Dexmedetomidina-Darnitsa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Dexmedetomidina-Darnitsia (Dexmedetomidine-Darnytsia)

Composición:

Principio activo: dexmedetomidina;

1 ml de concentrado contiene 118 mcg de clorhidrato de dexmedetomidina, equivalente a 100 mcg de dexmedetomidina;

Excipientes: cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Psicolepéticos. Otros agentes ansiolíticos y sedantes.

Código ATC N05CM18.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La dexmedetomidina es un agonista selectivo de los receptores α2-adrenérgicos con un amplio espectro de propiedades farmacológicas. Ejerce un efecto simpaticolítico al reducir la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas. Los efectos sedantes se deben a la disminución de la excitación en la sustancia gris central (locus coeruleus (L.), un núcleo con predominio de neuronas noradrenérgicas ubicado en el tronco encefálico.

La dexmedetomidina tiene acción analgésica y favorece la reducción de las dosis de anestésicos y analgésicos utilizados. Los efectos cardiovasculares son dependientes de la dosis; con velocidades de infusión bajas predominan los efectos centrales, lo que conduce a una reducción de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial. Al administrar dosis más altas, predominan los efectos periféricos vasoconstrictores, lo que provoca un aumento de la resistencia vascular sistémica y de la presión arterial, así como un mayor agravamiento de la bradicardia. La dexmedetomidina prácticamente no suprime la respiración cuando se administra como monoterapia en voluntarios sanos.

Sedación de pacientes adultos en unidades de cuidados intensivos (UCI).

En estudios controlados con placebo en pacientes hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos tras una intervención quirúrgica, con intubación y sedación mediante midazolam o propofol, la dexmedetomidina redujo significativamente la necesidad tanto de sedación de rescate (midazolam o propofol) como de opioides durante la sedación durante un período de hasta 24 horas. La mayoría de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron terapia sedante adicional. Los pacientes pudieron ser extubados con éxito sin interrumpir la infusión de dexmedetomidina. En estudios realizados fuera de la unidad de cuidados intensivos, se ha confirmado que el clorhidrato de dexmedetomidina puede administrarse de forma segura a pacientes sin intubación endotraqueal, siempre que se realice un monitoreo adecuado.

La dexmedetomidina fue similar al midazolam (relación media 1,07; intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,971–1,176) y al propofol (relación media 1,00; IC del 95 %: 0,922–1,075) en cuanto al tiempo dentro del rango objetivo de sedación en pacientes predominantemente médicos de la UCI que requirieron sedación prolongada de intensidad leve a moderada (de 0 a -3 puntos en la escala de agitación-sedación de Richmond (RASS)) durante un período de hasta 14 días; redujo la duración de la ventilación mecánica en comparación con el midazolam y acortó el tiempo hasta la extubación en comparación con el midazolam y el propofol. Los pacientes que recibieron dexmedetomidina despertaron más fácilmente, fueron más receptivos y comunicaron mejor la presencia de dolor en comparación con los pacientes que recibieron midazolam o propofol. En los pacientes que recibieron dexmedetomidina, la hipotensión arterial y la bradicardia ocurrieron con mayor frecuencia, pero la taquicardia fue menos frecuente en comparación con los pacientes que recibieron midazolam. En comparación con el grupo que recibió propofol, la frecuencia de taquicardia en los pacientes que recibieron dexmedetomidina fue más alta, mientras que la frecuencia de hipotensión arterial fue aproximadamente similar. La evaluación mediante la escala CAM-ICU mostró que la frecuencia de delirio en pacientes que recibieron dexmedetomidina fue menor en comparación con el midazolam, y los eventos adversos relacionados con el delirio ocurrieron con menor frecuencia en el grupo de dexmedetomidina en comparación con el propofol. Los pacientes en los que se interrumpió el tratamiento con dexmedetomidina debido a una profundidad insuficiente de sedación fueron cambiados a propofol o midazolam. El riesgo de nivel insuficiente de sedación fue mayor en pacientes que eran difíciles de sedar con métodos estándar inmediatamente antes del cambio a otro agente sedante.

La evidencia de eficacia en la población pediátrica proviene de un estudio controlado por dosis en niños de 1 mes hasta ≤ 17 años hospitalizados en la UCI tras una intervención quirúrgica. Aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron sedación de rescate forzada con midazolam durante un período de tratamiento con una mediana de duración de 20,3 horas, pero no más de 24 horas. No existen datos sobre el tratamiento con el medicamento durante más de 24 horas en niños. Los datos en recién nacidos (28–44 semanas de gestación) son muy limitados y se refieren únicamente a dosis bajas (≤ 0,2 mcg/kg/h) (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Los recién nacidos pueden ser particularmente sensibles a los efectos bradicárdicos de la dexmedetomidina en presencia de hipotermia y en estados en los que el gasto cardíaco depende de la frecuencia cardíaca.

En estudios controlados doble ciego en la UCI, la frecuencia de supresión de la producción de cortisol en pacientes que recibieron dexmedetomidina (n = 778) fue del 0,5 % en comparación con el 0 % en pacientes que recibieron midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). Este efecto se observó como leve en un caso y de intensidad moderada en tres casos.

Sedación durante procedimientos / sedación con conservación de la conciencia.

La seguridad y eficacia de la dexmedetomidina para la sedación de pacientes no intubados antes y/o durante procedimientos quirúrgicos y diagnósticos se evaluaron en dos estudios clínicos multicéntricos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo.

En el estudio 1, se aleatorizaron pacientes sometidos a procedimientos u operaciones quirúrgicas programadas bajo anestesia controlada y anestesia local/regional, tras recibir una infusión de carga de dexmedetomidina de 1 mcg/kg (n = 129) o 0,5 mcg/kg (n = 134) o placebo (solución fisiológica; n = 63) durante 10 minutos, seguida de una infusión de mantenimiento que comenzó a una dosis de 0,6 mcg/kg/h.

La dosis de infusión de mantenimiento del medicamento investigado se tituló de 0,2 mcg/kg/h a 1 mcg/kg/h. La proporción de pacientes que alcanzaron el nivel objetivo de sedación (≤ 4 puntos en la escala de evaluación de actividad y sedación) sin necesidad de sedación de rescate forzada con midazolam fue del 54 % en el grupo que recibió dexmedetomidina a 1 mcg/kg y del 40 % en el grupo que recibió dexmedetomidina a 0,5 mcg/kg, en comparación con el 3 % en el grupo placebo. La diferencia de riesgo para la proporción de pacientes aleatorizados al grupo de dexmedetomidina a dosis de 1 mcg/kg y 0,5 mcg/kg que no requirieron sedación de rescate forzada con midazolam fue del 48 % (IC del 95 %: 37–57 %) y del 40 % (IC del 95 %: 28–48 %), respectivamente, en comparación con el placebo. La mediana (rango) de la dosis de sedación de rescate forzada con midazolam fue de 1,5 (0,5–7,0) mg en el grupo de dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg en el grupo de dexmedetomidina 0,5 mcg/kg y 4,0 (0,5–14,0) mg en el grupo placebo. La diferencia media en la dosis de sedación de rescate forzada con midazolam en los grupos de dexmedetomidina 1 mcg/kg y 0,5 mcg/kg en comparación con el placebo fue de -3,1 mg (IC del 95 %: -3,8 a -2,5) y -2,7 mg (IC del 95 %: -3,3 a -2,1), respectivamente, a favor de la dexmedetomidina. La mediana del tiempo hasta la primera dosis de sedación de rescate fue de 114 minutos en el grupo de dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minutos en el grupo de dexmedetomidina 0,5 mcg/kg y 20 minutos en el grupo placebo.

En el estudio 2, se aleatorizaron pacientes que iban a someterse a intubación traqueal con fibroscopio bajo anestesia local, para recibir una infusión de carga de dexmedetomidina de 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (solución fisiológica) (n = 50) durante 10 minutos, seguida de una infusión de mantenimiento fija de 0,7 mcg/kg/h. Para mantener un nivel > 2 puntos en la escala de sedación de Ramsay, el 53 % de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron sedación de rescate forzada con midazolam en comparación con el 14 % de los pacientes en el grupo placebo. La diferencia de riesgo para la proporción de pacientes aleatorizados al grupo de dexmedetomidina que no requirieron sedación de rescate forzada con midazolam fue del 43 % (IC del 95 %: 23–57 %) en comparación con el placebo. La dosis media de midazolam para sedación de rescate forzada fue de 1,1 mg en el grupo de dexmedetomidina y 2,8 mg en el grupo placebo. La diferencia media en la dosis de sedación de rescate forzada con midazolam fue de -1,8 mg (IC del 95 %: -2,7 a -0,86) a favor de la dexmedetomidina.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos obtenidos en estudios estándar de farmacología de seguridad, toxicidad tras administración única y repetida, y genotoxicidad indican ausencia de riesgos especiales para el ser humano.

En estudios de toxicidad reproductiva, la dexmedetomidina no afectó la fertilidad de machos o hembras de ratas, y no se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos. En un estudio en conejos, con administración intravenosa a la dosis máxima de 96 mcg/kg/día, se alcanzó una exposición similar a la observada clínicamente. En ratas, con administración subcutánea a la dosis máxima de 200 mcg/kg/día, se produjo un aumento de la letalidad embriofetal y una disminución del peso corporal fetal. Estos efectos estuvieron asociados con una toxicidad materna evidente. La disminución del peso corporal fetal también se observó en un estudio de fertilidad en ratas a una dosis de 18 mcg/kg/día y se acompañó de retraso en la osificación a una dosis de 54 mcg/kg/día. Las concentraciones detectadas en ratas fueron inferiores al rango de exposición clínica.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la dexmedetomidina se ha estudiado en voluntarios sanos tras administración intravenosa de corta duración y en pacientes de la unidad de cuidados intensivos con administración intravenosa prolongada.

Distribución.

La farmacocinética de la dexmedetomidina se describe mediante un modelo de dos compartimentos. En voluntarios sanos, el fármaco presenta una fase de distribución rápida con un valor central del período de semivida en la fase de distribución (t1/2α) de aproximadamente 6 minutos. El período de semivida medio en la fase terminal (t1/2) es de aproximadamente 1,9–2,5 horas (mínimo 1,35 horas, máximo 3,68 horas), y el volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) es de aproximadamente 1,16–2,16 l/kg (90–151 l). El aclaramiento plasmático medio (Cl) es de 0,46–0,73 l/h/kg (35,7–51,1 l/h). La masa corporal media de los pacientes para el cálculo de los parámetros Vss y Cl fue de 69 kg.

La farmacocinética plasmática de la dexmedetomidina en pacientes de la UCI con infusión intravenosa de más de 24 horas fue similar. Los parámetros farmacocinéticos calculados fueron: t1/2 ≈ 1,5 horas, Vss ≈ 93 l y Cl ≈ 43 l/h. En el rango de dosis de 0,2 a 1,4 mcg/kg/h, la farmacocinética de la dexmedetomidina es lineal, y no se acumula con una administración de hasta 14 días. El 94 % de la dexmedetomidina se une a las proteínas plasmáticas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es constante en un rango de concentraciones de 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina se une tanto a la albúmina sérica humana como al glucoproteína ácida α1, siendo la albúmina sérica la principal proteína plasmática con la que se une.

Biotransformación y eliminación.

La dexmedetomidina se elimina del organismo mediante un intenso metabolismo hepático. Existen tres tipos de reacciones metabólicas iniciales: glucuronidación directa N-, metilación directa N- y oxidación catalizada por el citocromo P450.

Los metabolitos más comunes de la dexmedetomidina en sangre son dos N-glucurónidos isoméricos. El metabolito H-1 (N-metil-3-hidroximetildexmedetomidina O-glucurónido) también es un producto importante de la biotransformación de la dexmedetomidina. Las enzimas del sistema del citocromo P450 catalizan la formación de dos metabolitos secundarios circulantes: 3-hidroximetildexmedetomidina (formado por hidroxilación del grupo metilo en la posición 3 de la dexmedetomidina) y H-3 (formado por oxidación del anillo imidazólico). Los datos disponibles indican que la formación de metabolitos oxidados ocurre con participación de varios isoenzimas del citocromo P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 y CYP2C19). Estos metabolitos no tienen actividad farmacológica significativa.

A los 9 días tras la administración intravenosa de dexmedetomidina marcada con isótopo radiactivo, aproximadamente el 95 % de la radiactividad se encontró en la orina y el 4 % en las heces. Los principales metabolitos en orina son dos N-glucurónidos isoméricos, que en conjunto representan aproximadamente el 34 % de la dosis administrada, y el N-metil-3-hidroximetildexmedetomidina O-glucurónido, que representa el 14,51 % de la dosis. Los metabolitos secundarios ácido carboxílico de la dexmedetomidina, 3-hidroximetildexmedetomidina y su O-glucurónido, cada uno por separado, representan entre 1,11 y 7,66 % de la dosis. Menos del 1 % de la dexmedetomidina se excreta en orina sin cambios. Aproximadamente el 28 % de los metabolitos en orina son metabolitos secundarios no identificados.

Grupos de pacientes especiales.

No se han observado diferencias farmacocinéticas significativas según sexo o edad. La unión de la dexmedetomidina a proteínas plasmáticas está reducida en personas con insuficiencia hepática en comparación con voluntarios sanos. La fracción media no unida de dexmedetomidina en plasma varió desde el 8,5 % en voluntarios sanos hasta el 17,9 % en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática (clases A, B o C según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento hepático de la dexmedetomidina estuvo reducido y el período de semivida en plasma (t1/2) fue más prolongado. Los valores medios del aclaramiento plasmático no unido de dexmedetomidina en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave fueron respectivamente el 59 %, 51 % y 32 % de los valores en voluntarios sanos. El período medio de semivida en plasma (t1/2) en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave se prolongó respectivamente a 3,9, 5,4 y 7,4 horas. Aunque la selección de la dosis de dexmedetomidina se realiza según el grado de efecto alcanzado, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis inicial o de mantenimiento en pacientes con insuficiencia hepática, dependiendo del grado de insuficiencia y de la intensidad de la respuesta clínica al tratamiento.

La farmacocinética de la dexmedetomidina en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no difiere de la observada en voluntarios sanos.

Los datos sobre su uso en recién nacidos (28–44 semanas de gestación) y niños menores de 17 años son limitados. El período de semivida de la dexmedetomidina en niños (de 1 mes a 17 años) es similar al de adultos, pero en recién nacidos (menores de 1 mes) es algo más prolongado.

En grupos de edad de 1 mes a 6 años, el aclaramiento plasmático corregido por peso corporal fue más alto, pero disminuyó en niños mayores. Debido a la inmadurez en recién nacidos (menores de 1 mes), el aclaramiento plasmático corregido por peso corporal es más bajo (0,9 l/h/kg) que en grupos de edad mayores. Los datos disponibles se resumen en la tabla siguiente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Sedación de pacientes adultos ingresados en unidades de cuidados intensivos que requieran un nivel de sedación no más profundo que el despertar en respuesta a estímulos verbales (corresponde al rango de 0 a -3 puntos en la escala de sedación-agitación de Richmond (RASS)).

Sedación de pacientes adultos no intubados antes y/o durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos que requieran sedación, es decir, sedación procedimental (sedación con mantenimiento de la conciencia).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al dexmedetomidina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Bloqueo auriculoventricular de grado II-III (en ausencia de marcapasos artificial).

Hipotensión arterial no controlada.

Patología cerebrovascular aguda.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente en adultos.

La administración concomitante de dexmedetomidina con anestésicos, sedantes, hipnóticos y opioides probablemente intensificará sus efectos, incluyendo los efectos sedantes, anestésicos y cardiorespiratorios. En estudios individuales se ha confirmado el potencialización del efecto del isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam.

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre la dexmedetomidina y el isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam. Sin embargo, debido a las posibles interacciones farmacodinámicas, cuando se administren conjuntamente estos fármacos con dexmedetomidina, puede ser necesario reducir la dosis de dexmedetomidina o la del anestésico, sedante, hipnótico u opioide concomitante.

En estudios realizados con microsomas hepáticos humanos, se investigó la capacidad de la dexmedetomidina para inhibir el citocromo P450, incluyendo la isoenzima CYP2B6. Según los resultados del estudio in vitro, existe una posible interacción in vivo entre la dexmedetomidina y los sustratos que se metabolizan principalmente por la isoenzima CYP2B6.

In vitro se observó la inducción por dexmedetomidina de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4, por lo que no se puede excluir la posibilidad de dicha inducción in vivo. El significado clínico de esta inducción no se conoce.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de potenciación de los efectos hipotensores y bradicárdicos en pacientes que reciben otros medicamentos que producen dichos efectos (por ejemplo, betabloqueantes), aunque en un estudio de interacción con esmolol los efectos adicionales fueron moderados.

Características de uso.

Dexmedetomidina-Darnitsia está indicado para su uso en unidades de cuidados intensivos, salas de operaciones y durante procedimientos diagnósticos. No se recomienda el uso de dexmedetomidina en otras condiciones. Durante la infusión de dexmedetomidina, todos los pacientes deben ser monitorizados continuamente en cuanto a la función cardíaca.

Debido al riesgo de depresión respiratoria y casos aislados de apnea en pacientes no intubados, se debe controlar la función respiratoria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Según los datos disponibles, el tiempo de recuperación tras la administración de dexmedetomidina es de aproximadamente 1 hora. Cuando el medicamento se administre en condiciones ambulatorias, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado del paciente durante al menos 1 hora (o más, según el estado del paciente), tras lo cual, para garantizar la seguridad del paciente, este debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 1 hora adicional.

Advertencias generales

El medicamento no debe administrarse en forma de bolo. En las unidades de cuidados intensivos, no se recomienda el uso de dosis de carga. Por tanto, el personal médico debe estar preparado para utilizar sedantes alternativos para controlar rápidamente la agitación o durante procedimientos, especialmente durante las primeras horas de tratamiento con el medicamento.

Durante la sedación procedimental, si se necesita aumentar rápidamente el nivel de sedación, se permite la administración de un pequeño bolo de otro sedante.

En algunos pacientes que reciben dexmedetomidina, se ha observado una ligera despertar y recuperación de la conciencia en respuesta a la estimulación.

En ausencia de otros signos clínicos, este hallazgo no debe considerarse por sí solo como indicativo de ineficacia del medicamento.

Por lo general, dexmedetomidina no provoca sedación profunda y los pacientes despiertan fácilmente. Por ello, no se recomienda dexmedetomidina para pacientes a quienes no les convenga este perfil de efectos, por ejemplo, aquellos que requieran sedación profunda prolongada.

Dexmedetomidina-Darnitsia no debe usarse como agente para la inducción de anestesia general durante la intubación ni para proporcionar sedación cuando se emplean relajantes musculares.

Dexmedetomidina no posee efecto anticonvulsivante, característico de algunos otros sedantes, por lo que no suprimirá la actividad convulsiva existente.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina junto con medicamentos que tengan efecto sedante o que afecten al sistema cardiovascular, debido al posible efecto aditivo.

No se recomienda el uso de dexmedetomidina para sedación controlada por el paciente. No existen datos suficientes.

Cuando el medicamento se administre en condiciones ambulatorias, generalmente se debe entregar al paciente bajo la supervisión de una tercera parte adecuada. Se debe aconsejar a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o realizar otras actividades peligrosas y, en la medida de lo posible, evitar el uso de otros agentes con efecto sedante (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, alcohol) durante un período adecuado, dependiendo de los efectos observados de dexmedetomidina, el procedimiento, los medicamentos concomitantes, la edad y el estado del paciente.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina a pacientes de edad avanzada. Los pacientes de 65 años o más pueden ser más propensos a desarrollar hipotensión con el uso de dexmedetomidina durante procedimientos, incluida la administración de dosis de carga. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Mortalidad en pacientes ≤ 65 años en la unidad de cuidados intensivos.

En un estudio controlado aleatorizado pragmático SPICE III con 3.904 pacientes adultos graves en la unidad de cuidados intensivos, se utilizó dexmedetomidina como sedante principal y se comparó con el tratamiento habitual. No se encontraron diferencias en la mortalidad a los 90 días entre el grupo de dexmedetomidina y el grupo de tratamiento habitual (mortalidad del 29,1 % en ambos grupos), pero se observó una heterogeneidad en el efecto del tratamiento según la edad.

Dexmedetomidina se asoció con un aumento de la mortalidad en el grupo de edad ≤ 65 años (razón de odds 1,26; intervalo de confianza bayesiano del 95 % de 1,02 a 1,56) en comparación con sedantes alternativos. Aunque el mecanismo no es claro, la heterogeneidad en el efecto sobre la mortalidad según la edad fue más evidente en pacientes hospitalizados por causas distintas del cuidado posoperatorio, y aumentó con mayor puntuación en la escala APACHE II y con menor edad. Estos datos deben sopesarse frente al beneficio clínico esperado de dexmedetomidina en comparación con sedantes alternativos en pacientes más jóvenes.

Efectos cardiovasculares y advertencias

Dexmedetomidina disminuye la frecuencia cardíaca y la presión arterial (debido a su acción simpaticolítica central), pero en concentraciones más altas provoca vasoconstricción periférica, lo que conduce a un aumento de la presión arterial. Por lo tanto, el medicamento no es adecuado para pacientes con enfermedades cardiovasculares graves.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina a pacientes con bradicardia concomitante. Los datos sobre el efecto del medicamento en pacientes con frecuencia cardíaca < 60 lpm son limitados, por lo que estos pacientes requieren atención especial. La bradicardia, por lo general, no requiere tratamiento, pero suele responder bien a la administración de agentes anticolinérgicos o a la reducción de la dosis del medicamento si es necesario. Los pacientes que practican deporte y tienen frecuencia cardíaca baja en reposo pueden ser especialmente sensibles al efecto bradicardizante de los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos; se han descrito casos de paro sinusal transitorio. También se han notificado casos de paro cardíaco, que a menudo fueron precedidos por bradicardia o bloqueo auriculoventricular (véase la sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con hipotensión arterial concomitante (especialmente refractaria a vasopresores), hipovolemia, hipotensión arterial crónica o reserva funcional reducida, como pacientes con disfunción ventricular grave y pacientes de edad avanzada, el efecto hipotensor de dexmedetomidina puede ser más pronunciado, lo que requiere atención especial en estos pacientes. La disminución de la presión arterial, por lo general, no requiere tratamiento, pero si es necesario, se debe estar preparado para reducir la dosis, administrar fluidos para reponer el volumen circulante y/o vasopresores.

En pacientes con afectación del sistema nervioso autónomo periférico (por ejemplo, debido a traumatismo medular), los efectos hemodinámicos tras el inicio de la administración de dexmedetomidina pueden ser más pronunciados y requerir atención especial.

Tras la administración de una dosis de carga de dexmedetomidina, se ha observado un aumento transitorio de la presión arterial con vasoconstricción periférica simultánea; por lo tanto, no se recomienda la administración de dosis de carga para sedación en entornos hospitalarios (unidades de cuidados intensivos, anestesiología y reanimación).

El tratamiento de la hipertensión arterial generalmente no es necesario, sin embargo, se debe considerar la posibilidad de reducir la velocidad de infusión del medicamento.

La vasoconstricción local con concentraciones elevadas del medicamento puede ser más significativa en pacientes con enfermedad isquémica coronaria o enfermedades cerebrovasculares graves; estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente.

Si aparecen signos de isquemia miocárdica o cerebral en un paciente, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento o suspenderlo.

Debe tenerse precaución al administrar dexmedetomidina junto con anestesia espinal o epidural debido al posible aumento del riesgo de hipotensión y bradicardia.

Pacientes con alteración de la función hepática

Debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que la reducción del aclaramiento de dexmedetomidina puede provocar sobredosificación, aumentando así el riesgo de reacciones adversas, sedación excesiva o prolongación del efecto.

Pacientes con trastornos neurológicos

La experiencia con el uso del medicamento en estados neurológicos graves como traumatismo craneoencefálico y período posoperatorio tras cirugías neuroquirúrgicas es limitada, por lo que debe usarse con precaución en tales condiciones, especialmente si se requiere sedación profunda. Al seleccionar el tratamiento, debe tenerse en cuenta que dexmedetomidina puede reducir el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal.

Otras advertencias

Tras la suspensión brusca de agonistas de los receptores alfa-2 tras su uso prolongado, en raras ocasiones se ha descrito un síndrome de abstinencia. Si tras la suspensión de dexmedetomidina aparecen agitación y aumento de la presión arterial, se debe considerar la posibilidad de este síndrome.

Dexmedetomidina puede provocar hipertermia, que puede ser resistente a los métodos tradicionales de enfriamiento. Se debe interrumpir el uso de dexmedetomidina si aparece fiebre persistente de etiología desconocida. No se recomienda el uso de dexmedetomidina en pacientes con predisposición a hipertermia maligna.

Los medicamentos no utilizados y/o los residuos del medicamento usado deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Información importante sobre excipientes

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml, es decir, prácticamente libre de sodio. Se ha notificado el desarrollo de diabetes insípida en relación con el uso de dexmedetomidina. Ante la aparición de poliuria, se recomienda suspender dexmedetomidina y verificar los niveles séricos de sodio y la osmolaridad urinaria.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen o son limitados los datos sobre el uso de dexmedetomidina en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. El medicamento no debe usarse durante el embarazo, salvo que el estado clínico de la mujer requiera el uso de dexmedetomidina.

Periodo de lactancia. Dexmedetomidina atraviesa a la leche materna humana, pero sus niveles se encuentran por debajo del límite de detección a las 24 horas tras la suspensión de la administración del medicamento. No puede descartarse el riesgo para el lactante. La decisión de suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con dexmedetomidina debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el lactante y los beneficios del tratamiento con dexmedetomidina para la madre.

Fertilidad. En estudios de fertilidad en ratas no se observó efecto de dexmedetomidina sobre la fertilidad de machos o hembras. No existen datos sobre el efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o realizar otras actividades peligrosas durante un cierto tiempo tras la administración de dexmedetomidina para sedación procedimental.

Vía de administración y dosis.

Sedación de pacientes adultos en unidades de cuidados intensivos, anestesiología y reanimación que requieran un nivel de sedación no más profundo que la vigilia en respuesta a estímulos verbales (corresponde al rango de 0 a -3 puntos en la escala de agitación-sedación de Richmond (RASS)).

Solo para uso hospitalario. El medicamento debe ser administrado por personal médico con experiencia en el manejo de pacientes que requieran terapia intensiva.

Dosificación para adultos

Los pacientes ya intubados y que se encuentren en estado de sedación pueden pasar a recibir dexmedetomidina con una velocidad de infusión inicial de 0,7 µg/kg/hora, que posteriormente puede ajustarse gradualmente según la respuesta clínica del paciente, en un rango de dosis de 0,2–1,4 µg/kg/hora para alcanzar el nivel deseado de sedación.

En pacientes debilitados, se debe considerar la conveniencia de utilizar una velocidad de infusión inicial más baja. Cabe señalar que la dexmedetomidina es un fármaco muy potente, por lo tanto, la velocidad de infusión se indica por hora. Tras un ajuste de la dosis, puede tardar al menos 1 hora en alcanzarse un nuevo nivel estable de sedación.

Dosis máxima

No se debe exceder la dosis máxima de 1,4 µg/kg/hora. Los pacientes en los que no se logre alcanzar un nivel adecuado de sedación con la dosis máxima de dexmedetomidina deben pasar a un agente sedante alternativo.

No se recomienda el uso de una dosis de carga de dexmedetomidina para sedación en unidades de cuidados intensivos, ya que se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos. Si es necesario, se puede utilizar propofol o midazolam hasta alcanzar el efecto clínico deseado con dexmedetomidina.

Duración

No existe experiencia con el uso de dexmedetomidina por períodos superiores a 14 días. Cuando se administre dexmedetomidina durante más de 14 días, se debe evaluar periódicamente la conveniencia de continuar con la administración de este medicamento.

Sedación de pacientes no intubados antes y/o durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos que requieran sedación procedimental/sedación con conservación de la conciencia.

El medicamento debe ser administrado únicamente por personal médico con la capacitación adecuada para la anestesia de pacientes en quirófanos o durante procedimientos diagnósticos. Si el medicamento se administra para sedación con conservación de la conciencia, los pacientes deben estar bajo supervisión continua de personal no implicado en la realización del procedimiento diagnóstico o quirúrgico. Es necesario realizar un monitoreo constante de los pacientes para detectar signos tempranos de hipotensión arterial, hipertensión, bradicardia, depresión respiratoria, obstrucción de las vías respiratorias, apnea, disnea y/o disminución de la saturación de oxígeno (véase la sección «Reacciones adversas»).

Debe estar disponible y lista para su uso inmediato una fuente de oxígeno. La saturación de oxígeno debe monitorizarse mediante oximetría de pulso.

El medicamento debe administrarse en forma de infusión de carga seguida de una infusión de mantenimiento. Dependiendo del procedimiento, puede ser necesaria anestesia local o analgesia adicional para lograr el efecto clínico deseado.

Se recomienda el uso de analgésicos o sedantes adicionales (por ejemplo, opioides, midazolam o propofol) cuando se realicen procedimientos dolorosos o cuando sea necesario aumentar la profundidad de la sedación. El periodo farmacocinético de semivida de distribución de la dexmedetomidina es de aproximadamente 6 minutos, lo que debe tenerse en cuenta junto con los efectos de otros medicamentos administrados para evaluar el tiempo adecuado necesario para ajustar la dosis hasta alcanzar el efecto clínico deseado con dexmedetomidina.

Inicio de la sedación procedimental.

Infusión de carga de 1,0 µg/kg durante 10 minutos. En procedimientos menos invasivos, como intervenciones quirúrgicas oftalmológicas, puede utilizarse una infusión de carga de 0,5 µg/kg durante 10 minutos.

Mantenimiento de la sedación procedimental.

La infusión de mantenimiento generalmente debe iniciarse entre 0,6–0,7 µg/kg/hora y ajustarse titulando la dosis para alcanzar el efecto clínico deseado, en un rango de dosis de 0,2 a 1 µg/kg/hora. La velocidad de la infusión de mantenimiento debe ajustarse hasta alcanzar el nivel objetivo de sedación.

Pacientes de edad avanzada. En general, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes puede existir un mayor riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas**»**), aunque los datos limitados disponibles sobre los resultados de la sedación procedimental no indican una dependencia clara de la dosis.

Alteración de la función renal. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática. La dexmedetomidina se metaboliza en el hígado, por lo que debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. Se debe considerar la conveniencia de utilizar una dosis de mantenimiento reducida (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas**»** y «Farmacocinética»).

Vía de administración

La dexmedetomidina debe ser administrada por personal con experiencia en el tratamiento de pacientes que requieran terapia intensiva. El medicamento debe administrarse únicamente como infusión intravenosa diluida, utilizando un dispositivo de infusión controlado.

Las ampollas y los frascos están destinados únicamente para uso individual en un solo paciente.

Preparación de la solución

Antes de su administración, el medicamento puede diluirse en solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), solución de Ringer, manitol o solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) para alcanzar la concentración deseada de 4 µg/ml o 8 µg/ml. En la tabla siguiente se indican los volúmenes necesarios para la preparación de la infusión.

Para obtener la concentración deseada de 4 µg/ml:

Para obtener la concentración requerida de 8 mcg/ml:

Agite cuidadosamente para mezclar bien la solución.

Antes de la administración, el medicamento debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas y cambios de color.

El medicamento Dexmedetomidina-Darnitsia es compatible con los siguientes fluidos y medicamentos intravenosos: solución de lactato de Ringer, solución glucosada al 5 %, solución de cloruro de sodio 0,9 % (9 mg/mL), manitol al 20 % (200 mg/mL), tiopental sódico, etomidato, bromuro de vecuronio, bromuro de pancuronio, succinilcolina, besilato de atracurio, cloruro de mivacurio, bromuro de rocuronio, bromuro de glicopirrolato, clorhidrato de fenilefrina, sulfato de atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanilo y sustituto del plasma (Haemaccel®).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Dexmedetomidina-Darnitsia en niños (de 0 a 18 años de edad) no han sido establecidas. Los datos sobre su uso en niños se presentan en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas**, pero no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis

En estudios clínicos y postcomerciales se han notificado varios casos de sobredosis de dexmedetomidina. Las velocidades de infusión de dexmedetomidina notificadas en estos casos alcanzaron hasta 60 µg/kg/h durante 36 minutos y 30 µg/kg/h durante 15 minutos en un niño de 20 meses y en un adulto, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en relación con la sobredosis incluyen bradicardia, hipotensión arterial, hipertensión arterial, sedación excesiva, depresión respiratoria y paro cardíaco.

En caso de sobredosis con síntomas clínicos, se debe reducir o interrumpir la infusión del medicamento Dexmedetomidina-Darnitsia. Se esperan principalmente efectos cardiovasculares, que deben corregirse según las indicaciones clínicas. Con concentraciones elevadas, la hipertensión arterial puede ser más pronunciada que la hipotensión arterial. En estudios clínicos, los episodios de paro del nódulo sinusal fueron transitorios o respondieron al tratamiento con atropina o glicopirrolato. Fueron necesarias medidas de reanimación en casos aislados de sobredosis grave que condujeron a paro cardíaco.

Reacciones adversas.

Sedación de pacientes adultos en la unidad de cuidados intensivos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el uso de dexmedetomidina en la unidad de cuidados intensivos son hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia, que ocurrieron aproximadamente en el 25 %, 15 % y 13 % de los pacientes, respectivamente. La hipotensión arterial y la bradicardia también fueron las reacciones adversas graves más comunes asociadas con el uso de dexmedetomidina, ocurriendo en el 1,7 % y 0,9 % de los pacientes aleatorizados en la unidad de cuidados intensivos, respectivamente.

Sedación procedimental/sedación con mantenimiento de la conciencia.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el uso de dexmedetomidina en sedación procedimental se enumeran a continuación (los protocolos de los estudios de Fase III incluían umbrales predefinidos para considerar como eventos adversos los cambios en la presión arterial, frecuencia respiratoria y frecuencia cardíaca):

• hipotensión (55 % en el grupo de dexmedetomidina frente al 30 % en el grupo placebo que recibió sedación de rescate obligatoria con midazolam y fentanilo);
• depresión respiratoria (38 % en el grupo de dexmedetomidina frente al 35 % en el grupo placebo que recibió sedación de rescate obligatoria con midazolam y fentanilo);
• bradicardia (14 % en el grupo de dexmedetomidina frente al 4 % en el grupo placebo que recibió sedación de rescate obligatoria con midazolam y fentanilo).

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000).

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuente: depresión respiratoria^2,3; poco frecuente: disnea, apnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuente: náuseas², vómitos, sequedad de boca²; poco frecuente: distensión abdominal.

Del metabolismo y nutrición: frecuente: hiperglucemia, hipoglucemia; poco frecuente: acidosis metabólica, hipoalbuminemia; frecuencia desconocida: diabetes insípida.

Del estado psíquico: frecuente: excitación; poco frecuente: alucinaciones.

Del sistema cardiovascular: muy frecuente: bradicardia^1,2; hipotensión arterial^1,2, hipertensión arterial^1,2; frecuente: isquemia o infarto de miocardio, taquicardia; poco frecuente: bloqueo auriculoventricular¹, disminución del gasto cardíaco, paro cardíaco¹.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuente: síndrome de abstinencia, hipertermia; poco frecuente: falta de eficacia del medicamento, sed.

¹ Descripción de reacciones adversas individuales.
² Reacción adversa observada también en estudios de sedación procedimental.
³ Frecuencia "frecuente" en estudios realizados en condiciones de unidad de cuidados intensivos.

Descripción de reacciones adversas individuales

La hipotensión arterial o bradicardia clínicamente significativa debe tratarse de acuerdo con las recomendaciones del apartado «Instrucciones de uso».

En individuos relativamente sanos que no estaban en la UCI y que recibieron dexmedetomidina, la bradicardia a veces se asoció con paro o pausa de la actividad del nódulo sinusal.

Los síntomas se resolvieron mediante elevación de las piernas y el uso de agentes anticolinérgicos, como atropina o glicopirrolato. En casos aislados, en pacientes con bradicardia preexistente, esta progresó hacia episodios de asistolia. También se han notificado casos de paro cardíaco, que a menudo fueron precedidos por bradicardia o bloqueo auriculoventricular.

La hipertensión arterial se ha observado tras la administración de la dosis de carga de dexmedetomidina. Para reducir la frecuencia de esta reacción adversa, se debe evitar la dosis de carga, disminuir la velocidad de infusión o reducir la dosis de carga del medicamento.

Reacciones adversas en niños

El perfil de seguridad de la dexmedetomidina administrada durante hasta 24 horas en niños desde 1 mes de edad, hospitalizados en la UCI principalmente tras una intervención quirúrgica, fue similar al perfil de seguridad en adultos. Los datos en recién nacidos (28–44 semanas de gestación) son muy limitados y se refieren únicamente a dosis de mantenimiento (< 0,2 mcg/kg/h). En la literatura médica se ha descrito un caso de bradicardia hipotérmica en un recién nacido.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Se ha demostrado estabilidad física y química durante su uso durante 24 horas a una temperatura de 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, este medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso son responsabilidad del personal médico y generalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C, excepto cuando la dilución se realiza en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Los estudios de compatibilidad han revelado una posible adsorción de dexmedetomidina por ciertos tipos de caucho natural. Aunque la dosis de dexmedetomidina se ajusta según la intensidad del efecto, se recomienda utilizar sistemas de infusión con componentes de caucho sintético o de caucho natural con recubrimiento.

Envase.

2 ml por ampolla; 5 ampollas por envase blíster; 1 envase blíster por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. S.A. «Firma farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.

Solicitante.

S.A. «Firma farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del solicitante.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.