Dexmedetomidina-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Dexmedetomidina-Darnytsia (Dexmedetomidine-Darnytsia)

Composizione:

principio attivo: dexmedetomidina;

1 ml di concentrato contiene 118 µg di cloridrato di dexmedetomidina, equivalente a 100 µg di dexmedetomidina;

eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoleptici. Altri agenti sedativi ed ipnotici.

Codice ATC N05CM18.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Dexmedetomidina è un agonista selettivo dei recettori α2-adrenergici con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Esercita un effetto simpaticolitico riducendo il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono dovuti alla riduzione dell'eccitazione nel locus coeruleus (L.) – nucleo con predominanza di neuroni noradrenergici situato nel tronco encefalico.

Dexmedetomidina esercita un'azione analgesica e contribuisce a ridurre le dosi di anestetici e analgesici utilizzati. Gli effetti cardiovascolari sono dose-dipendenti: a basse velocità di infusione prevalgono gli effetti centrali, che portano a una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Con dosi più elevate prevalgono gli effetti periferici di vasocostrizione, che determinano un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, nonché un ulteriore aggravamento della bradicardia. Dexmedetomidina praticamente non sopprime la funzione respiratoria quando viene somministrata come farmaco singolo in volontari sani.

Sedazione di pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva (TI).

In studi controllati con placebo su pazienti ricoverati in terapia intensiva dopo interventi chirurgici con intubazione e sedazione mediante midazolam o propofol, dexmedetomidina ha ridotto significativamente la necessità sia di sedazione di riserva (con midazolam o propofol) sia di oppioidi durante il periodo di sedazione fino a 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia sedativa aggiuntiva. I pazienti sono potuti essere estubati con successo senza interrompere l'infusione di dexmedetomidina. Studi condotti al di fuori della terapia intensiva hanno confermato che cloridrato di dexmedetomidina può essere somministrato in sicurezza a pazienti senza intubazione endotracheale, purché sottoposti a un adeguato monitoraggio.

Dexmedetomidina si è dimostrata paragonabile al midazolam (rapporto medio 1,07; intervallo di confidenza (IC) al 95 %: 0,971–1,176) e al propofol (rapporto medio 1,00; IC 95 %: 0,922–1,075) per quanto riguarda il tempo trascorso nell'intervallo di sedazione target in pazienti prevalentemente medici in terapia intensiva che necessitavano di sedazione prolungata da lieve a moderata (da 0 a -3 punti sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (RASS)) per un periodo fino a 14 giorni; ha ridotto la durata della ventilazione meccanica rispetto al midazolam e ha abbreviato il tempo fino all'estubazione rispetto a midazolam e propofol. I pazienti trattati con dexmedetomidina si svegliavano più facilmente, erano più collaborativi e riferivano meglio il dolore rispetto ai pazienti trattati con midazolam o propofol. Nei pazienti trattati con dexmedetomidina si sono verificate più frequentemente ipotensione arteriosa e bradicardia, ma meno spesso tachicardia rispetto ai pazienti trattati con midazolam. Rispetto al gruppo trattato con propofol, la frequenza di tachicardia nei pazienti trattati con dexmedetomidina è risultata più elevata, mentre la frequenza di ipotensione arteriosa era approssimativamente simile. La valutazione con la scala CAM-ICU ha mostrato che l'incidenza di delirium nei pazienti trattati con dexmedetomidina era inferiore rispetto a quella nei pazienti trattati con midazolam, e gli eventi avversi associati al delirium si sono verificati meno frequentemente nel gruppo dexmedetomidina rispetto al gruppo propofol. I pazienti nei quali la terapia con dexmedetomidina è stata interrotta per insufficiente profondità di sedazione sono stati passati a propofol o midazolam. Il rischio di livello inadeguato di sedazione era più elevato nei pazienti che erano stati difficili da sedare con mezzi standard immediatamente prima del passaggio a un altro agente sedativo.

Le evidenze di efficacia nel gruppo pediatrico derivano da uno studio controllato per dose su bambini di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni ricoverati in TI dopo interventi chirurgici. Circa il 50 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto sedazione di riserva forzata con midazolam durante il periodo di trattamento con mediana di durata di 20,3 ore, ma non oltre 24 ore. Non sono disponibili dati sul trattamento con il farmaco per oltre 24 ore nei bambini. I dati sui neonati (28–44 settimane di gestazione) sono molto limitati e riguardano solo dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Indicazioni particolari»). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardizzanti di dexmedetomidina in caso di ipotermia e in condizioni in cui la gittata cardiaca dipende dalla frequenza cardiaca.

In studi controllati in doppio cieco in TI, l'incidenza di soppressione della produzione di cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina (n=778) è stata dello 0,5 % rispetto allo 0 % nei pazienti trattati con midazolam (n=338) o propofol (n=275). Questo effetto è stato classificato come lieve in un caso e di intensità moderata in tre casi.

Sedazione procedurale / sedazione con mantenimento della coscienza.

La sicurezza e l'efficacia di dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche sono state valutate in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

Nello studio 1, i pazienti sottoposti a interventi chirurgici/procedure programmati con anestesia controllata e anestesia locale/regionale sono stati randomizzati a ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina a 1 mcg/kg (n = 129) o 0,5 mcg/kg (n = 134) o placebo (soluzione fisiologica; n = 63) per 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento iniziata alla dose di 0,6 mcg/kg/ora.

La dose di infusione di mantenimento del farmaco in studio è stata titolata da 0,2 a 1 mcg/kg/ora. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione target (≤ 4 sulla scala di valutazione dell'attività e della sedazione) senza necessità di sedazione di riserva forzata con midazolam è stata del 54 % nel gruppo con dexmedetomidina a 1 mcg/kg e del 40 % nel gruppo con dexmedetomidina a 0,5 mcg/kg, rispetto al 3 % nel gruppo placebo. La differenza di rischio per la percentuale di pazienti randomizzati al gruppo con dexmedetomidina alle dosi di 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg che non hanno richiesto sedazione di riserva forzata con midazolam è stata rispettivamente del 48 % (IC 95 %: 37–57 %) e del 40 % (IC 95 %: 28–48 %) rispetto al placebo. La mediana (intervallo) della dose di sedazione di riserva forzata con midazolam è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di sedazione di riserva forzata con midazolam nei gruppi dexmedetomidina 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di -3,1 mg (IC 95 %: -3,8 – -2,5) e -2,7 mg (IC 95 %: -3,3 – -2,1) a favore di dexmedetomidina. La mediana del tempo alla somministrazione della prima dose di sedazione di riserva è stata di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Nello studio 2, i pazienti sottoposti a intubazione tracheale con fibroscopio in stato di coscienza sotto anestesia locale sono stati randomizzati a ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina a 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) per 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento fissa a 0,7 mcg/kg/ora. Per mantenere un livello > 2 punti sulla scala di sedazione di Ramsay, il 53 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto sedazione di riserva forzata con midazolam rispetto al 14 % nel gruppo placebo. La differenza di rischio per la percentuale di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non hanno richiesto sedazione di riserva forzata con midazolam è stata del 43 % (IC 95 %: 23–57 %) rispetto al placebo. La dose media di midazolam per sedazione di riserva forzata è stata di 1,1 mg nel gruppo dexmedetomidina e 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di sedazione di riserva forzata con midazolam è stata di -1,8 mg (IC 95 %: -2,7 – -0,86) a favore di dexmedetomidina.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti negli studi standardizzati di farmacologia della sicurezza, tossicità dopo somministrazione singola e ripetuta e genotossicità non indicano particolari rischi per l'uomo.

Negli studi di tossicità riproduttiva, la dexmedetomidina non ha influenzato la fertilità di maschi o femmine di ratto e non sono stati osservati effetti teratogeni in ratti o conigli. Negli studi su conigli, con somministrazione endovenosa alla dose massima di 96 mcg/kg/giorno, è stata raggiunta un'esposizione simile a quella osservata clinicamente. Nei ratti, con somministrazione sottocutanea alla dose massima di 200 mcg/kg/giorno, si è verificato un aumento della letalità embrionale e fetale e una riduzione del peso corporeo del feto. Questi effetti sono stati associati a una tossicità materna evidente. Una riduzione del peso corporeo del feto è stata osservata anche nello studio sulla fertilità nei ratti alla dose di 18 mcg/kg/giorno e un ritardo nell'ossificazione alla dose di 54 mcg/kg/giorno. Le concentrazioni riscontrate nei ratti erano inferiori al range di esposizione clinica.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di dexmedetomidina è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa a breve termine e in pazienti in terapia intensiva dopo infusione prolungata del farmaco.

Distribuzione.

La farmacocinetica di dexmedetomidina è descritta da un modello di distribuzione a due compartimenti. In volontari sani, il farmaco presenta una rapida fase di distribuzione con un valore centrale del tempo di dimezzamento nella fase di distribuzione (t1/2α) di circa 6 minuti. Il tempo di dimezzamento medio nella fase terminale (t1/2) è di circa 1,9–2,5 ore (valore minimo 1,35 ore, massimo 3,68 ore), e il volume medio di distribuzione allo steady state (Vss) è di circa 1,16–2,16 l/kg (90–151 l). Il clearance plasmatico medio (Cl) è di 0,46–0,73 l/ora/kg (35,7–51,1 l/ora). Il peso corporeo medio dei pazienti utilizzato per il calcolo dei parametri Vss e Cl era di 69 kg.

La farmacocinetica plasmatica di dexmedetomidina nei pazienti in TI con infusione prolungata oltre 24 ore è risultata simile. I parametri farmacocinetici calcolati sono stati: t1/2 – circa 1,5 ore, Vss – circa 93 l e Cl – circa 43 l/ora. Nel range di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora, la farmacocinetica di dexmedetomidina è lineare e non si verifica cumulo con somministrazione fino a 14 giorni. Il 94 % di dexmedetomidina è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche rimane costante nel range di concentrazioni da 0,85 a 85 ng/ml. Dexmedetomidina si lega sia all'albumina sierica umana che all'α1-glicoproteina acida, con l'albumina sierica come proteina principale con cui si lega nel plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione.

Dexmedetomidina viene eliminata dall'organismo attraverso un intenso metabolismo epatico. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione diretta N-, metilazione diretta N- e ossidazione catalizzata dal citocromo P450.

I metaboliti principali di dexmedetomidina nel sangue sono due glucuronidi N- isomerici. Il metabolita H-1 (N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide) è anch'esso un prodotto importante del metabolismo di dexmedetomidina. Gli enzimi del sistema citocromo P450 catalizzano la formazione di due metaboliti circolanti minori: 3-idrossimetildexmedetomidina (formata per idrossilazione del gruppo metilico in posizione 3 di dexmedetomidina) e H-3 (formata per ossidazione dell'anello imidazolico). I dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati avviene con il coinvolgimento di diversi isoenzimi del citocromo P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti non possiedono attività farmacologica significativa.

Nove giorni dopo la somministrazione endovenosa di dexmedetomidina marcata con isotopo radioattivo, circa il 95 % della radioattività è stata ritrovata nell'urina e il 4 % nelle feci. I metaboliti principali nell'urina sono due glucuronidi N- isomerici, che insieme rappresentano circa il 34 % della dose somministrata, e il N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14,51 % della dose. I metaboliti minori, acido carbossilico di dexmedetomidina, 3-idrossimetildexmedetomidina e il suo O-glucuronide, rappresentano ciascuno separatamente dall'1,11 al 7,66 % della dose. Meno dell'1 % di dexmedetomidina viene escreto nelle urine in forma inalterata. Circa il 28 % dei metaboliti urinari sono metaboliti minori non identificati.

Popolazioni particolari.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative in base a sesso o età. Il legame di dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con insufficienza epatica rispetto ai volontari sani. La frazione media di dexmedetomidina non legata nel plasma variava dall'8,5 % nei volontari sani al 17,9 % nei pazienti con insufficienza epatica grave. Nei pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica (classi A, B o C secondo la scala Child-Pugh), il clearance epatico di dexmedetomidina è ridotto e il tempo di dimezzamento plasmatico (t1/2) è più lungo. I valori medi del clearance plasmatico della dexmedetomidina non legata nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave sono stati rispettivamente il 59 %, 51 % e 32 % di quelli nei volontari sani. Il tempo medio di dimezzamento plasmatico (t1/2) nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave si è prolungato rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Nonostante la dose di dexmedetomidina debba essere adattata in base all'effetto ottenuto, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose iniziale o di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica, in base al grado di insufficienza e all'intensità della risposta clinica alla terapia.

La farmacocinetica di dexmedetomidina nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non differisce rispetto ai volontari sani.

I dati sull'uso nei neonati (28–44 settimane di gestazione) e nei bambini fino a 17 anni sono limitati. Il tempo di dimezzamento di dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) è simile a quello negli adulti, ma nei neonati (fino a 1 mese) è leggermente più lungo.

Nelle fasce d'età da 1 mese a 6 anni, il clearance plasmatico corretto per peso corporeo è più elevato, ma diminuisce nei bambini più grandi. A causa dell'immaturità nei neonati (fino a 1 mese), il clearance plasmatico corretto per peso corporeo è inferiore (0,9 l/ora/kg) rispetto ai gruppi d'età più avanzati. I dati disponibili sono riassunti nella tabella seguente.

		Valore medio (IC 95 %)
Età	N	Cl (l/ora/kg)	t1/2 (ore)
fino a 1 mese	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
da 1 a < 6 mesi	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
da 6 a < 12 mesi	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
da 12 a < 24 mesi	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
da 2 a < 6 anni	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
da 6 a < 17 anni	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sedazione di pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimoli vocali (corrispondente a un punteggio compreso tra 0 e -3 sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (RASS)).

Sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, cioè sedazione procedurale (sedazione con mantenimento della coscienza).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo dexmedetomidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Blocco atrioventricolare di II-III grado (in assenza di pacemaker artificiale).

Ipotesi arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione con altri farmaci sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

L’associazione di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi determina probabilmente un potenziamento degli effetti di questi ultimi, inclusi quelli sedativi, anestetici e cardiorespiratori. In alcuni studi è stato confermato il potenziamento dell’effetto di isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente alla dexmedetomidina, potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della dexmedetomidina o del farmaco anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

Negli studi condotti su microsomi epatici umani è stata valutata la capacità della dexmedetomidina di inibire il citocromo P450, compreso l’isoenzima CYP2B6. Secondo i risultati degli studi in vitro, esiste una potenziale possibilità di interazioni in vivo tra la dexmedetomidina e i substrati principalmente metabolizzati dall’isoenzima CYP2B6.

In vitro è stata osservata un’induzione da parte della dexmedetomidina degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4; pertanto, non può essere esclusa la possibilità di tale induzione in vivo. Il significato clinico di tale induzione non è noto.

Va considerata la possibilità di un potenziamento degli effetti ipotensivi e bradicardici nei pazienti che assumono altri medicinali in grado di provocare tali effetti (ad esempio i β-bloccanti), anche se gli effetti aggiuntivi osservati in uno studio sull’interazione con esmololo sono stati moderati.

Caratteristiche di impiego.

Dexmedetomidina-Darnytsia è destinata all'uso in unità di terapia intensiva, sale operatorie e durante procedure diagnostiche. L'uso di dexmedetomidina in altre condizioni non è raccomandato. Durante l'infusione di dexmedetomidina, in tutti i pazienti deve essere garantito un monitoraggio continuo della funzione cardiaca.

A causa del rischio di depressione respiratoria e di casi isolati di apnea in pazienti non intubati, deve essere effettuato un monitoraggio della funzione respiratoria (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sulla base dei dati disponibili, il tempo di recupero dopo l'uso di dexmedetomidina è di circa 1 ora. Quando il medicinale viene utilizzato in ambito ambulatoriale, deve essere effettuato un monitoraggio accurato dello stato del paziente per almeno 1 ora (o più a lungo in base allo stato del paziente); successivamente, per garantire la sicurezza del paziente, il paziente deve rimanere sotto osservazione medica per almeno un'ulteriore ora.

Avvertenze generali

Il medicinale non deve essere somministrato in boli. In unità di terapia intensiva, la somministrazione di una dose di carico non è raccomandata. Il personale medico deve quindi essere pronto a utilizzare sedativi alternativi per controllare rapidamente l'agitazione o durante le procedure, specialmente nelle prime ore di trattamento.

Durante la sedazione procedurale, se è necessario aumentare rapidamente il livello di sedazione, è consentito l'uso di un piccolo bolo di un altro sedativo.

In alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina è stata osservata una leggera ripresa di coscienza e un ritorno all'attenzione in risposta a stimoli.

In assenza di altri segni clinici, questo fenomeno non deve essere considerato di per sé come un segno di inefficacia del medicinale.

Generalmente, la dexmedetomidina non provoca una sedazione profonda e i pazienti si risvegliano facilmente. Per questo motivo, la dexmedetomidina non è raccomandata per pazienti che richiedono un profilo di effetto diverso, ad esempio coloro che necessitano di una sedazione profonda prolungata.

Dexmedetomidina-Darnytsia non deve essere utilizzata come agente per l'induzione dell'anestesia generale in caso di intubazione né per garantire la sedazione durante l'uso di miorilassanti.

La dexmedetomidina non ha un'azione anticonvulsivante tipica di alcuni altri sedativi e pertanto non sopprimerà un'attività convulsiva preesistente.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che hanno effetto sedativo o che influenzano il sistema cardiovascolare, a causa di un possibile effetto additivo.

Non è raccomandato l'uso di dexmedetomidina per la sedazione controllata dal paziente. I dati disponibili sono insufficienti.

Quando il medicinale viene utilizzato in ambito ambulatoriale, i pazienti devono generalmente essere affidati alle cure di una terza persona responsabile. Ai pazienti deve essere consigliato di astenersi dalla guida di veicoli o dall'esecuzione di altre attività pericolose e, se possibile, di evitare l'uso di altri agenti con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un periodo di tempo adeguato, in base agli effetti osservati della dexmedetomidina, alla procedura, ai medicinali concomitanti, all'età e allo stato del paziente.

È necessario prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni possono essere più predisposti allo sviluppo di ipotensione durante l'uso di dexmedetomidina in corso di procedure, inclusa la somministrazione di una dose di carico. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Mortalità nei pazienti di età ≤ 65 anni in unità di terapia intensiva.

In uno studio pragmatico randomizzato controllato, SPICE III, che ha coinvolto 3.904 pazienti adulti gravemente malati in unità di terapia intensiva, la dexmedetomidina è stata utilizzata come sedativo principale e confrontata con il trattamento standard. Non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo trattato con dexmedetomidina e il gruppo con trattamento standard (mortalità del 29,1% in entrambi i gruppi), ma è stata osservata un'eterogeneità dell'effetto dell'età sulla mortalità.

La dexmedetomidina è risultata associata a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤ 65 anni (odds ratio 1,26; intervallo di credibilità bayesiano al 95% da 1,02 a 1,56) rispetto ad altri sedativi. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, l'eterogeneità dell'effetto sulla mortalità in base all'età è stata più evidente nei pazienti ricoverati per motivi diversi dalle cure post-operatorie e aumentava con l'aumentare del punteggio APACHE II e con la diminuzione dell'età. Questi dati devono essere considerati in relazione al beneficio clinico atteso della dexmedetomidina rispetto ad altri sedativi nei pazienti più giovani.

Effetti cardiovascolari e avvertenze

La dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa (grazie a un'azione simpaticolitica centrale), ma a concentrazioni più elevate causa vasocostrizione periferica, portando a un aumento della pressione arteriosa. Pertanto, il medicinale non è adatto per pazienti con gravi malattie cardiovascolari.

Si deve prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina in pazienti con bradicardia concomitante. I dati sull'effetto del medicinale in pazienti con frequenza cardiaca < 60 bpm sono limitati; pertanto, tali pazienti richiedono una sorveglianza particolare. La bradicardia generalmente non richiede trattamento, ma di solito risponde bene all'amministrazione di agenti anticolinergici o alla riduzione della dose del medicinale se necessario. Gli atleti con frequenza cardiaca basale ridotta possono essere particolarmente sensibili all'effetto bradicardizzante degli agonisti dei recettori alfa-2-adrenergici; sono stati riportati casi di arresto transitorio del nodo del seno. Sono stati inoltre segnalati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In pazienti con ipotensione arteriosa concomitante (soprattutto refrattaria ai vasocostrittori), ipovolemia, ipotensione arteriosa cronica o ridotta riserva funzionale, come pazienti con grave disfunzione ventricolare e pazienti anziani, l'effetto ipotensivo della dexmedetomidina può essere più marcato, richiedendo una sorveglianza particolare. La riduzione della pressione arteriosa generalmente non richiede trattamento, ma se necessario si deve essere pronti a ridurre la dose, somministrare fluidi per il ripristino del volume circolante e/o vasocostrittori.

In pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio, a seguito di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo l'inizio della somministrazione di dexmedetomidina possono essere più marcati e richiedere una sorveglianza particolare.

Durante la somministrazione di una dose di carico di dexmedetomidina, è stata osservata una transitoria ipertensione arteriosa con vasocostrizione periferica concomitante; pertanto, la somministrazione di una dose di carico per la sedazione in ambito ospedaliero (in unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) non è raccomandata.

Il trattamento dell'ipertensione arteriosa generalmente non è necessario, tuttavia si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di somministrazione del medicinale.

La vasocostrizione locale in presenza di concentrazioni elevate del medicinale può essere più rilevante in pazienti con malattia coronarica ischemica o gravi malattie cerebrovascolari; tali pazienti devono essere attentamente monitorati.

In caso di comparsa di segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale o interromperne l'uso.

Si deve prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina concomitante ad anestesia spinale o epidurale a causa del possibile aumento del rischio di ipotensione e bradicardia.

Pazienti con compromissione epatica

Si deve prestare cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché un ridotto clearance della dexmedetomidina può portare a un sovradosaggio, aumentando il rischio di reazioni avverse, sedazione eccessiva o prolungamento dell'effetto.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza nell'uso del medicinale in gravi condizioni neurologiche, come trauma cranico e periodo post-operatorio dopo interventi neurochirurgici, è limitata; pertanto, deve essere utilizzato con cautela in tali condizioni, specialmente se necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia, si deve considerare che la dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

In rari casi, dopo la sospensione improvvisa di agonisti dei recettori alfa-2-adrenergici dopo un uso prolungato, si è verificato un sindrome da astinenzione. In caso di comparsa di agitazione e aumento della pressione arteriosa subito dopo l'interruzione della dexmedetomidina, si deve considerare la possibilità di tale sindrome.

La dexmedetomidina può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina in caso di febbre persistente di eziologia sconosciuta. La dexmedetomidina non è raccomandata per pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna.

Il medicinale non utilizzato e/o i rifiuti derivanti dal suo uso devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) in 1 ml, cioè è praticamente privo di sodio. È stato riportato lo sviluppo di diabete insipido in relazione all'uso di dexmedetomidina. In caso di comparsa di poliuria, si raccomanda di interrompere l'assunzione di dexmedetomidina e di verificare il livello di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della donna non richieda l'uso di dexmedetomidina.

Allattamento. La dexmedetomidina penetra nel latte materno umano, ma i suoi livelli risultano inferiori al limite di rilevamento entro 24 ore dall'interruzione della somministrazione. Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con dexmedetomidina deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e i benefici del trattamento con dexmedetomidina per la madre.

Fertilità. Negli studi sulla fertilità condotti sui ratti, non è stato osservato alcun effetto della dexmedetomidina sulla fertilità di maschi o femmine. I dati sull'effetto sulla fertilità umana sono assenti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'esecuzione di altre attività pericolose per un certo periodo di tempo dopo la somministrazione di dexmedetomidina per sedazione procedurale.

Modalità di somministrazione e dosi.

Sedazione di pazienti adulti nei reparti di terapia intensiva, anestesia e rianimazione che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimoli verbali (corrispondente al range da 0 a -3 punti sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (RASS)).

Uso esclusivamente ospedaliero. Il medicinale deve essere somministrato da personale medico esperto nella gestione di pazienti che richiedono terapia intensiva.

Posologia negli adulti

I pazienti già intubati e in sedazione possono essere passati a dexmedetomidina con una velocità iniziale di infusione di 0,7 mcg/kg/ora, che successivamente può essere regolata gradualmente in base alla risposta clinica del paziente nell’intervallo di dosaggio da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione.

Nei pazienti fragili, si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare una velocità iniziale di infusione più bassa. Si ricorda che la dexmedetomidina è un agente ad alta potenza; pertanto, la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo un aggiustamento della dose, un nuovo livello di sedazione stabile può essere raggiunto non prima di 1 ora.

Dosaggio massimo

Non deve essere superata la dose massima di 1,4 mcg/kg/ora. I pazienti nei quali non si riesce a raggiungere un adeguato livello di sedazione alla dose massima di dexmedetomidina devono essere passati a un agente sedativo alternativo.

L’uso di un dosaggio di carico di dexmedetomidina per la sedazione in terapia intensiva non è raccomandato, poiché associato a un aumento degli effetti indesiderati. Se necessario, si possono utilizzare propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico di dexmedetomidina.

Durata

Non esiste esperienza sull’uso di dexmedetomidina per periodi superiori a 14 giorni. Quando si utilizza dexmedetomidina per oltre 14 giorni, è necessario valutare regolarmente l’opportunità di proseguire il trattamento.

Sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione procedurale/sedazione con mantenimento della coscienza.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da personale medico qualificato nell’esecuzione di anestesia in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Se il medicinale viene somministrato per sedazione con mantenimento della coscienza, i pazienti devono essere costantemente monitorati da personale non coinvolto nell’esecuzione della procedura diagnostica o chirurgica. È necessario un monitoraggio continuo per rilevare precocemente segni di ipotensione arteriosa, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, apnea, dispnea e/o riduzione della saturazione di ossigeno (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Un sistema di somministrazione di ossigeno deve essere disponibile e pronto per l’uso immediato, se necessario. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria.

Il medicinale deve essere somministrato sotto forma di infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, potrebbe essere necessaria un’anestesia locale o un’analgesia concomitante per raggiungere l’effetto clinico desiderato.

Si raccomanda l’uso di analgesici aggiuntivi o di agenti sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) in caso di procedure dolorose o quando sia necessario aumentare la profondità della sedazione. Il periodo farmacocinetico di dimezzamento di dexmedetomidina nella fase di distribuzione è di circa 6 minuti; questo dato deve essere considerato insieme agli effetti di altri farmaci utilizzati per determinare il tempo appropriato necessario per titolare la dose di dexmedetomidina fino all’effetto clinico desiderato.

Inizio della sedazione procedurale.

Infusione di carico di 1,0 mcg/kg per 10 minuti. In caso di procedure meno invasive, come interventi chirurgici oftalmologici, può essere utilizzata un’infusione di carico di 0,5 mcg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale.

L’infusione di mantenimento deve generalmente essere iniziata a 0,6–0,7 mcg/kg/ora e titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato nell’intervallo di dosaggio da 0,2 a 1 mcg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, di solito non è necessario un aggiustamento della dose (vedere sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani può essere presente un rischio aumentato di ipotensione arteriosa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego**»**), tuttavia i dati limitati disponibili sui risultati della sedazione procedurale non mostrano una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale, di solito non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica. La dexmedetomidina è metabolizzata nel fegato; pertanto, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica. Si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego**»** e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Dexmedetomidina-Darnytsia deve essere somministrata da personale esperto nella gestione di pazienti che richiedono terapia intensiva. Il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente come infusione endovenosa diluita, somministrata tramite un dispositivo di infusione controllato.

Le ampolle e i flaconi sono destinati all’uso individuale per un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Prima dell’uso, il medicinale può essere diluito in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), soluzione di Ringer, mannitolo o soluzione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) per ottenere la concentrazione desiderata di 4 mcg/ml o 8 mcg/ml. Nella tabella seguente sono riportati i volumi necessari per la preparazione dell’infusione.

Per ottenere la concentrazione richiesta di 4 mcg/ml:

Volume del medicinale Dexmedetomidina-Darnytsia, 100 mcg/ml, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Per ottenere la concentrazione richiesta di 8 mcg/ml:

Volume del medicinale Dexmedetomidina-Darnytsia, 100 mcg/ml, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Agitare delicatamente per mescolare bene la soluzione.

Prima dell'infusione, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e di cambiamenti di colore.

Il medicinale Dexmedetomidina-Darnytsia è compatibile con i seguenti farmaci e liquidi per somministrazione endovenosa: soluzione di Ringer lattato, soluzione glucosata al 5%, soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml), mannitolo al 20% (200 mg/ml), tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, besilato di atracurio, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirrolato, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fentanil e sostituto del plasma (Haemaccel®).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Dexmedetomidina-Darnytsia nei bambini (di età compresa tra 0 e 18 anni) non sono state stabilite. I dati sull'uso pediatrico sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati**, ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio

Nel corso di studi clinici e post-marketing sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di dexmedetomidina. Le velocità di infusione di dexmedetomidina riportate in questi casi hanno raggiunto 60 µg/kg/ora per 36 minuti in un bambino di 20 mesi e 30 µg/kg/ora per 15 minuti in un adulto. Le reazioni avverse più frequentemente riportate in relazione al sovradosaggio comprendono bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione del medicinale Dexmedetomidina-Darnytsia deve essere rallentata o interrotta. Si prevede principalmente un effetto cardiovascolare, da correggere in base alle indicazioni cliniche. In caso di alte concentrazioni, l'ipertensione arteriosa può essere più marcata rispetto all'ipotensione arteriosa. Negli studi clinici, i casi di arresto del nodo sinuatriale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con atropina o glicopirrolato. Misure di rianimazione sono state necessarie in singoli casi di sovradosaggio grave, che hanno portato ad arresto cardiaco.

Effetti indesiderati.

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l'uso di dexmedetomidina in terapia intensiva sono ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si sono verificati rispettivamente in circa il 25%, il 15% e il 13% dei pazienti. L'ipotensione arteriosa e la bradicardia sono stati anche gli effetti indesiderati gravi più comuni associati all'uso di dexmedetomidina, verificatisi rispettivamente nell'1,7% e nello 0,9% dei pazienti randomizzati nei reparti di terapia intensiva.

Sedazione procedurale/sedazione con mantenimento della coscienza.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l'uso di dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencati di seguito (nei protocolli degli studi di fase III erano stati definiti a priori i limiti soglia per le variazioni della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca da considerare come eventi avversi):

• ipotensione (55% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 30% nel gruppo placebo che ricevevano sedazione di riserva forzata con midazolam e fentanil);
• depressione respiratoria (38% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 35% nel gruppo placebo che ricevevano sedazione di riserva forzata con midazolam e fentanil);
• bradicardia (14% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 4% nel gruppo placebo che ricevevano sedazione di riserva forzata con midazolam e fentanil).

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequente: depressione respiratoria^2,3; non frequente: dispnea, apnea.

Apparato gastrointestinale: frequente: nausea², vomito, secchezza orale²; non frequente: meteorismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente: iperglicemia, ipoglicemia; non frequente: acidosi metabolica, ipoalbuminemia; frequenza non nota: diabete insipido.

Patologie del sistema nervoso: frequente: agitazione; non frequente: allucinazioni.

Apparato cardiocircolatorio: molto frequente: bradicardia^1,2, ipotensione arteriosa^1,2, ipertensione arteriosa^1,2; frequente: ischemia o infarto del miocardio, tachicardia; non frequente: blocco atrioventricolare¹, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco¹.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequente: sindrome da astinenza, ipertermia; non frequente: mancanza di efficacia del medicinale, sete.

¹ Descrizione di effetti indesiderati specifici.
² Effetto indesiderato osservato anche negli studi di sedazione procedurale.
³ Frequenza "frequente" negli studi in terapia intensiva.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

L'ipotensione arteriosa o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

In soggetti relativamente sani non ricoverati in terapia intensiva e trattati con dexmedetomidina, la bradicardia è stata talvolta associata a pause o arresto dell'attività del nodo senoatriale.

I sintomi sono stati risolti sollevando le gambe e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In rari casi, in pazienti con bradicardia preesistente, questa è progredita a episodi di asistolia. Sono stati inoltre riportati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L'ipertensione arteriosa è stata osservata durante l'infusione della dose di carico di dexmedetomidina. Per ridurre la frequenza di questo effetto indesiderato, si raccomanda di evitare la dose di carico, ridurre la velocità di infusione o ridurre la dose di carico del medicinale.

Effetti indesiderati nei bambini

Il profilo di sicurezza di dexmedetomidina somministrata fino a 24 ore ai bambini di età superiore a 1 mese ricoverati in terapia intensiva, principalmente dopo interventi chirurgici, è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono molto limitati e riguardano esclusivamente dosi di mantenimento (< 0,2 mcg/kg/ora). In letteratura è descritto un caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Stabilità chimica e fisica dimostrata per 24 ore durante l'uso alla temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima l'uso sono sotto la responsabilità del personale medico e in genere non superano le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e tempo di somministrazione».

Gli studi di compatibilità hanno evidenziato una potenziale adsorbimento della dexmedetomidina da parte di alcuni tipi di gomma naturale. Nonostante la dose di dexmedetomidina venga titolata in base all'effetto desiderato, si raccomanda di utilizzare sistemi per infusione con componenti in gomma sintetica o in gomma naturale rivestita.

Confezione.

2 ml in flacone; 5 flaconi in confezione blister; 1 confezione blister in astuccio.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrJSC «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

PrJSC «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.