивной терапии дексмедетомидин применяли как основное седативное средство и сравнивали с обычным лечением. Различий в 90-дневной смертности в целом между группой дексмедетомидина и группой обычного лечения выявлено не было (смертность 29,1 % в обеих группах), однако наблюдалась неоднородность влияния возраста на смертность.

Дексмедетомидин ассоциировался с повышенной смертностью в возрастной группе ≤ 65 лет (отношение шансов 1,26; 95% байесовский доверительный интервал от 1,02 до 1,56) по сравнению с альтернативными седативными средствами. Хотя механизм неясен, неоднородность влияния на смертность в зависимости от возраста была наиболее выражена у пациентов, госпитализированных по другим причинам, чем послеоперационный уход, и увеличивалась с ростом баллов по шкале APACHE II и с уменьшением возраста. Эти данные следует учитывать при оценке ожидаемой клинической пользы дексмедетомидина по сравнению с альтернативными седативными средствами у пациентов молодшего возраста.

Сердечно-сосудистые эффекты и предостережения

Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (за счет центрального симпатолитического действия), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, что приводит к повышению артериального давления. Поэтому лекарственное средство не подходит пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии лекарственного средства на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 уд/мин ограничены, поэтому таким пациентам требуется особый уход. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением антихолинергических средств или снижением дозы препарата при необходимости. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений в состоянии покоя, могут быть особенно чувствительны к брадикардизирующему эффекту агонистов альфа-2-адренорецепторов; описаны случаи транзиторной остановки синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовали брадикардия или атриовентрикулярная блокада (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно резистентной к вазоконстрикторам), гиповолемией, хронической артериальной гипотензией или сниженным функциональным резервом, например, у пациентов с тяжелой желудочковой дисфункцией и пожилых пациентов, гипотензивный эффект дексмедетомидина может быть более выраженным, что требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует лечения, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для пополнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после начала введения дексмедетомидина могут быть более выраженными и требовать особого ухода за пациентом.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременной периферической вазоконстрикцией, поэтому введение нагрузочной дозы для седации в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) не рекомендуется.

Лечение артериальной гипертензии, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения лекарственного средства.

Местная вазоконстрикция при повышенной концентрации лекарственного средства может быть более значимой у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями; за состоянием таких пациентов следует тщательно наблюдать.

При развитии у пациентов признаков ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства или его отмены.

Следует соблюдать осторожность при введении дексмедетомидина одновременно со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышенного риска гипотензии и брадикардии.

Пациенты с нарушением функции печени

При лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку в результате сниженного клиренса дексмедетомидина передозировка лекарственного средства может привести к повышению риска побочных реакций и чрезмерной седации или удлинению эффекта.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения лекарственного средства при таких тяжелых неврологических состояниях, как черепно-мозговая травма и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому его следует применять при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При резкой отмене агонистов альфа-2-адренорецепторов после их длительного применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии возбуждения и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения такого состояния.

Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Следует прекратить применение дексмедетомидина при развитии стойкой лихорадки неустановленной этиологии. Дексмедетомидин не рекомендуется применять пациентам, склонным к злокачественной гипертермии.

Неиспользованное лекарственное средство и/или отходы использованного лекарственного средства следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 мл, то есть практически свободно от натрия. Сообщалось о развитии несахарного диабета в связи с применением дексмедетомидина. При возникновении полиурии рекомендуется прекратить прием дексмедетомидина и проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмоляльность мочи.

Применение в период беременности или лактации.

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, если клиническое состояние женщины не требует применения дексмедетомидина.

Период лактации. Дексмедетомидин проникает в грудное молоко человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии дексмедетомидином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы применения дексмедетомидина для матери.

Фертильность. В исследованиях фертильности на крысах не выявлено влияния дексмедетомидина на фертильность самцов или самок. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных работ в течение определенного времени после введения дексмедетомидина для процедурной седации.

Способ применения и дозы.

Для седации взрослых пациентов в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, которым требуется уровень седации, не глубже пробуждения в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

Только для госпитального применения. Лекарственное средство должно вводиться медицинскими работниками, имеющими опыт ведения пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии.

Дозирование для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч, которую в дальнейшем можно постепенно корректировать с учетом клинической реакции пациента в диапазоне доз 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации.

Для ослабленных пациентов следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной скорости инфузии. Следует отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим препаратом, поэтому скорость инфузии указывается на один час. После коррекции дозы новый стабильный уровень седации может быть достигнут не ранее чем через 1 час.

Максимальная доза

Нельзя превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациентов, у которых не удается достичь надлежащего уровня седации при максимальной дозе дексмедетомидина, необходимо перевести на альтернативное седативное средство.

Применение нагрузочной дозы дексмедетомидина для седации в условиях ОИТ не рекомендуется, поскольку это связано с повышенным уровнем побочных эффектов. При необходимости можно применять пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта дексмедетомидина.

Продолжительность

Нет опыта применения дексмедетомидина в течение периода более 14 дней. При применении дексмедетомидина дольше 14 дней необходимо регулярно оценивать целесообразность продолжения введения этого лекарственного средства.

Для седации неинтубированных пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, для которых требуется процедурная седация/седация с сохранением сознания.

Лекарственное средство должны вводить только медицинские работники, обладающие необходимой квалификацией в проведении анестезии пациентам в операционных или во время диагностических процедур. Если лекарственное средство вводится для седации с сохранением сознания, пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в выполнении диагностической или хирургической процедуры. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков артериальной гипотензии, гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, апноэ, одышки и/или снижения сатурации кислородом (см. раздел «Побочные реакции»).

Система обеспечения кислородом должна быть доступна и готова к немедленному использованию при наличии показаний. Сатурацию кислорода необходимо контролировать с помощью пульсовой оксиметрии.

Лекарственное средство следует вводить в виде нагрузочной инфузии, за которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от процедуры может потребоваться сопутствующая местная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта.

Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (например, опиоиды, мидазолам или пропофол) при проведении болезненных процедур или при необходимости увеличения глубины седации. Фармакокинетический период полувыведения дексмедетомидина в фазе распределения составляет приблизительно 6 минут, что необходимо учитывать вместе с эффектами других применяемых лекарственных средств для оценки соответствующего времени, необходимого для титрования до желаемого клинического эффекта дексмедетомидина.

Начало процедурной седации.

Нагрузочная инфузия 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. При менее инвазивных процедурах, таких как офтальмологические хирургические вмешательства, можно применять нагрузочную инфузию 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание процедурной седации.

Поддерживающую инфузию, как правило, следует начинать с 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титровать для достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста, как правило, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста возможен повышенный риск развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения**»**), однако имеющиеся ограниченные данные о результатах процедурной седации свидетельствуют об отсутствии четкой зависимости от дозы.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы, как правило, не требуется.

Нарушение функции печени. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть возможность применения сниженной поддерживающей дозы (см. раздел «Особенности применения**»** и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Дексмедетомидин должны вводить лица, имеющие опыт лечения пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии. Лекарственное средство следует применять только в виде разведенной внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства.

Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.

Приготовление раствора

Перед применением лекарственное средство можно разбавлять в 5 % (50 мг/мл) растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % (9 мг/мл) растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл или 8 мкг/мл. В таблице ниже приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.

Для получения необходимой концентрации 4 мкг/мл:

Для получения необходимой концентрации 8 мкг/мл:

Осторожно взболтать для тщательного перемешивания раствора.

Перед введением лекарственного средства его следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Лекарственное средство Дексмедетомідин-Дарниця совместимо со следующими внутривенными жидкостями и лекарственными средствами: раствор Рингера с лактатом, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида, 20 % (200 мг/мл) маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бецилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопирролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и плазмозаменитель (Haemaccel®).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Дексмедетомідин-Дарниця у детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Данные по применению у детей приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции**, но рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

Передозировка.

В клинических и постмаркетинговых исследованиях сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Скорости инфузии дексмедетомидина, о которых сообщалось в этих случаях, составляли 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, включают брадикардию, артериальную гипотензию, артериальную гипертензию, чрезмерную седацию, угнетение дыхания и остановку сердца.

В случае передозировки с клиническими симптомами инфузию лекарственного средства Дексмедетомідин-Дарниця следует замедлить или прекратить. Преимущественно ожидаемые сердечно-сосудистые эффекты следует корригировать по клиническим показаниям. При высоких концентрациях артериальная гипертензия может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. В клинических исследованиях случаи остановки синусового узла проходили самостоятельно или поддавались лечению атропином или гликопирролатом. Реанимационные мероприятия требовались в отдельных случаях тяжелой передозировки, приведшей к остановке сердца.

Побочные реакции.

Седация взрослых пациентов в отделении интенсивной терапии.

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями при применении дексмедетомидина в условиях отделения интенсивной терапии были артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые возникали примерно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьезными побочными реакциями, связанными с применением дексмедетомидина, и возникали соответственно у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии.

Процедурная седация/седация с сохранением сознания.

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции при применении дексмедетомидина при процедурной седации перечислены ниже (в протоколах исследований III фазы были указаны заранее определенные пороговые уровни изменений артериального давления, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений, относящиеся к побочным явлениям):

• гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 30 % в группе плацебо, получавшей принудительную резервную седацию мидазоламом и фентанилом);
• угнетение дыхания (38 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 35 % в группе плацебо, получавшей принудительную резервную седацию мидазоламом и фентанилом);
• брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 4 % в группе плацебо, получавшей принудительную резервную седацию мидазоламом и фентанилом).

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: угнетение дыхания^2,3; нечасто: одышка, апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота², рвота, сухость во рту²; нечасто: вздутие живота.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто: гипергликемия, гипогликемия; нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия; частота неизвестна: несахарный диабет.

Со стороны психики: часто: возбуждение; нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто: брадикардия^1,2; артериальная гипотензия^1,2, артериальная гипертензия^1,2; часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто: атриовентрикулярная блокада¹, снижение сердечного выброса, остановка сердца¹.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: синдром отмены, гипертермия; нечасто: отсутствие эффективности лекарственного средства, жажда.

¹ Описание отдельных побочных реакций.

² Побочная реакция, наблюдавшаяся также в исследованиях процедурной седации.

³ Частота «часто» в исследованиях в условиях отделения интенсивной терапии.

Описание отдельных побочных реакций

Клинически значимую артериальную гипотензию или брадикардию необходимо купировать в соответствии с рекомендациями в разделе «Особенности применения».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в ОИТ и получавших дексмедетомидин, брадикардия иногда сопровождалась остановкой или паузой активности синусового узла.

Симптомы устранялись путем поднятия ног и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях у пациентов с имеющейся брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовали брадикардия или атриовентрикулярная блокада.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина отмечалась артериальная гипертензия. Для снижения частоты этой побочной реакции следует избегать нагрузочной дозы, уменьшать скорость инфузии или снижать нагрузочную дозу лекарственного средства.

Побочные реакции у детей

Профиль безопасности дексмедетомидина при введении в течение до 24 часов детям в возрасте от 1 месяца, находившимся в ОИТ, преимущественно после перенесенной операции, был схож с профилем безопасности у взрослых. Данные для новорожденных (28–44 недели гестации) очень ограничены и относятся только к поддерживающим дозам (< 0,2 мкг/кг/ч). В литературных источниках описан один случай развития гипотермической брадикардии у новорожденного.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Подтвержденная физическая и химическая стабильность при применении в течение 24 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения этот препарат следует применять немедленно. Если препарат не применяется немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения остаются на ответственности медицинского персонала и, как правило, не превышают 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводится в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Исследования совместимости выявили потенциально возможную адсорбцию дексмедетомидина некоторыми видами натурального каучука. Несмотря на то, что доза дексмедетомидина подбирается с учетом выраженности эффекта, рекомендуется использовать инфузионные системы с компонентами из синтетического каучука или натурального каучука с покрытием.

Упаковка.

По 2 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Заявитель.

ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.