Дексмедетомидин-бакстер

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дексмедетомидин-Бакстер (Dexmedetomidine-Baxter)

Состав:

действующее вещество: дексмедетомидин;

1 мл содержит дексмедетомидина гидрохлорида 118 мкг, что эквивалентно дексмедетомидину 100 мкг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор должен быть прозрачным, бесцветным и практически свободным от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептики. Другие снотворные и седативные средства.

Код АТХ N05CM18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает симпатолитическое действие за счёт снижения высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены снижением возбуждения в locus coeruleus — ядре с преобладанием норадренергических нейронов, расположенного в стволе головного мозга.

Дексмедетомидин оказывает анальгезирующее действие и способствует снижению доз используемых анестетиков и анальгетиков. Кардиоваскулярные эффекты имеют дозозависимый характер. При низкой скорости инфузии преобладают центральные эффекты, приводящие к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении более высоких доз преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, а также дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не угнетает дыхание при применении в качестве монотерапии у здоровых добровольцев.

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность как в дополнительной седации (мидазолам или пропофол), так и в опиоидах в течение до 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седативной терапии. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведённые за пределами отделения интенсивной терапии, подтвердили, что гидрохлорид дексмедетомидина можно безопасно вводить пациентам без эндотрахеальной интубации при условии надлежащего мониторинга.

Дексмедетомидин был сопоставим с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,971, 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922, 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов ОИТ, которым требовалась длительная седация лёгкой до умеренной глубины (от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)) в течение до 14 дней; сокращал продолжительность искусственной вентиляции лёгких по сравнению с мидазоламом и уменьшал время до экстубации трахеи по сравнению с мидазоламом и пропофолом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже — тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам. По сравнению с группой, получавшей пропофол, частота развития тахикардии у пациентов, получавших дексмедетомидин, была выше, а частота развития артериальной гипотензии — приблизительно одинаковой. Оценка по шкале CAM-ICU показала, что частота развития делирия у пациентов, получавших дексмедетомидин, была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, возникали реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили терапию дексмедетомидином из-за недостаточной глубины седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых было трудно седировать стандартными средствами непосредственно перед переключением на другой седативный метод.

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в дозоконтролируемом исследовании в ОИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации с помощью мидазолама в течение лечебного периода продолжительностью в среднем 20,3 часа, но не более 24 часов. Данных по лечению препаратом детей более 24 часов нет. Данные для новорождённых (28–44 недели беременности) очень ограничены и касаются только низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Новорождённые могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам дексмедетомидина при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях в ОИТ частота подавления продукции кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n=778), составила 0,5 % по сравнению с 0 % у пациентов, получавших мидазолам (n=338) или пропофол (n=275). Этот эффект был отмечен как лёгкий в 1 случае и умеренной тяжести в 3 случаях.

Процедурная седация с сохранением сознания.

Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследования продемонстрировали безопасность и эффективность применения дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время диагностических и хирургических процедур.

В первом исследовании 54 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, и 40 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом по сравнению с 3 % пациентов в группе плацебо.

Во втором исследовании 53 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина изучали у здоровых добровольцев при кратковременном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение.

Фармакокинетика дексмедетомидина описывается двухкамерной моделью. У здоровых добровольцев наблюдается быстрая фаза распределения со средним периодом полураспределения (t1/2α) около 6 минут. Средний период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составляет около 1,9–2,5 часа (минимальное значение 1,35 часа, максимальное — 3,68 часа), а средний равновесный объём распределения (Vss) — около 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Средний плазменный клиренс (Cl) составляет 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела пациентов, на основе которой рассчитывали показатели Vss и Cl, составляла 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов ОИТ при введении препарата инфузиями продолжительностью более 24 часов была схожей. Рассчитанные фармакокинетические параметры составляли: t1/2 — около 1,5 часа, Vss — около 93 л и Cl — около 43 л/ч. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина является линейной, он не кумулируется при лечении продолжительностью до 14 дней. 94 % дексмедетомидина связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с альбумином сыворотки крови человека, так и с α1-кислым гликопротеином, преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация и выведение.

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и катализируемое цитохромом Р450 окисление. Основными метаболитами дексмедетомидина в крови являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин О-глюкуронид) также является важным продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Ферменты системы цитохрома Р450 катализируют образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидина (образуется путём гидроксилирования 3-метильной группы дексмедетомидина) и Н-3 (образуется путём окисления имидазольного кольца). Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Через 9 дней после внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дексмедетомидина приблизительно 95 % радиоактивности было обнаружено в моче и 4 % — в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют около 34 % введённой дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты — дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид — составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % дексмедетомидина обнаруживается в моче в неизменённом виде. Около 28 % метаболитов в моче являются неидентифицированными второстепенными метаболитами.

Особые группы пациентов.

Значительных различий фармакокинетики дексмедетомидина у пациентов разного возраста и пола не отмечалось.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя доля несвязанного дексмедетомидина в плазме крови варьировала от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени (классов A, B или C по шкале Чайлда–Пью) печеночный клиренс дексмедетомидина был снижен, а период полувыведения из плазмы крови (t1/2) — более продолжительным. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени составляли соответственно 59 %, 51 % и 32 % от показателей у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови (t1/2) у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени удлинялся соответственно до 3,9, 5,4 и 7,4 часов. Хотя подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа на терапию.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не изменяется по сравнению со здоровыми добровольцами.

Данные по применению детям от новорождённых (28–44 недели беременности) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (в возрасте от 1 месяца до 17 лет) сопоставим с соответствующим показателем у взрослых, но у новорождённых (до 1 месяца) он несколько дольше. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет плазменный клиренс с поправкой на массу тела был выше, но у детей старшего возраста снижался. Вследствие незрелости у новорождённых детей (до 1 месяца) плазменный клиренс с поправкой на массу тела является более низким (0,9 л/ч/кг), чем в более старших возрастных группах.

Клинические характеристики.

Показания.

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии и нуждающихся в уровне седации не глубже пробуждения в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале RASS).

Седация неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, то есть процедурная седация с сохранением сознания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любому из вспомогательных веществ.

Атриовентрикулярная блокада II–III степени (в отсутствие искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острые цереброваскулярные патологии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может приводить к потенцированию их эффектов, таких как седация, анестезия и кардиореспираторные эффекты. Исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлюраном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетические взаимодействия между дексмедетомидином и изофлюраном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлены. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при применении этих средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях с использованием микросом печени человека изучали способность дексмедетомидина ингибировать изоферменты CYP, в частности CYP2B6. Согласно in vitro исследованиям, существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP2B6.

In vitro наблюдалась индукция дексмедетомидином изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например, β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (хотя дополнительное усиление этих эффектов в исследовании взаимодействия с эсмололом было умеренным).

Особенности применения.

Мониторинг

Дексмедетомидин-Бакстер предназначен для применения в отделениях интенсивной терапии, операционных и во время диагностических процедур; его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии дексмедетомидина у всех пациентов следует непрерывно контролировать функцию сердца.

Из-за риска угнетения дыхания и отдельных случаев апноэ у неинтубированных пациентов необходимо контролировать дыхательную функцию (см. раздел «Побочные реакции»). Время восстановления нормального состояния организма после применения дексмедетомидина составляет приблизительно 1 час. При применении препарата амбулаторным пациентам должно осуществляться тщательное наблюдение за их состоянием не менее 1 часа (или дольше в зависимости от состояния пациента), после чего пациент должен находиться под медицинским наблюдением ещё как минимум 1 час, чтобы обеспечить его безопасность.

Общие предупреждения

Дексмедетомидин-Бакстер не следует вводить болюсно. В условиях ОИТ также не рекомендуется вводить нагрузочную дозу препарата. Медицинский персонал должен быть готов к применению альтернативных седативных средств для немедленного контроля возбуждения во время процедур, особенно в первые часы применения препарата. Во время процедурной седации может быть полезным применение небольших болюсных инъекций других седативных средств для быстрого повышения уровня седации при необходимости.

У некоторых пациентов, получавших дексмедетомидин, наблюдалось лёгкое пробуждение, и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов этот признак отдельно не должен рассматриваться как свидетельство неэффективности препарата.

Как правило, дексмедетомидин не вызывает глубокой седации, и пациенты легко просыпаются. По этой причине дексмедетомидин не подходит пациентам, не соответствующим такому профилю эффектов, например, тем, кто требует длительной глубокой седации.

Дексмедетомидин-Бакстер не следует применять как средство индукции анестезии при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

В отличие от некоторых других седативных средств, дексмедетомидин не обладает противосудорожным действием и не подавляет существующую судорожную активность.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, из-за возможного аддитивного эффекта.

Дексмедетомидин-Бакстер не рекомендуется применять для контролируемой пациентом седации. Соответствующие данные отсутствуют.

При применении лекарственного средства амбулаторным пациентам выписка пациента возможна только под наблюдение соответствующего третьего лица. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления автотранспортом и выполнения других опасных задач и, по возможности, избегать применения других средств с седативным эффектом (например, бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя) в течение определённого периода времени, в зависимости от наблюдаемых эффектов дексмедетомидина, процедуры, сопутствующих лекарственных средств, возраста и состояния пациента.

Необходима осторожность при применении дексмедетомидина пациентам пожилого возраста. Пациенты в возрасте 65 лет и старше более склонны к гипотензии при введении дексмедетомидина, включая нагрузочную дозу при проведении процедур; поэтому в таких случаях следует рассмотреть целесообразность снижения доз препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Смертность среди пациентов ОИТ в возрасте ≤ 65 лет

В прагматическом рандомизированном контролируемом исследовании SPICE III с участием 3904 тяжелобольных взрослых пациентов в ОИТ в целом не было выявлено различий по 90-дневной смертности между группой дексмедетомидина и группой обычного лечения (смертность 29,1 % в обеих группах), однако наблюдалась гетерогенность влияния возраста на смертность. Дексмедетомидин ассоциировался с повышенной смертностью в возрастной группе ≤ 65 лет (отношение шансов 1,26; 95 % ДИ 1,02–1,56) по сравнению с альтернативными седативными средствами. Хотя механизм не выяснен, эта неоднородность влияния на смертность в зависимости от возраста была наиболее заметной при раннем применении дексмедетомидина в высоких дозах для достижения глубокой седации у пациентов, госпитализированных по причинам, не связанным с послеоперационным лечением, и усиливалась с увеличением оценки по шкале APACHE II (шкала оценки острых функциональных и хронических изменений). Этот эффект на смертность не проявлялся при применении дексмедетомидина для лёгкой седации. Эти данные следует учитывать при оценке ожидаемой клинической пользы дексмедетомидина по сравнению с альтернативными седативными средствами у пациентов молодшего возраста.

Сердечно-сосудистые эффекты и предупреждения

Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление благодаря центральному симпатолитическому действию, но в более высоких концентрациях вызывает периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому Дексмедетомидин-Бакстер не подходит пациентам с тяжёлой сердечно-сосудистой нестабильностью.

При введении дексмедетомидина пациентам с имеющейся брадикардией необходимо соблюдать осторожность. Данные о влиянии лекарственного средства на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 уд/мин весьма ограничены, поэтому такие больные требуют особо пристального наблюдения. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но при необходимости можно применять антихолинергические средства или снижать дозу препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений в состоянии покоя, могут быть особенно чувствительны к брадикардическому эффекту агонистов α2-адренорецепторов; описаны случаи транзиторной остановки синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовали брадикардия или атриовентрикулярная блокада (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипотензивный эффект лекарственного средства Дексмедетомидин-Бакстер может быть более выраженным у пациентов с имеющейся артериальной гипотензией (особенно резистентной к вазопрессорным препаратам), гиповолемией, хронической гипотензией или сниженными функциональными резервами, например у пациентов с тяжёлой желудочковой дисфункцией и пожилых пациентов, что требует особого внимания в таких случаях (см. раздел «Противопоказания»). Гипотензия, как правило, не требует специфического лечения, но при необходимости медицинского вмешательства можно уменьшать дозу, вводить растворы для пополнения объёма циркулирующей крови и/или сосудосуживающие препараты.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после начала лечения дексмедетомидином могут быть более выраженными, поэтому в таких случаях необходима осторожность.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалась транзиторная артериальная гипертензия с одновременной периферической вазоконстрикцией, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в условиях ОИТ не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако может быть целесообразным снижение скорости введения препарата.

Местная вазоконстрикция при более высоких концентрациях дексмедетомидина может быть более значимой у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжёлыми цереброваскулярными заболеваниями; в таких случаях необходим непрерывный мониторинг состояния пациента. При появлении у больного признаков ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены препарата.

Рекомендуется соблюдать осторожность при введении дексмедетомидина одновременно со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска гипотензии или брадикардии.

Пациенты с нарушением функции печени

При лечении больных с тяжёлой печеночной недостаточностью необходима осторожность, поскольку вследствие сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может приводить к повышению риска побочных реакций, чрезмерной седации или продолжительного эффекта.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения лекарственного средства Дексмедетомидин-Бакстер при тяжёлых неврологических нарушениях, например при травме головы и в послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому его следует применять при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предупреждения

При внезапной отмене агонистов α2-адренорецепторов после их длительного применения в отдельных случаях возникал синдром отмены. Эту возможность следует учитывать при развитии у пациента ажитации и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина.

Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Следует прекратить применение дексмедетомидина при развитии стойкой лихорадки неясной этиологии. Дексмедетомидин не рекомендуется применять пациентам, склонным к злокачественной гипертермии.

Сообщалось о развитии несахарного диабета в связи с применением дексмедетомидина. При развитии полиурии рекомендуется прекратить применение дексмедетомидина и проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмоляльность мочи.

1 флакон содержит менее 1 ммоль натрия, то есть лекарственное средство считается свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность дексмедетомидина. Дексмедетомидин-Бакстер не рекомендуется применять в течение беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дексмедетомидином.

Кормление грудью

Дексмедетомидин проникает в грудное молоко человека, однако через 24 часа после отмены лечения его уровни становятся ниже предела обнаружения. Риск для младенцев не исключён. Необходимо либо отказаться от кормления грудью, либо прекратить введение препарата, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для матери.

Фертильность

Исследования на крысах не выявили влияния дексмедетомидина на фертильность самцов и самок. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение определённого времени после введения лекарственного средства для процедурной седации.

Способ применения и дозы.

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии и нуждающихся в уровне седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале RASS).

Дексмедетомидин-Бакстер предназначен для применения только в стационарных условиях. Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Дозировка

Пациентов, ранее интубированных и находящихся на седации, можно переводить на дексмедетомидин со стартовой скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч с последующей коррекцией дозы в диапазоне 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации в зависимости от реакции больного. Следует рассмотреть целесообразность более низкой начальной скорости инфузии у ослабленных пациентов. Необходимо отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим средством, поэтому скорость инфузии указывается в расчете на 1 час. После коррекции дозы новый равновесный уровень седации может достигаться в течение 1 часа.

Максимальная доза

Не следует превышать максимальную дозу препарата 1,4 мкг/кг/ч. Пациентов, которые не достигают необходимого уровня седации при максимальной дозе Дексмедетомидина-Бакстера, следует перевести на альтернативный седативный препарат.

Введение нагрузочной дозы дексмедетомидина при седации в условиях ОИТ не рекомендуется, поскольку при этом возрастает частота побочных реакций. При необходимости можно применять пропофол или мидазолам до достижения требуемого клинического эффекта от Дексмедетомидина-Бакстера.

Продолжительность терапии

Опыт применения препарата Дексмедетомидин-Бакстер более 14 дней отсутствует. При более длительном применении необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Седация неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, то есть процедурная седация с сохранением сознания.

Дексмедетомидин-Бакстер должен применяться только квалифицированными врачами, имеющими опыт проведения анестезии пациентов в условиях операционной или во время диагностических процедур.

Если Дексмедетомидин-Бакстер необходимо назначать для седации с сохранением сознания, требуется непрерывный мониторинг состояния пациента. Его должны осуществлять лица, не участвующие в проведении диагностической или хирургической процедуры. Необходимо непрерывно отслеживать появление ранних признаков артериальной гипотензии, артериальной гипертензии, брадикардии, угнетения функции дыхания, обструкции дыхательных путей, апноэ, одышки и/или кислородной десатурации (см. раздел «Побочные реакции»). Должна быть доступна и готова к использованию при необходимости система подачи кислорода. Необходим мониторинг насыщения крови кислородом с помощью пульсоксиметрии.

Сначала следует вводить нагрузочную дозу Дексмедетомидина-Бакстера, а затем — поддерживающие дозы. В зависимости от процедуры может потребоваться сопутствующая местная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. При болезненных процедурах или при необходимости глубокой седации рекомендуются дополнительная аналгезия или седативные средства (например, мидазолам, пропофол и опиоиды). Фармакокинетический период полураспределения дексмедетомидина гидрохлорида составляет приблизительно 6 минут, что следует учитывать совместно с эффектами других введенных лекарственных средств при оценке соответствующего времени, необходимого для титрования дозы до желаемого клинического эффекта препарата.

Начальные дозы при процедурной седации

• Нагрузочная инфузия дозы 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. Для менее инвазивных процедур, например при офтальмологической хирургии, может быть приемлема нагрузочная инфузия дозы 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддерживающие дозы при процедурной седации

• Поддерживающая инфузия обычно начинается с дозы 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титруется для достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии должна быть скорректирована для достижения желаемого уровня седации.

Дозы для особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста коррекция дозы, как правило, не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста возможен повышенный риск развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»), однако ограниченные имеющиеся данные по результатам процедурной седации не указывают на четкую зависимость от дозы.

Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому при лечении пациентов с нарушением функции печени требуется осторожность. Следует рассмотреть целесообразность снижения поддерживающих доз препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Дексмедетомидин-Бакстер необходимо вводить только после разведения путем внутривенных инфузий с помощью контролируемого инфузионного оборудования.

Флаконы предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.

Приготовление растворов для инфузий

Перед применением Дексмедетомидин-Бакстер следует разводить 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы, раствором Рингера, 20 % раствором маннитола или 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций для достижения требуемой концентрации либо 4 мкг/мл, либо 8 мкг/мл. В таблицах ниже приведены объемы, необходимые для приготовления растворов для инфузий.

Раствор для инфузий с концентрацией 4 мкг/мл

Объем Дексмедетомидина-Бакстер, концентрата для раствора для инфузий, 100 мкг/мл	Объем растворителя	Общий объем раствора для инфузий
2 мл	48 мл	50 мл
4 мл	96 мл	100 мл
10 мл	240 мл	250 мл
20 мл	480 мл	500 мл

Раствор для инфузий с концентрацией 8 мкг/мл

Объем Дексмедетомидина-Бакстер, концентрата для раствора для инфузий, 100 мкг/мл	Объем разбавителя	Общий объем раствора для инфузий
4 мл	46 мл	50 мл
8 мл	92 мл	100 мл
20 мл	230 мл	250 мл
40 мл	460 мл	500 мл

Приготовленный раствор следует осторожно взбалтывать для полного смешивания его компонентов.

Перед применением препарат следует проверить визуально. Можно вводить только прозрачные, бесцветные растворы, не содержащие видимых механических включений.

Дексмедетомидин-Бакстер фармацевтически совместим со следующими внутривенными растворами и лекарственными средствами: лактатным раствором Рингера, 5 % раствором глюкозы, 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций, 20 % (200 мг/мл) раствором маннитола, тиопенталом натрия, этомидатом, векурония бромидом, панкурония бромидом, сукцинилхолином, атракурия бецилатом, мивакурия хлоридом, рокурония бромидом, гликопирролата бромидом, фенилэфрина гидрохлоридом, атропина сульфатом, дофамином, норадреналином, добутамином, мидазоламом, морфина сульфатом, фентанила цитратом и плазмозаменителями.

Было показано, что растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата, химически и физически стабильны в течение 24 часов при хранении при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения разведённый препарат следует использовать немедленно. Если раствор для инфузий не используется сразу, за длительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Не охлаждать.

Неиспользованные остатки лекарственного средства и отходы утилизируются в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения Дексмедетомидином-Бакстер у детей в возрасте до 18 лет не установлена.

Имеющиеся данные о применении у детей приведены в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке для детей в настоящее время предоставить невозможно.

Передозировка.

Симптомы передозировки. Сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина во время клинических исследований и после регистрации препарата. Наибольшая скорость введения в этих случаях составляла 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно. При передозировке наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение при передозировке. В случае передозировки с клиническими симптомами скорость инфузии дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить введение. Ожидаемые преимущественно сердечно-сосудистые эффекты следует лечить по клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»). При высоких дозах артериальная гипертензия может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. Во время клинических исследований остановка синусового узла проходила самостоятельно или поддавалась лечению атропином и гликопирролатом. В отдельных случаях тяжелой передозировки, приведшей к остановке сердца, требовались реанимационные мероприятия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

При применении дексмедетомидина для седации в ОИТ наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые развивались примерно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьезными побочными реакциями, связанными с лечением дексмедетомидином, возникающими у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов ОИТ соответственно.

Процедурная седация с сохранением сознания.

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщали при применении дексмедетомидина при процедурной седации, перечислены ниже (в протоколах исследований фазы III содержались заранее определенные пороговые уровни изменений артериального давления, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений, относящихся к побочным эффектам).

При применении дексмедетомидина для процедурной седации наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как артериальная гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина и 30 % в группе плацебо, в которой пациенты получали лекарственные средства для неотложной терапии — мидазолам и фентанил), угнетение функции дыхания (38 % в группе дексмедетомидина и 35 % в группе плацебо, в которой пациенты получали лекарственные средства для неотложной терапии — мидазолам и фентанил) и брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина и 4 % в группе плацебо, в которой пациенты получали лекарственные средства для неотложной терапии — мидазолам и фентанил).

Ниже приведенные побочные реакции собраны из объединенных данных клинических исследований при интенсивной терапии.

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на следующие категории, начиная с более частых: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: несахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипергликемия, гипогликемия.

Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Со стороны психики

Часто: возбуждение.

Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердца

Очень часто: брадикардия^1,2.

Часто: ишемия миокарда или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада¹, снижение сердечного выброса, остановка сердца¹.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипотензия^1,2, артериальная гипертензия^1,2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: угнетение функции дыхания^2,3.

Нечасто: одышка, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота², рвота, сухость во рту².

Нечасто: вздутие живота.

Общие нарушения и местные реакции

Часто: синдром отмены, гипертермия.

Нечасто: неэффективность препарата, жажда.

¹ См. раздел с описанием отдельных побочных реакций.

² Побочная реакция, наблюдавшаяся также в исследованиях процедурной седации.

³ Частота «часто» в исследованиях в условиях отделения интенсивной терапии.

Описание отдельных побочных реакций

Клинически значимую артериальную гипотензию или брадикардию необходимо лечить в соответствии с рекомендациями в разделе «Особенности применения».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в ОИТ, и получавших лечение дексмедетомидином, брадикардия иногда приводила к остановке синусового узла. Симптомы устранялись путем поднятия ног и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях у пациентов с имеющейся брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовали брадикардия или атриовентрикулярная блокада.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина отмечалась артериальная гипертензия. Для снижения частоты этой побочной реакции следует избегать нагрузочной дозы, уменьшать скорость инфузии или снижать нагрузочную дозу препарата.

Побочные реакции у детей

Профиль безопасности дексмедетомидина у детей в возрасте от 1 месяца, преимущественно послеоперационных, был схож с профилем безопасности у взрослых при продолжительности введения дексмедетомидина до 24 часов в ОИТ. Данные для новорожденных (после 28–44 недель беременности) очень ограничены и относятся только к низким поддерживающим дозам (≤ 0,2 мкг/кг/ч). В литературных источниках описан один случай развития гипотермической брадикардии у новорожденного.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

24 месяца.

Условия хранения.

Для этого лекарственного препарата не требуется соблюдение каких-либо специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Исследования совместимости выявили потенциально возможную адсорбцию дексмедетомидина некоторыми видами натурального каучука. Хотя дексмедетомидин вводится в дозах, необходимых для достижения желаемого клинического эффекта, рекомендуется использовать инфузионные системы с компонентами из синтетического каучука или натурального каучука с покрытием.

Упаковка.

По 2 мл в флаконе; по 5, 10 или 25 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

БАКСТЕР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНДИЯ ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Чачарвади-Васана, Ахмедабад, 382213, ИНДИЯ.