Dexmedetomidina-Baxter

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Dexmedetomidina-Baxter (Dexmedetomidine-Baxter)

Composizione:

principio attivo: dexmedetomidina;

1 ml contiene cloridrato di dexmedetomidina 118 µg, equivalente a dexmedetomidina 100 µg;

eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: la soluzione deve essere limpida, incolore e praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicofarmaci. Altri sonniferi e sedativi.

Codice ATC N05CM18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La dexmedetomidina è un agonista selettivo dei recettori α2-adrenergici con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Esso esercita un effetto simpaticolitico riducendo il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono determinati dalla riduzione dell'eccitazione della sostanza grisea centrale, un nucleo ricco di neuroni noradrenergici situato nel tronco encefalico.

La dexmedetomidina esercita un'azione analgesica e contribuisce a ridurre le dosi di anestetici e analgesici impiegati. Gli effetti cardiovascolari sono dose-dipendenti. Con basse velocità di infusione prevalgono gli effetti centrali, che determinano una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Con dosi più elevate prevalgono gli effetti periferici di vasocostrizione, che portano ad un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, nonché ad un ulteriore potenziamento della bradicardia. La dexmedetomidina praticamente non sopprime la respirazione quando somministrata come monoterapia a volontari sani.

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva (TI).

In studi controllati con placebo su pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva postoperatoria, precedentemente intubati e sedati con midazolam o propofol, la dexmedetomidina ha ridotto significativamente la necessità sia di sedazione aggiuntiva (midazolam o propofol) che di oppioidi per un periodo fino a 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia sedativa aggiuntiva. I pazienti hanno potuto essere estubati con successo senza interrompere l'infusione di dexmedetomidina. Studi condotti al di fuori dell'unità di terapia intensiva hanno confermato che il cloridrato di dexmedetomidina può essere somministrato in sicurezza a pazienti senza intubazione endotracheale, purché sottoposti a un adeguato monitoraggio.

La dexmedetomidina si è dimostrata paragonabile al midazolam (rapporto di rischio 1,07; intervallo di confidenza (IC) al 95 % 0,971, 1,176) e al propofol (rapporto di rischio 1,00; IC 95 % 0,922, 1,075) per quanto riguarda il tempo trascorso nell'intervallo di sedazione desiderato in pazienti prevalentemente medici in terapia intensiva che necessitavano di una sedazione prolungata di intensità da lieve a moderata (da 0 a -3 punti sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (RASS)) per un periodo fino a 14 giorni; ha ridotto la durata della ventilazione meccanica rispetto al midazolam e ha abbreviato il tempo fino all'estubazione rispetto a midazolam e propofol. I pazienti trattati con dexmedetomidina si sono svegliati più facilmente, hanno collaborato meglio con il personale e hanno comunicato meglio l'intensità del dolore rispetto ai pazienti trattati con midazolam o propofol. Nei pazienti trattati con dexmedetomidina si sono verificate più frequentemente ipotensione arteriosa e bradicardia, ma meno spesso tachicardia rispetto ai pazienti trattati con midazolam. Rispetto al gruppo trattato con propofol, la frequenza di tachicardia nei pazienti trattati con dexmedetomidina era più alta, mentre la frequenza di ipotensione arteriosa era approssimativamente uguale. La valutazione secondo la scala CAM-ICU ha mostrato che la frequenza di delirium nei pazienti trattati con dexmedetomidina era inferiore rispetto a quella nei pazienti trattati con midazolam, e gli eventi avversi correlati al delirium si sono verificati meno frequentemente nel gruppo dexmedetomidina rispetto al gruppo propofol. I pazienti nei quali la terapia con dexmedetomidina è stata interrotta a causa di un'insufficiente profondità di sedazione sono stati passati al propofol o al midazolam. Il rischio di un livello insufficiente di sedazione è risultato più elevato nei pazienti che avevano mostrato difficoltà di sedazione con i metodi standard immediatamente prima del passaggio a un altro metodo sedativo.

Le evidenze di efficacia nel gruppo pediatrico sono state ottenute in uno studio controllato per dose in una popolazione postoperatoria in terapia intensiva di ampie dimensioni, con età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Circa il 50 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto sedazione aggiuntiva con midazolam durante il periodo di trattamento, la cui durata media è stata di 20,3 ore, ma non oltre 24 ore. Non sono disponibili dati sul trattamento con il farmaco per più di 24 ore nei bambini. I dati relativi ai neonati (28–44 settimane di gestazione) sono molto limitati e riguardano solo dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora) (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Indicazioni particolari per l'uso»). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici della dexmedetomidina in presenza di ipotermia e in condizioni in cui la gittata cardiaca dipende dalla frequenza cardiaca.

In studi controllati in doppio cieco in terapia intensiva, la frequenza di soppressione della produzione di cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina (n=778) è stata dello 0,5 % rispetto allo 0 % nei pazienti trattati con midazolam (n=338) o propofol (n=275). Questo effetto è stato classificato come lieve in un caso e di intensità moderata in tre casi.

Sedazione procedurale con mantenimento della coscienza.

Due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia dell'uso della dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche e chirurgiche.

Nel primo studio, il 54 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina alla dose di 1 mcg/kg e il 40 % di quelli trattati con dexmedetomidina alla dose di 0,5 mcg/kg non hanno richiesto sedazione aggiuntiva con midazolam, rispetto al 3 % dei pazienti nel gruppo placebo.

Nel secondo studio, il 53 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina alla dose di 1 mcg/kg non hanno richiesto sedazione aggiuntiva con midazolam, rispetto al 14 % dei pazienti nel gruppo placebo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa a breve termine e in pazienti in terapia intensiva dopo somministrazione per infusione prolungata.

Distribuzione.

La farmacocinetica della dexmedetomidina è descritta da un modello a due compartimenti. In volontari sani si osserva una rapida fase di distribuzione con una emivita media di distribuzione (t1/2α) di circa 6 minuti. L'emivita media nella fase terminale (t1/2) è di circa 1,9–2,5 ore (valore minimo 1,35 ore, valore massimo 3,68 ore), e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vss) è di circa 1,16–2,16 l/kg (90–151 l). La clearance plasmatica media (Cl) è di 0,46–0,73 l/ora/kg (35,7–51,1 l/ora). La massa corporea media dei pazienti utilizzata per calcolare i parametri Vss e Cl era di 69 kg.

La farmacocinetica plasmatica della dexmedetomidina nei pazienti in terapia intensiva dopo somministrazione per infusione di durata superiore a 24 ore è risultata simile. I parametri farmacocinetici calcolati sono stati: t1/2 di circa 1,5 ore, Vss di circa 93 l e Cl di circa 43 l/ora. Nell'intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora, la farmacocinetica della dexmedetomidina è lineare e non si verifica accumulo con trattamenti fino a 14 giorni. Il 94 % della dexmedetomidina è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazioni da 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina si lega sia all'albumina sierica umana che all'α1-glicoproteina acida, principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione ed escrezione.

La dexmedetomidina viene completamente metabolizzata nel fegato. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione N diretta, metilazione N diretta e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I principali metaboliti della dexmedetomidina nel sangue sono due N-glucuronidi isomeri. Il metabolita H-1 (N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide) è anch'esso un prodotto importante della biotrasformazione della dexmedetomidina. Gli enzimi del sistema citocromo P450 catalizzano la formazione di due metaboliti circolanti secondari: 3-idrossimetildexmedetomidina (formato per idrossilazione del gruppo metilico in posizione 3 della dexmedetomidina) e H-3 (formato per ossidazione dell'anello imidazolico). I dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati avviene con il coinvolgimento di diversi isoenzimi del citocromo P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti non possiedono attività farmacologica significativa.

Nove giorni dopo la somministrazione endovenosa di dexmedetomidina marcata con isotopo radioattivo, circa il 95 % della radioattività è stata ritrovata nell'urina e il 4 % nelle feci. I principali metaboliti urinari sono due N-glucuronidi isomeri, che insieme rappresentano circa il 34 % della dose somministrata, e il N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14,51 % della dose. I metaboliti secondari acido carbossilico della dexmedetomidina, 3-idrossimetildexmedetomidina e il suo O-glucuronide rappresentano dall'1,11 al 7,66 % della dose. Meno dell'1 % della dexmedetomidina viene ritrovata nelle urine in forma inalterata. Circa il 28 % dei metaboliti urinari sono metaboliti secondari non identificati.

Gruppi di pazienti particolari.

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica della dexmedetomidina nei pazienti di diverse età e sessi.

Il legame della dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con alterazioni della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani. La frazione media di dexmedetomidina non legata nel plasma variava dall'8,5 % nei volontari sani al 17,9 % nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (classi A, B o C secondo la scala Child-Pugh), la clearance epatica della dexmedetomidina era ridotta e l'emivita plasmatica (t1/2) più lunga. I valori medi della clearance plasmatica della dexmedetomidina non legata nei pazienti con lieve, moderata e grave compromissione epatica erano rispettivamente il 59 %, il 51 % e il 32 % di quelli nei volontari sani. L'emivita media plasmatica (t1/2) nei pazienti con lieve, moderata e grave compromissione epatica si prolungava rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Sebbene la scelta della dose di dexmedetomidina debba basarsi sul grado di effetto sedativo, si dovrà considerare l'opportunità di ridurre la dose iniziale o di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, in base al grado di alterazione e alla risposta clinica al trattamento.

La farmacocinetica della dexmedetomidina nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non differisce da quella dei volontari sani.

I dati sull'uso nei bambini, dai neonati (28–44 settimane di gestazione) fino ai 17 anni, sono limitati. L'emivita della dexmedetomidina nei bambini (età da 1 mese a 17 anni) è paragonabile a quella negli adulti, ma nei neonati (età fino a 1 mese) è leggermente più lunga. Nelle fasce d'età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica corretta per massa corporea è più alta, ma diminuisce nei bambini più grandi. A causa dell'immaturità nei neonati (età fino a 1 mese), la clearance plasmatica corretta per massa corporea è più bassa (0,9 l/ora/kg) rispetto ai gruppi d'età più avanzati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sedazione di pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva che richiedono un livello di sedazione non superiore a quello del risveglio in risposta a stimolazione vocale (corrispondente a un punteggio compreso tra 0 e -3 sulla scala RASS).

Sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, ossia sedazione procedurale con mantenimento della coscienza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Blocco atrioventricolare di II-III grado (in assenza di pacemaker).

Ipotensione arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni con altri farmaci sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

L’uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi può potenziare i loro effetti, come sedazione, anestesia ed effetti cardiorespiratori. Studi hanno confermato un potenziamento degli effetti quando la dexmedetomidina viene somministrata in associazione con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi farmaci vengono utilizzati in combinazione con la dexmedetomidina potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio della dexmedetomidina o di un anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

In studi effettuati con microsomi epatici umani è stata valutata la capacità della dexmedetomidina di inibire gli isoenzimi CYP, in particolare CYP2B6. Sulla base di studi in vitro, esiste una potenziale possibilità di interazioni in vivo tra la dexmedetomidina e i substrati metabolizzati principalmente dal CYP2B6.

In vitro è stata osservata un’induzione da parte della dexmedetomidina degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4; pertanto, non può essere esclusa la possibilità di tali interazioni in vivo. L’importanza clinica di questo effetto non è nota.

Nei pazienti che assumono medicinali che causano riduzione della pressione arteriosa e bradicardia, come i β-bloccanti, si deve tenere conto della possibile potenziazione di tali effetti (sebbene un potenziamento aggiuntivo di questi effetti nello studio di interazione con esmololo sia stato moderato).

Caratteristiche particolari di impiego.

Monitoraggio

Dexmedetomidina-Baxter è destinata all'uso in unità di terapia intensiva, sale operatorie e durante procedure diagnostiche; il suo impiego in altre condizioni non è raccomandato. Durante l'infusione di dexmedetomidina, tutti i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo della funzione cardiaca.

A causa del rischio di depressione respiratoria e di singoli casi di apnea in pazienti non intubati, la funzione respiratoria deve essere monitorata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il tempo necessario per il ritorno allo stato normale dopo l'uso di dexmedetomidina è di circa 1 ora. Nei pazienti ambulatoriali, deve essere effettuato un monitoraggio attento dello stato del paziente per almeno 1 ora (o più a lungo a seconda delle condizioni del paziente) dopo l'uso del farmaco, e il paziente deve rimanere sotto supervisione medica per almeno un'ulteriore ora per garantirne la sicurezza.

Avvertenze generali

Dexmedetomidina-Baxter non deve essere somministrata in bolo. Anche in ambito di TI non è raccomandato l'uso di una dose di carico del farmaco. Il personale medico deve essere pronto a utilizzare sedativi alternativi per controllare rapidamente l'agitazione durante le procedure, in particolare nelle prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale, l'uso di piccole iniezioni in bolo di altri sedativi può essere utile per aumentare rapidamente il livello di sedazione se necessario.

In alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina è stata osservata una leggera risveglio e un rapido recupero della coscienza dopo stimolazione. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno non deve essere considerato di per sé un indicatore di inefficacia del farmaco.

Generalmente, la dexmedetomidina non provoca una sedazione profonda e i pazienti si risvegliano facilmente. Per questo motivo, la dexmedetomidina non è adatta per pazienti che non corrispondono a questo profilo di effetto, ad esempio quelli che richiedono una sedazione profonda prolungata.

Dexmedetomidina-Baxter non deve essere utilizzata come agente per l'induzione dell'anestesia in caso di intubazione né per garantire la sedazione durante l'uso di miorilassanti.

A differenza di alcuni altri sedativi, la dexmedetomidina non ha effetto anticonvulsivante e non inibisce l'attività convulsiva preesistente.

È necessaria cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che hanno effetto sedativo o che influiscono sul sistema cardiovascolare, a causa della possibile azione additiva.

L'uso di Dexmedetomidina-Baxter per la sedazione controllata dal paziente non è raccomandato. Non sono disponibili dati adeguati.

Nei pazienti ambulatoriali, il dimesso del paziente può avvenire sotto la supervisione di un soggetto terzo appropriato. Ai pazienti deve essere consigliato di astenersi dalla guida di veicoli e dallo svolgimento di altre attività pericolose e, se possibile, di evitare l'uso di altri agenti con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un certo periodo di tempo, a seconda degli effetti osservati della dexmedetomidina, della procedura, dei farmaci concomitanti, dell'età e dello stato del paziente.

È necessaria cautela nell'uso di dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono più soggetti a ipotensione durante la somministrazione di dexmedetomidina, inclusa la dose di carico durante le procedure; pertanto, in questi casi, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Mortalità nei pazienti di TI di età ≤ 65 anni

In uno studio randomizzato controllato pragmatico SPICE III, che ha coinvolto 3904 pazienti adulti gravemente malati in TI, non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo trattato con dexmedetomidina e il gruppo con trattamento standard (mortalità 29,1% in entrambi i gruppi), ma è stata osservata un'eterogeneità dell'effetto in base all'età sulla mortalità. La dexmedetomidina è stata associata a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤ 65 anni (rapporto di odds 1,26; IC 95% 1,02–1,56) rispetto ai sedativi alternativi. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, questa eterogeneità dell'effetto sulla mortalità in base all'età è stata più evidente con l'uso precoce di dexmedetomidina a dosi elevate per ottenere una sedazione profonda in pazienti ricoverati per motivi non legati al trattamento postoperatorio, ed è aumentata con l'aumentare del punteggio sulla scala APACHE II (scala di valutazione delle alterazioni funzionali acute e croniche). Questo effetto sulla mortalità non è stato osservato con l'uso di dexmedetomidina per una sedazione leggera. Questi dati devono essere considerati in relazione al beneficio clinico atteso della dexmedetomidina rispetto ai sedativi alternativi nei pazienti più giovani.

Effetti cardiovascolari e avvertenze

La dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa grazie all'azione simpaticolitica centrale, ma a concentrazioni più elevate provoca effetti vasocostrittori periferici che portano ad un aumento della pressione arteriosa (vedi sezione «Farmacodinamica»). Pertanto, Dexmedetomidina-Baxter non è adatta per pazienti con grave instabilità cardiovascolare.

È necessaria cautela nell'uso di dexmedetomidina in pazienti con bradicardia preesistente. I dati sull'effetto del farmaco in pazienti con frequenza cardiaca < 60 bpm sono molto limitati; pertanto, tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento. La bradicardia generalmente non richiede trattamento, ma se necessario possono essere usati agenti anticolinergici o si può ridurre la dose del farmaco. Gli atleti con frequenza cardiaca a riposo bassa possono essere particolarmente sensibili all'effetto bradicardizzante degli agonisti dei recettori α2-adrenergici; sono stati descritti casi di arresto transitorio del nodo del seno. Sono stati anche riportati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'effetto ipotensivo di Dexmedetomidina-Baxter può essere più marcato in pazienti con ipotensione arteriosa preesistente (soprattutto se refrattaria ai farmaci vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o riserve funzionali ridotte, ad esempio in pazienti con grave disfunzione ventricolare o in pazienti anziani, richiedendo particolare attenzione in questi casi (vedi sezione «Controindicazioni»). L'ipotensione generalmente non richiede trattamento specifico, ma se necessario può essere gestita riducendo la dose, somministrando soluzioni per il ripristino del volume ematico circolante e/o farmaci vasocostrittori.

Nei pazienti con danno al sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio a causa di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo l'inizio del trattamento con dexmedetomidina possono essere più marcati; pertanto è necessaria cautela in questi casi.

Dopo la somministrazione della dose di carico di dexmedetomidina è stata osservata una transitoria ipertensione arteriosa con vasocostrizione periferica concomitante; pertanto, la somministrazione di una dose di carico durante la sedazione in ambito di TI non è raccomandata. Il trattamento dell'aumento della pressione arteriosa generalmente non è necessario, ma può essere utile ridurre la velocità di infusione del farmaco.

La vasocostrizione locale a concentrazioni più elevate di dexmedetomidina può essere più significativa in pazienti con malattia coronarica ischemica o gravi malattie cerebrovascolari; in questi casi è necessario un monitoraggio continuo dello stato del paziente. In caso di comparsa di segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose o interrompere il farmaco.

Si raccomanda cautela nella somministrazione di dexmedetomidina insieme ad anestesia spinale o epidurale a causa della possibile aumentata probabilità di ipotensione o bradicardia.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica, poiché a causa della ridotta clearance della dexmedetomidina, un'eccessiva somministrazione del farmaco può aumentare il rischio di effetti indesiderati, sedazione eccessiva o effetti prolungati.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza con Dexmedetomidina-Baxter in disturbi neurologici gravi, come il trauma cranico o il periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici, è limitata; pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela in tali condizioni, specialmente se necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia, si deve considerare che la dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

In singoli casi, dopo l'interruzione improvvisa di agonisti dei recettori α2-adrenergici dopo un uso prolungato, si è verificato un sindrome da astinenza. Questa possibilità deve essere considerata in caso di sviluppo di agitazione e aumento della pressione arteriosa subito dopo l'interruzione della dexmedetomidina.

La dexmedetomidina può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina in caso di sviluppo di febbre persistente di eziologia sconosciuta. Dexmedetomidina-Baxter non è raccomandata per pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna.

Sono stati riportati casi di diabete insipido in relazione all'uso di dexmedetomidina. In caso di sviluppo di poliuria, si raccomanda di interrompere il farmaco e di verificare il livello di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

1 flaconcino contiene meno di 1 mmol di sodio, pertanto il medicinale è considerato privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva della dexmedetomidina. Dexmedetomidina-Baxter non è raccomandata durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento

La dexmedetomidina penetra nel latte materno umano, ma entro 24 ore dall'interruzione del trattamento i suoi livelli diventano inferiori al limite di rilevamento. Il rischio per il neonato non può essere escluso. È necessario scegliere tra interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento, valutando il beneficio dell’allattamento per il neonato e il beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità

Studi su ratti non hanno evidenziato effetti della dexmedetomidina sulla fertilità di maschi e femmine. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dallo svolgimento di altre attività pericolose per un certo periodo di tempo dopo la somministrazione del farmaco per sedazione procedurale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Sedazione di pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva che necessitano di un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimoli verbali (corrispondente a un intervallo da 0 a -3 punti sulla scala RASS).

Dexmedetomidina-Baxter è indicato solo per l'uso in ambiente ospedaliero. Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di medici qualificati esperti nella gestione di pazienti in terapia intensiva.

Posologia

I pazienti precedentemente intubati e sedati possono essere passati a Dexmedetomidina-Baxter con una velocità iniziale di infusione di 0,7 µg/kg/ora, con successiva titolazione della dose nell’intervallo 0,2–1,4 µg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione, in base alla risposta del paziente. Si deve considerare l’opportunità di una velocità iniziale di infusione più bassa nei pazienti debilitati. È importante sottolineare che Dexmedetomidina-Baxter è un farmaco ad alta potenza; pertanto, la velocità di infusione è espressa per 1 ora. Dopo un aggiustamento della dose, può essere necessaria circa 1 ora per raggiungere un nuovo stato di equilibrio della sedazione.

Dosaggio massimo

Non si deve superare la dose massima di 1,4 µg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono il livello di sedazione desiderato alla dose massima di Dexmedetomidina-Baxter devono essere passati a un farmaco sedativo alternativo.

La somministrazione di un dosaggio di carico di dexmedetomidina per la sedazione in terapia intensiva non è raccomandata, poiché aumenta la frequenza di reazioni avverse. Se necessario, si possono utilizzare propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato con Dexmedetomidina-Baxter.

Durata del trattamento

Non esistono dati sull’uso di Dexmedetomidina-Baxter oltre i 14 giorni. In caso di trattamento prolungato, lo stato del paziente deve essere valutato regolarmente.

Sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, ovvero sedazione procedurale con mantenimento della coscienza.

Dexmedetomidina-Baxter deve essere somministrato esclusivamente da medici qualificati esperti nell’anestesia intraoperatoria o durante procedure diagnostiche.

Quando Dexmedetomidina-Baxter viene utilizzato per la sedazione con mantenimento della coscienza, è necessario un monitoraggio continuo del paziente effettuato da personale non coinvolto nella procedura diagnostica o chirurgica. È fondamentale sorvegliare attentamente i segni precoci di ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, apnea, dispnea e/o desaturazione ossigenata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Deve essere disponibile e pronta all’uso una fonte di ossigeno. È necessario monitorare costantemente la saturazione del sangue con pulsossimetria.

Inizialmente deve essere somministrata una dose di carico di Dexmedetomidina-Baxter, seguita da dosi di mantenimento. A seconda della procedura, potrebbe essere necessaria un’anestesia locale o un’analgesia concomitante per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Per procedure dolorose o quando è richiesta una sedazione profonda, si raccomandano analgesici o sedativi aggiuntivi (ad es. midazolam, propofol, oppioidi). L’emivita farmacocinetica di cloridrato di dexmedetomidina è di circa 6 minuti; questo dato, insieme agli effetti di altri farmaci somministrati, deve essere considerato per determinare il tempo appropriato necessario per la titolazione della dose al fine di raggiungere l’effetto clinico desiderato.

Dosi iniziali per la sedazione procedurale

• Infusione di carico di 1,0 µg/kg per 10 minuti. Per procedure meno invasive, come la chirurgia oftalmologica, può essere adeguata un’infusione di carico di 0,5 µg/kg per 10 minuti.

Dosi di mantenimento per la sedazione procedurale

• L’infusione di mantenimento inizia solitamente con una dose di 0,6–0,7 µg/kg/ora e viene titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato nell’intervallo di 0,2–1,0 µg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata per ottenere il livello desiderato di sedazione.

Dosi per gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani: nei pazienti anziani di solito non è necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»). Tuttavia, nei pazienti anziani può essere maggiore il rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Precauzioni particolari»), anche se i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non indicano una chiara dipendenza dalla dose.

Pazienti con compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione epatica: la dexmedetomidina viene metabolizzata nel fegato; pertanto, è necessaria cautela nel trattare pazienti con compromissione epatica. Si deve considerare l’opportunità di ridurre le dosi di mantenimento (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni particolari»).

Modalità di somministrazione

Dexmedetomidina-Baxter deve essere somministrato solo dopo diluizione mediante infusione endovenosa utilizzando un’apparecchiatura di infusione controllata.

I flaconi sono destinati all’uso individuale per un singolo paziente.

Preparazione delle soluzioni per infusione

Prima dell’uso, Dexmedetomidina-Baxter deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), soluzione di Ringer, soluzione al 20% di manitolo o soluzione al 0,9% (9 mg/ml) di cloruro di sodio per iniezione, al fine di ottenere una concentrazione finale di 4 µg/ml o 8 µg/ml. Nelle tabelle seguenti sono riportati i volumi necessari per preparare le soluzioni per infusione.

Soluzione per infusione con concentrazione di 4 µg/ml

Volume di Dexmedetomidina-Baxter, concentrato per soluzione per infusione, 100 mcg/ml	Volume del solvente	Volume totale della soluzione per infusione
2 ml	48 ml	50 ml
4 ml	96 ml	100 ml
10 ml	240 ml	250 ml
20 ml	480 ml	500 ml

Soluzione per infusione con concentrazione di 8 mcg/ml

Volume di Dexmedetomidina-Baxter, concentrato per soluzione per infusione, 100 mcg/ml	Volume del solvente	Volume totale della soluzione per infusione
4 ml	46 ml	50 ml
8 ml	92 ml	100 ml
20 ml	230 ml	250 ml
40 ml	460 ml	500 ml

Il solvente preparato deve essere agitato delicatamente per garantire una completa miscelazione dei suoi componenti.

Prima dell'uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente. Devono essere somministrati soltanto soluzioni limpide, incolori, che non contengano inclusioni meccaniche visibili.

Dexmedetomidina-Baxter è compatibile dal punto di vista farmaceutico con i seguenti medicinali e soluzioni per somministrazione endovenosa: soluzione di Ringer lattato, soluzione glucosata al 5%, soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml) per iniezione, soluzione di mannitolo al 20% (200 mg/ml), tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, cloruro di succinilcolina, besilato di atracurio, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirrolato, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fentanil e sostituti del plasma.

È stato dimostrato che le soluzioni per infusione, ottenute diluendo il medicinale, sono chimicamente e fisicamente stabili per 24 ore se conservate a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione per infusione non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell'utilizzatore garantire la durata e le condizioni di conservazione. Non refrigerare.

Eventuali residui del medicinale e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Dexmedetomidina-Baxter nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

I dati disponibili sull'uso pediatrico sono riportati nelle sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati», tuttavia al momento non è possibile fornire raccomandazioni relative alla dose nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio di dexmedetomidina durante studi clinici e nell'uso post-marketing. Le velocità di somministrazione più elevate osservate in questi casi sono state pari a 60 µg/kg/ora per 36 minuti in un bambino di 20 mesi e 30 µg/kg/ora per 15 minuti in un adulto. In caso di sovradosaggio, le reazioni avverse più comunemente osservate sono state bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

Trattamento in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, la velocità di infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o la somministrazione deve essere interrotta. Ci si attende principalmente effetti cardiovascolari, da trattare in base alle indicazioni cliniche (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Con dosi elevate, l'ipertensione arteriosa può essere più pronunciata rispetto all'ipotensione arteriosa. Durante gli studi clinici, l'arresto del nodo senoatriale si è risolto spontaneamente o è stato trattato con atropina e glicopirrolato. In singoli casi di sovradosaggio grave che hanno causato arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva (TI).

Durante l'uso di dexmedetomidina per la sedazione in TI, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si sono verificati rispettivamente in circa il 25%, il 15% e il 13% dei pazienti. L'ipotensione arteriosa e la bradicardia sono stati anche gli effetti indesiderati gravi più comuni correlati al trattamento con dexmedetomidina, che si sono verificati rispettivamente nell'1,7% e nello 0,9% dei pazienti randomizzati in TI.

Sedazione procedurale con mantenimento della coscienza.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con l'uso di dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencati di seguito (i protocolli degli studi di Fase III includevano livelli soglia predefiniti per le variazioni della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca considerate effetti indesiderati).

Durante l'uso di dexmedetomidina per la sedazione procedurale, gli effetti indesiderati più frequenti sono stati ipotensione arteriosa (55% nel gruppo dexmedetomidina e 30% nel gruppo placebo, in cui i pazienti ricevevano farmaci per la terapia di emergenza – midazolam e fentanil), depressione respiratoria (38% nel gruppo dexmedetomidina e 35% nel gruppo placebo, in cui i pazienti ricevevano farmaci per la terapia di emergenza – midazolam e fentanil) e bradicardia (14% nel gruppo dexmedetomidina e 4% nel gruppo placebo, in cui i pazienti ricevevano farmaci per la terapia di emergenza – midazolam e fentanil).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati raccolti dai dati aggregati degli studi clinici in terapia intensiva.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza, a partire dai più comuni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Endocrino

Frequenza non nota: diabete insipido.

Metabolismo e nutrizione

Comune: iperglicemia, ipoglicemia.

Non comune: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Psichiatrici

Comune: agitazione.

Non comune: allucinazioni.

Cardiovascolari

Molto comune: bradicardia^1,2.

Comune: ischemia miocardica o infarto miocardico, tachicardia.

Non comune: blocco atrioventricolare¹, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco¹.

Del sistema vascolare

Molto comune: ipotensione arteriosa^1,2, ipertensione arteriosa^1,2.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto comune: depressione respiratoria^2,3.

Non comune: dispnea, apnea.

Apparato gastrointestinale

Comune: nausea², vomito, secchezza delle fauci².

Non comune: distensione addominale.

Effetti sistemici e reazioni locali

Comune: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non comune: inefficacia del farmaco, sete.

¹ Vedi sezione descrittiva degli effetti indesiderati specifici.
² Effetto indesiderato osservato anche negli studi di sedazione procedurale.
³ Frequenza "frequente" negli studi condotti in terapia intensiva.

Descrizione degli effetti indesiderati specifici

Un'ipotensione arteriosa o una bradicardia clinicamente significativa devono essere trattate secondo le raccomandazioni riportate nella sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego".

In soggetti relativamente sani non in TI, trattati con dexmedetomidina, la bradicardia ha talvolta causato arresto del nodo del seno. I sintomi si sono risolti sollevando le gambe e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In casi isolati, in pazienti con bradicardia preesistente, questa è progredita a episodi di asistolia. Sono stati riportati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

Un'ipertensione arteriosa è stata osservata durante l'infusione della dose di carico di dexmedetomidina. Per ridurre la frequenza di questo effetto indesiderato, si raccomanda di evitare la dose di carico, ridurre la velocità di infusione o diminuire la dose di carico.

Effetti indesiderati nei bambini

Il profilo di sicurezza della dexmedetomidina nei bambini a partire da 1 mese di età, prevalentemente post-operatori, è stato simile a quello osservato negli adulti, con una durata di somministrazione fino a 24 ore in TI. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono molto limitati e riguardano solo basse dosi di mantenimento (≤ 0,2 mcg/kg/h). In letteratura è stato riportato un caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetti indesiderati o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

24 mesi.

Condizioni di conservazione.

Per questo medicinale non sono necessarie condizioni particolari di conservazione in relazione alla temperatura. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e posologia".

Gli studi di compatibilità hanno evidenziato una possibile adsorbimento della dexmedetomidina da parte di alcuni tipi di gomma naturale. Sebbene la dexmedetomidina venga somministrata in dosi necessarie per ottenere l'effetto clinico desiderato, si raccomanda di utilizzare sistemi di infusione con componenti in gomma sintetica o in gomma naturale rivestita.

Confezionamento.

2 ml in un flacone; 5, 10 o 25 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

BAXTER PHARMACEUTICALS INDIA PRIVATE LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

CHACHARVADI-VASANA, AHMEDABAD, 382213, INDIA.