Deksmedetomidyne-Darnytsia

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Deksmedetomidyne-Darnytsia (Dexmedetomidine-Darnytsia)

Skład:

substancja czynna: dexametomidyna;

1 ml koncentratu zawiera 118 μg chlorku dexametomidyny, co odpowiada 100 μg dexametomidyny;

substancje pomocnicze: chloro sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psycholeptyki. Inne środki działające na układ nerwowy i środki uspokajające.

Kod ATC N05CM18.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Deksmedetomidyna jest selektywnym agonistą receptorów α2-adrenergicznych o szerokim zakresie właściwości farmakologicznych. Wywiera działanie sympatolityczne poprzez zmniejszenie uwalniania noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych. Efekty uspokajające wynikają ze zmniejszenia pobudzenia w locus ceruleus (L.) – jądrze z przewagą neuronów noradrenergicznych, położonym w pniu mózgu.

Deksmedetomidyna wykazuje działanie przeciwbólowe i sprzyja zmniejszeniu dawek stosowanych środków znieczyniających i leków przeciwbólowych. Działania na układ sercowo-naczyniowy mają charakter zależny od dawki; przy niskiej szybkości infuzji dominują efekty centralne prowadzące do obniżenia częstości skurczów serca i ciśnienia tętniczego. Przy zastosowaniu wyższych dawek dominują obwodowe efekty zwężające naczynia, co prowadzi do wzrostu oporu naczyniowego ogólnoustrojowego i ciśnienia tętniczego, a także dalszego nasilenia bradykardii. Deksmedetomidyna praktycznie nie hamuje oddychania przy stosowaniu jako lek monoterapii u zdrowych ochotników.

Sedacja dorosłych pacjentów przebywających w oddziałach intensywnej terapii (OIT).

W badaniach placebo-kontrolowanych u pacjentów przebywających w oddziale intensywnej terapii po operacji z intubacją i sedacją przy użyciu midazolamu lub propofolu, deksmedetomidyna istotnie zmniejszała potrzebę stosowania leków uzupełniających (midazolam lub propofol), jak i opioidów w trakcie sedacji do 24 godzin. Większość pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagała dodatkowej terapii uspokajającej. Pacjenci mogli być pomyślnie ekstubowani bez przerywania infuzji deksmedetomidyny. Badania przeprowadzone poza oddziałem intensywnej terapii potwierdziły, że deksmedetomidyny hydrochloran można bezpiecznie podawać pacjentom bez intubacji tchawicy pod warunkiem odpowiedniego monitorowania.

Deksmedetomidyna była porównywalna do midazolamu (stosunek średnich 1,07; 95 % przedział ufności (PU) 0,971, 1,176) i propofolu (stosunek średnich 1,00; 95 % PU 0,922, 1,075) pod względem czasu przebywania w celowym zakresie sedacji u głównie pacjentów terapeutycznych na OIT wymagających długotrwałej sedacji o lekkim do umiarkowanym nasileniu (od 0 do -3 punktów według skali pobudzenia-sedacji Richmond (RASS)) przez okres do 14 dni; skracała czas wentylacji mechanicznej w porównaniu z midazolamem oraz zmniejszała czas do ekstubacji w porównaniu z midazolamem i propofolem. Pacjenci otrzymujący deksmedetomidynę budzili się łatwiej, byli bardziej kontaktowi i lepiej zgłaszali ból w porównaniu z pacjentami otrzymującymi midazolam lub propofol. U pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę częściej występowały hipotensja tętnicza i bradykardia, ale rzadziej tachykardia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi midazolam. W porównaniu z grupą otrzymującą propofol, częstość występowania tachykardii u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę była wyższa, a częstość występowania hipotensji tętniczej – przybliżonej. Ocena według skali CAM-ICU wykazała, że częstość występowania delirium u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę była niższa w porównaniu z midazolamem, a niepożądane zdarzenia związane z delirium występowały rzadziej w grupie deksmedetomidyny w porównaniu z propofolem. Pacjenci, u których leczenie deksmedetomidyną zostało przerwane z powodu niewystarczającej głębokości sedacji, zostali przekształceni na propofol lub midazolam. Ryzyko niewystarczającego poziomu sedacji było wyższe u pacjentów, których trudno było uspokoić standardowymi środkami bezpośrednio przed zmianą środka do sedacji.

Dane potwierdzające skuteczność w grupie pediatrycznej uzyskano w badaniu kontrolowanym dawką u dzieci w wieku od 1 miesiąca do ≤ 17 lat przebywających na OIT po operacji. Około 50 % pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało wymuszonej rezerwowej sedacji midazolamem w trakcie okresu leczenia o medianie trwania 20,3 godziny, ale nie dłużej niż 24 godziny. Brak danych dotyczących leczenia lekiem u dzieci przez ponad 24 godziny. Dane dla noworodków (28–44 tygodnie ciąży) są bardzo ograniczone i dotyczą wyłącznie niskich dawek (≤ 0,2 μg/kg/godz.) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Noworodki mogą być szczególnie wrażliwe na działanie bradykardyzujące deksmedetomidyny w przypadku hipotermii i stanów, w których rzut serca zależy od częstości skurczów serca.

W podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych na OIT częstość hamowania produkcji kortyzolu u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę (n=778) wynosiła 0,5 % w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących midazolam (n=338) lub propofol (n=275). Ten efekt występował jako łagodny w jednym przypadku i umiarkowany w trzech przypadkach.

Sedacja procedury / sedacja z zachowaniem świadomości.

Bezpieczeństwo i skuteczność deksmedetomidyny w celu sedacji pacjentów bez intubacji przed i/lub podczas zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.

W badaniu 1 pacjentów poddawano planowanym zabiegom chirurgicznym/pod procedurami z kontrolowaną analgezją i z zastosowaniem znieczynienia miejscowego/regionalnego, po podaniu infuzji ładunkowej deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg (n = 129) lub 0,5 μg/kg (n = 134) lub placebo (roztwór fizjologiczny; n = 63) przez 10 minut, po czym rozpoczynano infuzję utrzymującą o dawce początkowej 0,6 μg/kg/godz.

Dawkę infuzji utrzymującej leku badanego dopasowywano od 0,2 μg/kg/godz. do 1 μg/kg/godz. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli celowy poziom sedacji (≤ 4 według skali oceny aktywności i sedacji) bez potrzeby wymuszonej rezerwowej sedacji midazolamem, wynosił 54 % w grupie deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg i 40 % w grupie deksmedetomidyny w dawce 0,5 μg/kg w porównaniu do 3 % w grupie placebo. Różnica ryzyka dla odsetka pacjentów, randomizowanych do grupy deksmedetomidyny w dawkach 1 μg/kg i 0,5 μg/kg, którzy nie wymagali wymuszonej rezerwowej sedacji midazolamem, wynosiła odpowiednio 48 % (95 % PU: 37–57 %) i 40 % (95 % PU: 28–48 %) w porównaniu z placebo. Mediana (zakres) dawki wymuszonej rezerwowej sedacji midazolamem wynosiła 1,5 (0,5–7,0) mg w grupie deksmedetomidyny 1,0 μg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg i 4,0 (0,5–14,0) mg w grupie placebo. Różnica średnich dawek wymuszonej rezerwowej sedacji midazolamem w grupach deksmedetomidyny 1 μg/kg i 0,5 μg/kg w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -3,1 mg (95 % PU: -3,8 – -2,5) i -2,7 mg (95 % PU: -3,3 – -2,1) na korzyść deksmedetomidyny. Mediana czasu do podania pierwszej dawki wymuszonej rezerwowej sedacji wynosiła 114 minut w grupie deksmedetomidyny 1,0 μg/kg, 40 minut w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg i 20 minut w grupie placebo.

W badaniu 2 pacjentów poddawano fiberoptycznej intubacji tchawicy w stanie świadomości pod znieczuleniem miejscowym, aby otrzymać infuzję ładunkową deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg (n = 55) lub placebo (roztwór fizjologiczny) (n = 50) przez 10 minut, po czym stosowano ustaloną infuzję utrzymującą w dawce 0,7 μg/kg/godz. Aby utrzymać poziom > 2 punktów według skali sedacji Ramsaya, 53 % pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało wymuszonej rezerwowej sedacji midazolamem w porównaniu do 14 % pacjentów w grupie placebo. Różnica ryzyka dla odsetka pacjentów, randomizowanych do grupy deksmedetomidyny, którzy nie wymagali wymuszonej rezerwowej sedacji midazolamem, wyniosła 43 % (95 % PU: 23–57 %) w porównaniu z placebo. Średnia dawka midazolamu do wymuszonej rezerwowej sedacji wyniosła 1,1 mg w grupie deksmedetomidyny i 2,8 mg w grupie placebo. Różnica średnich dawek wymuszonej rezerwowej sedacji midazolamem wyniosła -1,8 mg (95 % PU: -2,7 – -0,86) na korzyść deksmedetomidyny.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane w standardowych badaniach farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności przy jednorazowym i wielokrotnym podawaniu oraz genotoksyczności wskazują na brak szczególnego ryzyka dla człowieka.

W badaniach toksyczności rozrodczej deksmedetomidyna nie wpływała na płodność samców ani samic szczurów, a efekty teratogenne u szczurów lub królików nie były obserwowane. W badaniu na królikach przy podaniu dożylnym w maksymalnej dawce 96 μg/kg/doba osiągnięto ekspozycję podobną do klinicznie obserwowanej. U szczurów przy podaniu podskórnie w maksymalnej dawce 200 μg/kg/doba wystąpił wzrost śmiertelności embrionalnej i płodowej oraz zmniejszenie masy ciała płodu. Te efekty były związane z wyraźną toksycznością matki. Zmniejszenie masy ciała płodu stwierdzono również w badaniu płodności u szczurów przy dawce 18 μg/kg/doba i towarzyszyło mu opóźnienie czasu kostnienia przy dawce 54 μg/kg/doba. Stężenia stwierdzone u szczurów były niższe niż zakres ekspozycji klinicznej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę deksmedetomidyny badano u zdrowych ochotników po krótkotrwałym dożylnej podaniu oraz u pacjentów oddziałów intensywnej terapii po długotrwałym wlewie leku.

Rozkład.

Farmakokinetykę deksmedetomidyny opisano dwukomorowym modelem rozkładu. U zdrowych ochotników lek charakteryzuje się szybką fazą rozkładu z centralnym okresem półtrwania na fazie rozkładu (t1/2α) około 6 minut. Średni okres półtrwania w fazie terminalnej (t1/2) wynosi około 1,9–2,5 godziny (wartość minimalna 1,35 godziny, maksymalna – 3,68 godziny), a średni wolumen rozkładu w stanie stacjonarnym (Vss) – około 1,16–2,16 l/kg (90–151 l). Średnie oczyszczanie osocza (Cl) wynosi 0,46–0,73 l/godz/kg (35,7–51,1 l/godz). Średnia masa ciała pacjentów, dla której obliczono parametry Vss i Cl, wynosiła 69 kg.

Farmakokinetyka deksmedetomidyny w osoczu u pacjentów OIT po wlewie trwającym ponad 24 godziny była podobna. Obliczone parametry farmakokinetyczne wynosiły: t1/2 – około 1,5 godziny, Vss – około 93 l i Cl – około 43 l/godzinę. W zakresie dawek od 0,2 do 1,4 μg/kg/godz. farmakokinetyka deksmedetomidyny jest liniowa, nie kumuluje się przy zastosowaniu do 14 dni. 94 % deksmedetomidyny wiąże się z białkami osocza krwi. Stopień wiązania z białkami osocza krwi jest stały w zakresie stężeń od 0,85 do 85 ng/ml. Deksmedetomidyna wiąże się zarówno z ludzkim albuminem surowicy, jak i z α1-glikoproteiną kwasową, przy czym albumin surowicy jest głównym białkiem, z którym deksmedetomidyna wiąże się w osoczu krwi.

Biotransformacja i wydalanie.

Deksmedetomidyna jest wydalana z organizmu poprzez intensywny metabolizm w wątrobie. Istnieją trzy typy wczesnych reakcji metabolicznych: bezpośrednie N-glukuronidowanie, bezpośrednie N-metylowanie oraz katalizowane przez cytochrom P450 utlenianie.

Najczęstsze metabolity deksmedetomidyny we krwi to dwa izomeryczne N-glukuronidy. Metabolit H-1 (N-metylo-3-hydroksymetylo-deksmedetomidyny O-glukuronid) jest również ważnym produktem biotransformacji deksmedetomidyny. Enzymy układu cytochromu P450 katalizują powstawanie dwóch wtórnych metabolitów krążących we krwi: 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyny (powstaje przez hydroksylację grupy metylowej 3-deksmedetomidyny) i H-3 (powstaje przez utlenianie pierścienia imidazolowego). Dostępne dane wskazują, że powstawanie metabolitów utlenionych zachodzi przy udziale szeregu izoenzymów cytochromu P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19). Wymienione metabolity nie wykazują istotnej aktywności farmakologicznej.

Dziewięć dni po dożylnej podaniu znakowanej radioaktywnym izotopem deksmedetomidyny około 95 % radioaktywności wykryto w moczu i 4 % – w kale. Głównymi metabolitami w moczu są dwa izomeryczne N-glukuronidy, które razem stanowią około 34 % dawki, oraz N-metylo-3-hydroksymetylo-deksmedetomidyny O-glukuronid, który stanowi 14,51 % dawki. Wtórne metabolity: kwas deksmedetomidynowy, 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyna i jej O-glukuronid, każdy z osobna, stanowią 1,11–7,66 % dawki. Mniej niż 1 % deksmedetomidyny wykryto w moczu w niezmienionej postaci. Oколо 28 % metabolitów w moczu to niezidentyfikowane wtórne metabolity.

Grupy specjalne pacjentów.

Nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci czy wieku. Wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza krwi jest obniżone u osób z niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średnia frakcja niezwiązanego deksmedetomidyny w osoczu krwi wahała się od 8,5 % u zdrowych ochotników do 17,9 % u chorych z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby (klasy A, B lub C wg skali Childa-Pugha) oczyszczanie wątrobowe deksmedetomidyny było obniżone, a okres półtrwania z osocza krwi (t1/2) – wydłużony. Średnie wartości oczyszczania osocza niezwiązanego deksmedetomidyny u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia wynosiły odpowiednio 59 %, 51 % i 32 % wartości u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania z osocza krwi (t1/2) u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia wydłużał się odpowiednio do 3,9, 5,4 i 7,4 godziny. Pomimo że doboru dawki deksmedetomidyny dokonuje się na podstawie osiągniętego efektu, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej lub utrzymującej u pacjentów z niewydolnością wątroby w zależności od stopnia niewydolności i nasilenia klinicznej odpowiedzi na leczenie.

Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) nie różni się od zdrowych ochotników.

Dane dotyczące stosowania u noworodków (28–44 tygodnie ciąży) i dzieci w wieku do 17 lat są ograniczone. Okres półtrwania deksmedetomidyny u dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) jest podobny do dorosłych, ale u noworodków (do 1 miesiąca życia) jest nieco dłuższy.

W grupach wiekowych od 1 miesiąca do 6 lat oczyszczanie osocza skorygowane o masę ciała było wyższe, ale u starszych dzieci zmniejszało się. Z powodu nie dojrzałości u noworodków (do 1 miesiąca życia) oczyszczanie osocza skorygowane o masę ciała jest niższe (0,9 l/godz/kg) niż w starszych grupach wiekowych. Dostępne dane ujęto w poniższej tabeli.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Sedacja dorosłych pacjentów przebywających w oddziałach intensywnej terapii, którzy wymagają poziomu sedacji nie głębszego niż pobudzenie na bodziec głosowy (odpowiada zakresowi od 0 do -3 punktów w skali pobudzenia-sedacji Richmond (RASS)).

Sedacja nieintubowanych dorosłych pacjentów przed i/lub podczas zabiegów diagnostycznych lub chirurgicznych wymagających sedacji, tzn. sedacja procedury (sedacja przy zachowaniu świadomości).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na deksmedetomidynę lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Blokada przedsionkowo-komorowa II–III stopnia (przy braku sztucznego stymulatora serca).

Niekontrolowana hipotensja tętnicza.

Ostre zaburzenia mózgowego krążenia krwi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Wspólne stosowanie deksmedetomidyny z anestetykami, lekami uspokajającymi, nasennymi i opioidami najprawdopodobniej prowadzi do wzmocnienia ich działania, w tym działania uspokajającego, znieczulającego i kardiorespiratoryjnego. W pojedynczych badaniach potwierdzono wzmocnienie działania izofluranu, propofolu, alfentanilu i midazolamu.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między deksmedetomidyną a izofluranem, propofolem, alfentanilem i midazolamem. Jednakże z powodu możliwych interakcji farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu tych środków z deksmedetomidyną może być konieczne zmniejszenie dawki deksmedetomidyny lub współstosowanego anestetyka, środka uspokajającego, nasennego lub opioidu.

W badaniach przeprowadzonych na ludzkich wątrobowych mikrosomach badano właściwość deksmedetomidyny polegającą na hamowaniu cytochromu P450, w tym izoenzymu CYP2B6. Zgodnie z wynikami badań in vitro istnieje potencjalna możliwość interakcji in vivo między deksmedetomidyną a substancjami, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2B6.

In vitro zaobserwowano indukcję izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 przez deksmedetomidynę, dlatego nie można wykluczyć takiej indukcji in vivo. Kliniczne znaczenie tej indukcji jest nieznane.

Należy wziąć pod uwagę możliwość wzmocnienia hipotensyjnych i bradykardycznych efektów u pacjentów otrzymujących inne leki powodujące te efekty (np. β-blokery), choć dodatkowe efekty w badaniu interakcji z esmololem były umiarkowane.

Szczególne środki ostrożności.

Deksmedetomidyne-Darnytsia przeznaczony jest do stosowania w oddziałach intensywnej terapii, salach operacyjnych oraz podczas procedur diagnostycznych. Stosowanie deksmedetomidyne w innych warunkach nie jest zalecane. Podczas infuzji deksmedetomidyne u wszystkich pacjentów należy nieprzerwanie monitorować czynność serca.

Z powodu ryzyka depresji oddychania oraz pojedynczych przypadków apnei u nieintubowanych pacjentów należy kontrolować funkcję oddechową (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Dostępne dane wskazują, że czas odzyskania świadomości po zastosowaniu deksmedetomidyne wynosi około 1 godziny. W przypadku stosowania leku w warunkach ambulatoryjnych należy dokładnie monitorować stan pacjenta przez co najmniej 1 godzinę (lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta), a następnie, w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta, pacjent powinien pozostawać pod opieką medyczną przez kolejne co najmniej 1 godzinę.

Ogólne ostrzeżenia

Leku nie należy podawać bolusowo. W oddziałach intensywnej terapii stosowanie dawki obciążającej nie jest zalecane. Personel medyczny powinien być przygotowany na użycie alternatywnych środków uspokajających w celu natychmiastowego kontrolowania pobudzenia lub podczas procedur, szczególnie w pierwszych godzinach stosowania leku.

Podczas sedyacji proceduralnej, jeśli konieczne jest szybkie zwiększenie poziomu sedyacji, dopuszcza się stosowanie małego bolusa innego środka uspokajającego.

U niektórych pacjentów otrzymujących deksmedetomidyne obserwowano lekkie przebudzenie i przywrócenie przytomności w odpowiedzi na bodźce.

W przypadku braku innych objawów klinicznych ten objaw nie powinien być traktowany jako oznaka nieskuteczności leku.

Zazwyczaj deksmedetomidyne nie powoduje głębokiej sedyacji i pacjenci łatwo się budzą. Z tego powodu deksmedetomidyne nie jest zalecany pacjentom, dla których nie jest odpowiedni taki profil działania, np. tym, którzy wymagają długotrwałej głębokiej sedyacji.

Deksmedetomidyne-Darnytsia nie powinien być stosowany jako środek indukcji do znieczulenia ogólnego przy intubacji ani do zapewnienia sedyacji podczas stosowania leków rozkurczających mięśnie.

Deksmedetomidyne nie wykazuje działania przeciwdrgawkowego charakterystycznego dla niektórych innych środków uspokajających, dlatego nie hamuje istniejącej aktywności drgawkowej.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu deksmedetomidyne z lekami o działaniu uspokajającym lub wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy ze względu na możliwość efektu addytywnego.

Nie zaleca się stosowania deksmedetomidyne do sedyacji kontrolowanej przez pacjenta. Brakuje wystarczających danych.

W przypadku stosowania leku w warunkach ambulatoryjnych pacjentów zazwyczaj należy przekazać pod opiekę odpowiedniej trzeciej strony. Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych niebezpiecznych czynności oraz, jeśli to możliwe, unikanie stosowania innych środków o działaniu uspokajającym (np. benzodiazepin, opioidów, alkoholu) przez odpowiedni okres czasu, w zależności od obserwowanych efektów deksmedetomidyne, procedury, współistniejących leków, wieku i stanu pacjenta.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu deksmedetomidyne u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat mogą być bardziej skłonni do rozwoju hipotensji podczas stosowania deksmedetomidyne podczas procedur, w tym po podaniu dawki obciążającej. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgonność pacjentów w wieku ≤ 65 lat w oddziale intensywnej terapii.

W pragmatycznym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu SPICE III z udziałem 3 904 ciężko chorych dorosłych pacjentów w oddziale intensywnej terapii, deksmedetomidyne stosowano jako główny środek uspokajający i porównywano ze standardowym leczeniem. Nie stwierdzono różnic w 90-dniowej śmiertelności ogółem między grupą deksmedetomidyne a grupą standardowego leczenia (śmiertelność 29,1% w obu grupach), ale zaobserwowano niejednorodność wpływu wieku na śmiertelność.

Deksmedetomidyne był skojarzony ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności w grupie wiekowej ≤ 65 lat (stosunek szans 1,26; 95% bayesowski przedział ufności od 1,02 do 1,56) w porównaniu z alternatywnymi środkami uspokajającymi. Choć mechanizm nie jest znany, niejednorodność wpływu na śmiertelność w zależności od wieku była najbardziej widoczna u pacjentów hospitalizowanych z innych powodów niż opieka pooperacyjna i wzrastała wraz ze wzrostem punktacji w skali APACHE II oraz zmniejszaniem się wieku. Te dane należy wziąć pod uwagę przy ocenie oczekiwanej korzyści klinicznej deksmedetomidyne w porównaniu z alternatywnymi środkami uspokajającymi u młodszych pacjentów.

Skutki sercowo-naczyniowe i ostrzeżenia

Deksmedetomidyne obniża częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze (ze względu na centralne działanie sympatolityczne), ale w wyższych stężeniach powoduje wazokonstrykcję obwodową, prowadzącą do wzrostu ciśnienia tętniczego. Dlatego lek nie jest odpowiedni dla pacjentów z ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi.

Należy zachować ostrożność przy podawaniu deksmedetomidyne pacjentom z współistniejącą bradykardią. Dane dotyczące wpływu leku na pacjentów z częstością skurczów serca < 60 uderzeń/min są ograniczone, dlatego tacy pacjenci wymagają szczególnej opieki. Bradykardia zazwyczaj nie wymaga leczenia, ale zazwyczaj dobrze reaguje na podanie środków antycholinergicznych lub zmniejszenie dawki leku w razie potrzeby. Pacjenci uprawiający sport i mający niską częstość skurczów serca w stanie spoczynku mogą być szczególnie wrażliwi na bradykardyzujące działanie agonistów receptorów α-2-adrenergicznych; opisano przypadki przemijającego zatrzymania węzła zatokowego. Zgłaszano również przypadki zatrzymania serca, którym często poprzedzała bradykardia lub blokada przedsionkowo-komorowa (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z współistniejącą hipotensją tętniczą (szczególnie oporną na wazokonstryktory), hipowolemia, przewlekłą hipotensją tętniczą lub obniżonym rezerwem funkcjonalnym, np. pacjentów z ciężką dysfunkcją komorową i pacjentów w podeszłym wieku, efekt hipotensyjny deksmedetomidyne może być bardziej wyraźny, co wymaga szczególnej opieki. Obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj nie wymaga leczenia, ale w razie potrzeby należy być gotowym na zmniejszenie dawki, podanie środków uzupełniających objętość krwi obiegowej i/lub wazokonstryktorów.

U pacjentów z uszkodzeniem obwodowego układu nerwowego autonomicznego (np. w wyniku urazu rdzenia kręgowego) efekty hemodynamiczne po rozpoczęciu podawania deksmedetomidyne mogą być bardziej nasilone i wymagają szczególnej opieki.

Podczas podawania dawki obciążującej deksmedetomidyne obserwowano przemijające podwyższenie ciśnienia tętniczego z jednoczesną wazokonstrykcją obwodową, dlatego podawanie dawki obciążującej w celu sedyacji w warunkach szpitalnych (w oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji) nie jest zalecane.

Leczenie nadciśnienia tętniczego zazwyczaj nie jest konieczne, jednak należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości podawania leku.

Miejscowa wazokonstrykcja przy podwyższonej stężeniu leku może mieć większe znaczenie u pacjentów z chorobą wieńcową lub ciężkimi chorobami mózgowo-naczyniowymi; tych pacjentów należy dokładnie monitorować.

W przypadku rozwoju objawów niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku lub jego odstawienie.

Należy zachować ostrożność przy podawaniu deksmedetomidyne razem z znieczuleniem podpajęczynówkowym lub zewnątrzopajęczynówkowym ze względu na możliwy zwiększony ryzyko hipotensji i bradykardii.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ obniżony klirens deksmedetomidyne może prowadzić do przedawkowania i zwiększonego ryzyka efektów niepożądanych, nadmiernej sedyacji lub przedłużonego działania.

Pacjenci z zaburzeniami neurologicznymi

Doświadczenie w stosowaniu leku w przypadku takich ciężkich stanów neurologicznych jak uraz głowy i okres pooperacyjny po zabiegach neurochirurgicznych jest ograniczone, dlatego należy stosować go z ostrożnością, szczególnie gdy konieczna jest głęboka sedyacja. Przy wyborze terapii należy wziąć pod uwagę, że deksmedetomidyne może obniżać przepływ krwi mózgowej i ciśnienie wewnątrzczaszkowe.

Inne ostrzeżenia

Przy nagłym odstawieniu agonistów receptorów α-2-adrenergicznych po długotrwałym stosowaniu w rzadkich przypadkach występował zespół odstawienia. W przypadku rozwoju pobudzenia i wzrostu ciśnienia tętniczego bezpośrednio po odstawieniu deksmedetomidyne należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takiego stanu.

Deksmedetomidyne może powodować hipertermię, która może być oporna na tradycyjne metody chłodzenia. Należy przerwać stosowanie deksmedetomidyne w przypadku rozwoju trwającej gorączki nieznanej etiologii. Deksmedetomidyne nie jest zalecany pacjentom skłonnym do złośliwej hipertermii.

Nieużywany lek i/lub odpady po użyciu leku należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 ml, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu. Zgłaszano rozwój moczówki niecukrowej w związku ze stosowaniem deksmedetomidyne. W przypadku wystąpienia poliurii zaleca się przerwanie stosowania deksmedetomidyne i sprawdzenie stężenia sodu w osoczu i osmolalności moczu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brakuje danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania deksmedetomidyne u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Leku nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kobiety wymaga zastosowania deksmedetomidyne.

Okres karmienia piersią. Deksmedetomidyne przenika do mleka matki, ale jego stężenia są poniżej granicy wykrywalności 24 godziny po zakończeniu podawania leku. Ryzyko dla noworodka nie może być wykluczone. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii deksmedetomidyne powinna być podjęta z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla noworodka i korzyści z zastosowania deksmedetomidyne dla matki.

Niepłodność. W badaniach nad niepłodnością na szczurach nie stwierdzono wpływu deksmedetomidyne na niepłodność samców ani samic. Brakuje danych dotyczących wpływu na niepłodność u ludzi.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych niebezpiecznych czynności przez odpowiedni okres czasu po podaniu deksmedetomidyne w celu sedyacji proceduralnej.

Sposób stosowania i dawki.

Do sedacji dorosłych pacjentów w oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji, którzy wymagają poziomu sedacji nie głębszego niż przebudzenie w odpowiedzi na bodziec głosowy (odpowiada zakresowi od 0 do -3 punktów w skali pobudzenia-sedacji Richmond (RASS)).

Tylko do stosowania w szpitalu. Lekarstwo należy podawać wyłącznie przez personel medyczny posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów wymagających intensywnej terapii.

Dawki dla dorosłych

Pacjentów, u których została już przeprowadzona intubacja i którzy są w stanie sedacji, można przechodzić na dexametomidynę z początkową szybkością infuzji 0,7 μg/kg/godz., którą w dalszej kolejności można stopniowo dostosowywać w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta w zakresie dawek 0,2–1,4 μg/kg/godz. w celu osiągnięcia pożądanego poziomu sedacji.

U osłabionych pacjentów należy rozważyć stosowanie niższej początkowej szybkości infuzji. Należy zaznaczyć, że dexametomidyna jest bardzo silnie działającą substancją, dlatego szybkość infuzji podaje się na godzinę. Po dostosowaniu dawki nowy stabilny poziom sedacji może być osiągnięty nie wcześniej niż po upływie 1 godziny.

Maksymalna dawka

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 1,4 μg/kg/godz. Pacjentów, u których nie uda się osiągnąć odpowiedniego poziomu sedacji przy maksymalnej dawce dexametomidyny, należy przełożyć na alternatywne środki uspokajające.

Stosowanie dawki obciążającej dexametomidyny do sedacji w warunkach OIT nie jest zalecane, ponieważ wiąże się z wyższym poziomem działań niepożądanych. W razie potrzeby można stosować propofol lub midazolam do osiągnięcia efektu klinicznego dexametomidyny.

Czas trwania

Brak doświadczenia w stosowaniu dexametomidyny przez okres dłuższy niż 14 dni. Przy stosowaniu dexametomidyny dłużej niż 14 dni należy regularnie oceniać celowość kontynuowania podawania tego leku.

Do sedacji pacjentów nieintubowanych przed i/lub podczas procedur diagnostycznych lub chirurgicznych, wymagających sedacji proceduralnej/sedacji z zachowaniem świadomości.

Lekarstwo mogą podawać wyłącznie osoby medyczne posiadające odpowiednie kwalifikacje do przeprowadzania znieczuleń pacjentom w salach operacyjnych lub podczas procedur diagnostycznych. Jeżeli lekarstwo podaje się w celu sedacji z zachowaniem świadomości, pacjenci muszą być stale pod nadzorem osób nieuczestniczących w wykonywaniu procedury diagnostycznej lub chirurgicznej. Konieczny jest ciągły monitoring pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów takich jak: hipotensja tętnicza, nadciśnienie, bradykardia, depresja oddychania, obturacja dróg oddechowych, apnea, duszność i/lub obniżenie nasycenia tlenem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

System dostarczania tlenu musi być dostępny i gotowy do natychmiastowego użycia w razie potrzeby. Nasycenie tlenem należy monitorować za pomocą pulsoksymetrii.

Lekarstwo należy podawać w postaci infuzji obciążającej, po której następuje infuzja utrzymująca. W zależności od procedury może być konieczne stosowanie współbieżnej znieczulenia miejscowego lub analgezji w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego.

Zaleca się stosowanie dodatkowej analgezji lub środków uspokajających (np. opioidów, midazolamu lub propofolu) podczas wykonywania bolesnych procedur lub gdy konieczne jest zwiększenie głębokości sedacji. Okres półtrwania farmakokinetycznego dexametomidyny w fazie rozprzędnienia wynosi około 6 minut, co należy uwzględnić razem z działaniami innych stosowanych leków przy ocenie odpowiedniego czasu niezbędnego do doboru dawki dexametomidyny w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego.

Rozpoczęcie sedacji proceduralnej.

Infuzja obciążająca 1,0 μg/kg przez 10 minut. W przypadku mniej inwazyjnych procedur, takich jak zabiegi chirurgiczne oka, można stosować infuzję obciążającą 0,5 μg/kg przez 10 minut.

Utrzymanie sedacji proceduralnej.

Infuzję utrzymującą zazwyczaj należy rozpoczynać od 0,6–0,7 μg/kg/godz. i dobrać dawkę w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego w zakresie dawek od 0,2 do 1 μg/kg/godz. Szybkość infuzji utrzymującej należy dostosowywać do osiągnięcia docelowego poziomu sedacji.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zazwyczaj nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania**”**), jednak dostępne ograniczone dane dotyczące wyników sedacji proceduralnej nie wskazują na wyraźnej zależności dawkowej.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek korekta dawki zazwyczaj nie jest wymagana.

Zaburzenia funkcji wątroby. Dexametomidyna jest metabolizowana w wątrobie, dlatego należy zachować ostrożność przy jej stosowaniu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy rozważyć możliwość zastosowania obniżonej dawki utrzymującej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania**”** oraz „Farmakokinetyka”).

Sposób podania

Dexametomidynę należy podawać osobom, które mają doświadczenie w leczeniu pacjentów wymagających intensywnej terapii. Lekarstwo należy stosować wyłącznie w postaci rozcieńczonej dożylnie za pomocą urządzenia infuzyjnego pod kontrolą.

Ampułki i fiolki przeznaczone są wyłącznie do indywidualnego stosowania u jednego pacjenta.

Przygotowanie roztworu

Przed podaniem lekarstwo można rozcieńczyć w 5 % (50 mg/ml) roztworze glukozy, roztworze Ringera, manitolu lub 0,9 % (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu w celu uzyskania pożądanej stężenia 4 μg/ml lub 8 μg/ml. W poniższej tabeli przedstawiono objętości niezbędne do przygotowania infuzji.

Do uzyskania wymaganego stężenia 4 μg/ml:

W celu uzyskania wymaganej stężenia 8 μg/ml:

Ostrożnie potrząsnąć w celu dokładnego wymieszania roztworu.

Przed podaniem leku należy go wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń oraz zmiany barwy.

Lek Deksmedetomidyne-Darnytsia jest kompatybilny z następującymi płynami do wstrzykiwania dożylnej oraz lekami: roztworem Ringera z laktem, 5 % roztworem glukozy, 0,9 % (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu, 20 % (200 mg/ml) roztworem manitolu, tiopentalem sodu, etomidatem, bromkiem wekuronium, bromkiem pancuronium, sukcynylcholiną, bezylanem atrakurium, chlorkiem mivakurium, bromkiem rokuronium, bromkiem glikopirrolatu, chlorowodorem fenyloepinefryny, siarczanem atropiny, dopaminą, noradrenaliną, dobutaminą, midazolamem, siarczanem morfiny, cytrynianem fentanilu oraz zamiennikiem osocza (Haemaccel®).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Deksmedetomidyne-Darnytsia u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) nie zostały ustalone. Dane dotyczące stosowania u dzieci zawarto w punktach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Reakcje niepożądane**, jednak zaleceń dotyczących dawkowania nie można podać.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek zgłoszono kilka przypadków przedawkowania deksmedetomidyny. Szybkości infuzji deksmedetomidyny zgłaszane w tych przypadkach wynosiły 60 µg/kg/godz. przez 36 minut oraz 30 µg/kg/godz. przez 15 minut u dziecka w wieku 20 miesięcy i u dorosłego odpowiednio. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z przedawkowaniem obejmowały bradykardię, hipotensję tętniczą, nadciśnienie tętnicze, nadmierne uspokojenie, depresję oddychania oraz zatrzymanie krążenia.

W przypadku przedawkowania z objawami klinicznymi infuzję leku Deksmedetomidyne-Darnytsia należy spowolnić lub przerwać. Oczekuje się głównie efektów kardiowaskularnych, które należy korygować zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Przy wysokich stężeniach nadciśnienie tętnicze może być bardziej nasilone niż hipotensja tętnicza. W badaniach klinicznych przypadki zatrzymania węzła zatokowego ustępowały samoistnie lub odpowiadały na leczenie atropiną lub glikopirrolatem. W pojedynczych przypadkach ciężkiego przedawkowania, które doprowadziło do zatrzymania krążenia, konieczne były działania resuscytacyjne.

Działania niepożądane.

Sedacja dorosłych pacjentów na oddziale intensywnej terapii.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane po stosowaniu doksmedetomidyny na oddziale intensywnej terapii to hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze i bradykardia, które występowały odpowiednio u około 25%, 15% i 13% pacjentów. Hipotensja tętnicza i bradykardia były również najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem doksmedetomidyny, występującymi odpowiednio u 1,7% i 0,9% pacjentów losowanych na oddziałach intensywnej terapii.

Sedacja procedury/sedacja przy zachowaniu świadomości.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane po stosowaniu doksmedetomidyny w trakcie sedacji procedury wymieniono poniżej (w protokołach badań III fazy określono wcześniej zdefiniowane graniczne poziomy zmian ciśnienia tętniczego, częstości oddychania i częstości akcji serca uznawane za działania niepożądane):

• hipotensja (55% w grupie doksmedetomidyny w porównaniu z 30% w grupie placebo, które otrzymywały wymuszoną terapię zapasową midazolamem i fentanylem);
• osłabienie oddychania (38% w grupie doksmedetomidyny w porównaniu z 35% w grupie placebo, które otrzymywały wymuszoną terapię zapasową midazolamem i fentanylem);
• bradykardia (14% w grupie doksmedetomidyny w porównaniu z 4% w grupie placebo, które otrzymywały wymuszoną terapię zapasową midazolamem i fentanylem).

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznana częstość (< 1/10000).

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: bardzo często: osłabienie oddychania^2,3; rzadko: duszność, apnea.

Z układu pokarmowego: często: nudności², wymioty, suchość w ustach²; rzadko: wzdęcia brzucha.

Z zaburzeń przemiany materii i metabolizmu: często: hiper- i hipoglikemia; rzadko: kwasica metaboliczna, hiperalbuminemia; nieznana częstość: cukrzycę niesłodową.

Z zaburzeń psychicznych: często: pobudzenie; rzadko: halucynacje.

Z układu sercowo-naczyniowego: bardzo często: bradykardia^1,2, hipotensja tętnicza^1,2, nadciśnienie tętnicze^1,2; często: niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia; rzadko: blok przedsionkowo-komorowy¹, zmniejszenie wyrzutu serca, zatrzymanie akcji serca¹.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często: zespół odstawienia, hipertermia; rzadko: brak skuteczności leku, pragnienie.

¹ Opis poszczególnych działań niepożądanych.
² Działanie niepożądane obserwowane również w badaniach sedacji procedury.
³ Częstość „często” w badaniach prowadzonych na oddziale intensywnej terapii.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Klinicznie istotną hipotensję tętniczą lub bradykardię należy leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

U stosunkowo zdrowych osób, które nie przebywały na OIT i otrzymywały doksmedetomidynę, bradykardia czasem towarzyszyła zatrzymanie lub pauza aktywności węzła zatokowego.

Objawy ustępowały po podniesieniu nóg oraz stosowaniu leków przeciwbłonnikowych, takich jak atropina lub glikopiranolat. W pojedynczych przypadkach u pacjentów z istniejącą bradykardią dochodziło do epizodów asystolii. Zgłaszano również przypadki zatrzymania akcji serca, którym często towarzyszyła bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy.

Podczas podawania dawki ładującej doksmedetomidyny obserwowano nadciśnienie tętnicze. Aby zmniejszyć częstość tego działania niepożądanego, należy unikać dawki ładującej, zmniejszyć szybkość wlewu lub obniżyć dawkę ładującą leku.

Działania niepożądane u dzieci

Profil bezpieczeństwa doksmedetomidyny podawanej dzieciom w wieku od 1 miesiąca, przebywającym na OIT głównie po operacji, przez okres do 24 godzin był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Dane dotyczące noworodków (28–44 tygodnie ciąży) są bardzo ograniczone i dotyczą wyłącznie dawek utrzymujących (< 0,2 µg/kg/godz.). W literaturze opisano jeden przypadek rozwoju hipotermicznej bradykardii u noworodka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i/lub braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność podczas stosowania przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie zastosowany natychmiast, okres przechowywania i warunki przechowywania podczas stosowania są odpowiedzialnością personelu medycznego i zazwyczaj nie przekraczają 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczanie odbywa się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w opakowaniu pierwotnym w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Badania zgodności wykazały potencjalną możliwość adsorpcji doksmedetomidyny przez niektóre rodzaje naturalnej gumy. Pomimo że dawkę doksmedetomidyny dobiera się z uwzględnieniem nasilenia działania, zaleca się stosowanie systemów wlewnych z elementami z gumy syntetycznej lub gumy naturalnej z powłoką.

Opakowanie.

Po 2 ml w ampułce; po 5 ampułek w blistrze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Akcyjne „Firma Farmaceutyczna „Darnytsia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.

Wnioskodawca.

Przedsiębiorstwo Akcyjne „Firma Farmaceutyczna „Darnytsia”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.