Дексаметазон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Дексаметазон (DEXAMETHASONE)

Состав:

действующее вещество: dexamethasone;

1 таблетка содержит дексаметазона 0,5 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кальция стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Кортикостероиды для системного применения. Глюкокортикостероиды. Код АТХ Н02А В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон — полусинтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид), обладающий глюкокортикоидным действием. Оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, а также влияет на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и (через отрицательную обратную связь) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до конца не выяснен. Существует достаточное количество сообщений о механизме действия глюкокортикоидов, подтверждающих, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две хорошо определённые системы рецепторов. При связывании с глюкокортикоидными рецепторами кортикостероиды проявляют противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, а также регулируют обмен глюкозы, а при связывании с минералокортикоидными рецепторами — регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитный баланс.

Глюкокортикоиды растворяются в липидах и легко проникают в целевые клетки через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором изменяет конформацию рецептора, что способствует увеличению его сродства к ДНК. Комплекс гормон/рецептор проникает в ядро клетки и связывается с регуляторным участком молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного ответа (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию мРНК, которая может быть увеличена или уменьшена. Вновь образованная мРНК транспортируется к рибосоме, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от целевых клеток и процессов, происходящих в клетках, синтез белков может усиливаться (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или ослабляться (например, образование IL‑2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикоидов присутствуют во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

Влияние на энергетический обмен и гомеостаз глюкозы

Дексаметазон вместе с инсулином, глюкагоном и катехоламинами регулирует накопление и расходование энергии. В печени усиливается образование глюкозы из пируватов или аминокислот и образование гликогена. В периферических тканях, особенно в мышцах, уменьшается потребление глюкозы и мобилизация аминокислот (из белков), которые являются субстратами для глюконеогенеза в печени. Прямое влияние на обмен жиров — это центральное распределение жировой ткани и усиление липолитического ответа на катехоламины.

Посредством рецепторов в проксимальных канальцах почек дексаметазон увеличивает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, тормозит образование и секрецию вазопрессина, улучшает способность почек выводить кислоты из организма.

За счёт увеличения количества β-адренорецепторов и сродства к β-адренорецепторам, передающим положительный инотропный эффект катехоламинов, дексаметазон непосредственно повышает сократительную функцию сердца и тонус периферических сосудов.

При применении высоких доз дексаметазон тормозит фибробластное производство коллагена типа I и типа III и образование гликозаминогликанов. Таким образом, за счёт торможения образования внеклеточного коллагена и матрикса возникает задержка заживления ран. Длительное введение высоких доз приводит, опосредованно, к прогрессирующей резорбции костей и уменьшению остеогенеза за счёт прямого влияния (увеличение секреции паратиреоидного гормона и снижение секреции кальцитонина), а также вызывает отрицательный кальциевый баланс за счёт снижения абсорбции кальция в кишечнике и увеличения его выведения с мочой. Это обычно приводит ко вторичному гиперпаратиреозу и фосфатурии.

Влияние на гипофиз и гипоталамус

Дексаметазон проявляет действие, в 30 раз более сильное, чем кортизол. Таким образом, он является более мощным ингибитором кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) и секреции АКТГ по сравнению с эндогенным кортизолом. Это приводит к снижению секреции кортизола, а при длительном подавлении секреции CRF и АКТГ — к атрофии надпочечников. Недостаточность коры надпочечников может развиться уже на 5–7 день введения дексаметазона в дозе, эквивалентной 20–30 мг преднизона в сутки, или после 30-дневной терапии низкими дозами. После отмены краткосрочной терапии (до 5 дней) функция коры надпочечников должна восстановиться в течение одной недели; после длительной терапии нормализация происходит позже, обычно до 1 года. У некоторых пациентов может развиться необратимая атрофия надпочечников.

Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов основано на их молекулярном и биохимическом влиянии. Молекулярное противовоспалительное действие возникает в результате связывания с глюкокортикоидными рецепторами и изменения экспрессии ряда генов, регулирующих образование различных сигнальных молекул, белков и ферментов, участвующих в воспалительной реакции. Биохимическое противовоспалительное действие глюкокортикоидов — результат блокирования образования и функционирования гуморальных медиаторов воспаления: простагландинов, тромбоксанов, цитокинов и лейкотриенов. Дексаметазон уменьшает образование лейкотриенов за счёт снижения высвобождения арахидоновой кислоты из клеточных фосфолипидов, вызванного ингибированием активности фосфолипазы А2. Действие на фосфолипазы достигается не прямым влиянием, а в результате увеличения концентрации липокортина (макрокортина), который является ингибитором фосфолипазы А2. Дексаметазон тормозит образование простагландинов и тромбоксана за счёт снижения образования специфического мРНК, а следовательно, и объёма образования циклооксигеназы. Дексаметазон также уменьшает продукцию фактора активации тромбоцитов (PAF) за счёт увеличения концентрации липокортина. Другие биохимические противовоспалительные эффекты включают снижение образования фактора некроза опухоли (TNF) и интерлейкина (IL-1).

Клиническая эффективность и безопасность применения при COVID-19

Клиническая эффективность

Было проведено индивидуально рандомизированное, контролируемое, открытое исследование адаптивной платформы RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)¹, инициированное исследователями для оценки исходов потенциальных методов лечения у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Испытание проводилось в 176 больницах Великобритании. 6425 пациентов были рандомизированы для получения дексаметазона (2104 пациента) или стандартной терапии (4321 пациент). У 89 % пациентов лабораторно подтверждена инфекция SARS-CoV-2.

На момент рандомизации 16 % пациентов получали инвазивную искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ) или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60 % получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без неё), а 24 % не получали ни того, ни другого.

Средний возраст пациентов составлял 66,1 ± 15,7 года. 36 % пациентов были женщинами. У 24 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет, у 27 % — сердечные заболевания, у 21 % — хронические заболевания лёгких.

Первичная конечная точка

Смертность на 28-е сутки была значительно ниже в группе дексаметазона, чем в группе стандартной терапии: 482 из 2104 пациентов (22,9 %) и 1110 из 4321 пациента (25,7 %) соответственно (коэффициент частоты 0,83; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,93; Р < 0,001).

В группе дексаметазона частота летальных исходов была ниже, чем в группе стандартной терапии, среди пациентов, получавших инвазивную ИВЛ (29,3 % против 41,4 %; коэффициент частоты 0,64; 95 % ДИ 0,51–0,81), и среди пациентов, получавших дополнительный кислород без инвазивной ИВЛ (23,3 % против 26,2 %; коэффициент частоты 0,82; 95 % ДИ 0,72–0,94).

Не было чёткого эффекта дексаметазона среди пациентов, которые не получали никаких методов респираторной поддержки на момент рандомизации (17,8 % против 14,0 %; коэффициент частоты 1,19; 95 % ДИ 0,91–1,55).

Вторичная конечная точка

У пациентов группы дексаметазона продолжительность госпитализации была меньше, чем в группе стандартной терапии (медиана 12 дней против 13 дней), и выше вероятность выписки из больницы в течение 28 дней (коэффициент частоты 1,10; 95 % ДИ 1,03–1,17).

Согласно первичной конечной точке, наибольший эффект в отношении сокращения продолжительности госпитализации до 28 дней наблюдался среди пациентов, получавших инвазивную ИВЛ на момент рандомизации (коэффициент частоты 1,48; 95 % ДИ 1,16–1,90), несколько меньший эффект — среди пациентов, получавших только кислород (коэффициент частоты 1,15; 95 % ДИ 1,06–1,24), благоприятного эффекта не было среди пациентов, не получавших кислород (коэффициент частоты 0,96; 95 % ДИ 0,85–1,08).

* Соотношение показателей было скорректировано с учетом возраста в отношении показателя смертности на 28-й день и выписки из больницы. Соотношение рисков было скорректировано с учетом возраста в отношении исхода развития инвазивной ИВЛ или летального исхода и его компонентов.

† Из этой категории исключаются пациенты, получавшие инвазивную ИВЛ на момент рандомизации.

Безопасность

В ходе исследования было зафиксировано 4 серьезных нежелательных явления, связанных с исследуемым лечением: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай стероид-индуцированного психоза и 1 случай кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Во всех случаях нарушения были устранены.

Анализ подгрупп

Влияние назначения дексаметазона на смертность в 28-дневный срок в зависимости от возраста и способа поддержки дыхания, полученных при рандомизации2

Эффекты назначения дексаметазона на 28-дневную смертность в зависимости от способа поддержки дыхания и наличия любого хронического заболевания, полученные при рандомизации3

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (источник: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокинетика.

Дексаметазон быстро и почти полностью всасывается после перорального применения. Биодоступность дексаметазона в таблетках приближается к 80 % (в различных источниках указывается биодоступность от 53 % до 112 %). Максимальная концентрация в плазме крови после перорального применения достигается через 1–2 часа, продолжительность действия после приёма одной дозы составляет приблизительно 2,75 дня.

В плазме крови примерно 77 % дексаметазона связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Только незначительное количество дексаметазона связывается с другими белками. Дексаметазон является жирорастворимым, поэтому свободно проникает в клетки и межклеточное пространство. В центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) он связывается и действует через мембранные рецепторы. В периферических тканях связывается и действует с помощью цитоплазматических рецепторов. Его разрушение происходит в месте действия, то есть непосредственно в клетке. Дексаметазон в первую очередь метаболизируется в печени, а также, возможно, в почках и других тканях. Преимущественно экскретируется с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Эндокринные нарушения:

• заместительная терапия первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности надпочечников (кроме острой недостаточности надпочечников, при которой гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора, учитывая их более выраженный гормональный эффект); врождённая гиперплазия надпочечников; подострый тиреоидит (де Кервена) и тяжёлые формы лучевых тиреоидитов.

Ревматические заболевания:

• ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит и внесуставные проявления ревматоидного артрита (ревматические лёгкие, поражения сердца и глаз, кожный васкулит), в качестве вспомогательной терапии в период, когда базисная терапия ещё не подействовала, и в случае, когда анальгезирующее и противовоспалительное действие НПВС было неудовлетворительным.

Системные заболевания соединительной ткани, васкулитные синдромы и амилоидоз (поддерживающая и симптоматическая терапия в отдельных случаях при основных заболеваниях):

• системная красная волчанка (лечение плевритов и поражений внутренних органов); синдром Шегрена (лечение лёгочных, почечных и церебральных поражений); системный склероз (лечение миозитов, перикардитов и альвеолитов); полимиозиты, дерматомиозиты;
• системные васкулиты; амилоидоз (заместительная терапия при недостаточности надпочечников).

Заболевания кожи:

• пузырчатка; буллёзный герпетиформный дерматит; экссудативный дерматит; экссудативная эритема (тяжёлые формы); узелковая эритема; себорейный дерматит (тяжёлые формы); псориаз (тяжёлые формы); лишай; крапивница, не поддающаяся стандартному лечению; микоз фунгоидный; склеродермия; отёк Квинке.

Аллергические заболевания (не поддающиеся стандартному лечению):

• астма, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, аллергический ринит, аллергия на лекарства, крапивница после переливания крови.

Заболевания органов зрения:

• воспалительные заболевания глаз (острый центральный хориоидит, неврит зрительного нерва); аллергические заболевания (конъюнктивиты, увеиты, склериты, кератиты, ириты); системные иммунные заболевания (саркоидоз, гигантоклеточный артериит); пролиферативные изменения в глазнице (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоль); симпатическая офтальмия; иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта:

• язвенный колит (тяжёлое обострение), болезнь Крона (тяжёлое обострение), хронические аутоиммунные гепатиты, реакция отторжения при трансплантации печени.

Заболевания дыхательных путей:

• острый токсический бронхиолит, хронический бронхит;
• аллергический бронхолёгочный аспергиллёз; экзогенный аллергический альвеолит; идиопатический фиброзирующий альвеолит; саркоидоз; эозинофильная инфильтрация, очаговый или диссеминированный туберкулёз лёгких (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией); туберкулёзный плеврит (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией); плеврит при системных заболеваниях соединительной ткани; лёгочный васкулит; бериллиоз (гранулёматозное воспаление); облитерирующий бронхит, вызванный отравлением ядовитыми газами, лучевой или аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

• приобретённая или врождённая хроническая апластическая анемия; аутоиммунная гемолитическая анемия; вторичная тромбоцитопения у взрослых; эритробластопения; острая лимфобластная лейкемия (индукционная терапия); миелодиспластический синдром; ангиоиммунобластическая злокачественная Т-клеточная лимфома (в комбинации с цитостатиками); плазмоцитома (в комбинации с цитостатиками); тяжёлая анемия после миелофиброза с миелоидной метаплазией или с лимфоплазмоцитоидной иммуноцитомой; системный гистиоцитоз (системная зависимость).

Почки:

• первичный и вторичный гломерулонефрит (синдром Гудпасчера); почечная недостаточность при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, синдром Шегрена); системный васкулит (обычно в комбинации с циклофосфамидом); гломерулонефрит при узловатом полиартериите; синдром Черджа — Стросса; гранулематоз Вегенера; пурпура Шёнлейна — Геноха; смешанная криоглобулинемия; почечная недостаточность при артериите Такаясу; интерстициальный нефрит; иммуносупрессивная терапия при трансплантации почки; индукция диуреза и снижение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и почечной недостаточности при системной красной волчанке.

Онкологические заболевания:

• паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых, острая лейкемия у детей, гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях.

Неврологические заболевания:

• отёк головного мозга вследствие первичной или метастатической опухоли головного мозга, трепанации черепа и черепно-мозговых травм.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19):

• лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия.

Другие показания:

• туберкулёзный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией), трихинеллёз с неврологическими симптомами или трихинеллёз миокарда; диагностическая проба на гиперфункцию надпочечников.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексаметазону или к любому другому компоненту лекарственного средства. Острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не применяется соответствующая терапия), синдром Кушинга, вакцинация живой вакциной, а также грудное вскармливание (за исключением неотложных случаев).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск желудочно-кишечного кровотечения и образования язв.

Действие дексаметазона ослабляется при одновременном применении препаратов, активирующих фермент CYP 3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или увеличивающих метаболический клиренс глюкокортикостероидов (эфедрин и аминоглутетимид); в этих случаях доза дексаметазона должна быть увеличена. Взаимодействие между дексаметазоном и всеми вышеуказанными лекарственными средствами может исказить результаты пробы с подавлением дексаметазоном. Это необходимо учитывать при оценке результатов пробы.

Совместное применение дексаметазона и препаратов, ингибирующих активность фермента CYP 3A4, таких как кетоконазол, макролиды, может привести к увеличению концентрации дексаметазона в сыворотке крови. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP 3A4. Одновременное применение с препаратами, метаболизирующимися CYP 3A4, такими как индинавир, эритромицин, может увеличивать их клиренс, что приводит к снижению концентрации в сыворотке крови.

Ингибируя ферментативную активность CYP 3A4, кетоконазол может увеличивать концентрацию дексаметазона в сыворотке крови. С другой стороны, кетоконазол может подавлять синтез глюкокортикостероидов в надпочечниках, вследствие чего при снижении концентрации дексаметазона может развиться недостаточность надпочечников.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект противодиабетических препаратов и антигипертензивных средств, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этих препаратов следует увеличить); он усиливает активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (дозу этих препаратов следует уменьшить при необходимости).

Дексаметазон может изменять действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому при применении такой комбинации лекарственных средств следует чаще проверять протромбиновое время.

Одновременное применение высоких доз глюкокортикостероидов и агонистов β2-адренорецепторов повышает риск гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией сердечные гликозиды в большей степени способствуют нарушениям ритма и имеют большую токсичность.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект антихолинэстеразных средств, применяемых при миастении.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Действие дексаметазона при одновременном приёме с пищей и алкоголем не изучалось, однако одновременное употребление лекарств и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендуется. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Глюкокортикостероиды усиливают почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда трудно достичь терапевтических концентраций салицилатов в сыворотке крови. Необходимо проявлять осторожность у пациентов, которым постепенно снижают дозу кортикостероида, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилатов в сыворотке крови и интоксикация.

При одновременном применении пероральных контрацептивов период полувыведения глюкокортикостероидов может удлиняться, что усиливает их биологическое действие и может повысить риск развития побочных эффектов.

Одновременное применение ритодрина и дексаметазона противопоказано во время родов, поскольку это может привести к летальному исходу для роженицы вследствие отёка лёгких. Имеются сообщения о летальных случаях, вызванных развитием этого состояния у рожениц.

Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.

Виды взаимодействия, имеющие терапевтические преимущества: одновременное назначение дексаметазона с метоклопрамидом, дифенгидрамином, прокаинперазином или антагонистами рецепторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокси-триптамина, тип 3, таких как ондансетрон или гранисетрон) эффективно для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией цисплатином, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом.

Ожидается, что совместное применение с ингибиторами CYP3A, включая препараты, содержащие кобицистат, увеличит риск системных побочных эффектов. Такую комбинацию следует избегать, если только польза от её применения не превышает риск развития системных побочных эффектов кортикостероидов. В этом случае состояние пациента необходимо контролировать на предмет системных эффектов кортикостероидов.

Особенности применения.

Тяжелые психические реакции могут сопровождать системное применение кортикостероидов. Обычно симптомы проявляются через несколько дней или недель после начала лечения. Риск развития этих симптомов возрастает при применении высоких доз. Большинство реакций проходит при снижении дозы или отмене препарата. Необходимо наблюдать и своевременно выявлять изменения психического состояния, особенно депрессивное настроение, суицидальные мысли и намерения. Кортикостероиды следует применять с особой осторожностью у пациентов с аффективными расстройствами в анамнезе, особенно у пациентов с аллергическими реакциями на любые другие лекарства в личном анамнезе, а также при наличии таких реакций у ближайших родственников. Возникновению нежелательных эффектов можно предотвратить, применяя минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего срока или назначая необходимую суточную дозу препарата однократно утром.

У пациентов, длительно получающих дексаметазон, при прекращении лечения может наблюдаться синдром отмены (без видимых признаков недостаточности надпочечников) со следующими симптомами: повышение температуры, насморк, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, боль в мышцах и суставах, рвота, снижение массы тела, общая слабость, а также часто возникают судороги. Поэтому дозу дексаметазона следует снижать постепенно. Внезапная отмена приема может привести к летальному исходу.

Если пациент находится в состоянии тяжелого стресса (вследствие травмы, операции или тяжелого заболевания) во время терапии, дозу дексаметазона следует увеличить, а если это происходит во время отмены лечения — следует применять гидрокортизон или кортизон.

Пациентам, которые длительное время принимали дексаметазон и испытывают сильный стресс после прекращения терапии, следует возобновить прием дексаметазона, поскольку вызванная им недостаточность надпочечников может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Лечение дексаметазоном или природными глюкокортикоидами может маскировать симптомы уже существующей или новой инфекции, а также симптомы перфорации кишечника. Дексаметазон может усугубить системную грибковую инфекцию, латентный амебиаз и туберкулез легких.

Пациенты с активной формой туберкулеза легких должны получать дексаметазон (в сочетании с противотуберкулезными средствами) только при быстро прогрессирующем или тяжелом диссеминированном туберкулезе легких. Пациенты с неактивной формой туберкулеза легких, получающие дексаметазон, или пациенты, реагирующие на туберкулин, должны получать химиопрофилактические средства.

Осторожность и медицинский контроль рекомендованы пациентам с остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулезом, глаукомой, печеночной или почечной недостаточностью, диабетом, активной язвой желудка, недавним кишечным анастомозом, язвенным колитом и эпилепсией. Особого наблюдения требуют пациенты в первые недели после инфаркта миокарда, пациенты с тромбоэмболией, миастенией, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, а также пожилые пациенты.

Во время лечения может наблюдаться обострение диабета или переход от латентной фазы к клиническим проявлениям диабета.

При длительном лечении следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Вакцинация живой вакциной противопоказана во время лечения дексаметазоном. Вакцинация неживой вирусной или бактериальной вакциной не приводит к ожидаемому синтезу антител и не обеспечивает ожидаемого защитного эффекта. Дексаметазон, как правило, не следует применять в течение 8 недель до вакцинации и не начинать применение ранее чем через 2 недели после нее.

Пациентам, длительно получающим высокие дозы дексаметазона и никогда не болевшим корью, необходимо избегать контакта с инфицированными лицами; при случайном контакте рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, восстанавливающихся после операции или перелома костей, поскольку дексаметазон может замедлять заживление ран и образование костной ткани.

Системные кортикостероиды не следует отменять у пациентов, которые уже принимают (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких) и не нуждаются в дополнительном кислороде.

Действие глюкокортикоидов усиливается у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом.

Кортикостероиды могут искажать результаты кожных аллергических проб.

В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями отмечался синдром лизиса опухоли (СЛО) после применения дексаметазона как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском развития СЛО, таких как пациенты с высокой скоростью пролиферации, большой массой опухоли и высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и применять соответствующие профилактические меры.

Системное и местное лечение глюкокортикоидами может привести к нарушению зрения. При появлении помутнения или другого нарушения зрения пациента следует направить на офтальмологическое обследование для выяснения причины. Это может быть катаракта, глаукома или редкое заболевание — хориоретинопатия, о которых сообщалось при системном и местном применении кортикостероидов.

Сообщалось о развитии феохромоцитомного криза, который может привести к летальному исходу, после лечения кортикостероидами для системного применения. Пациентам с подозрением на феохромоцитому или при ее диагнозе кортикостероиды следует назначать только после соответствующей оценки соотношения польза/риск.

Лекарственное средство содержит лактозу. При наличии у пациента непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед применением этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или лактации.

Вредное воздействие на плод и новорожденного ребенка не может быть исключено. Препарат подавляет внутриутробное развитие плода. Дексаметазон может назначаться беременным женщинам только в отдельных экстренных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Особая осторожность рекомендуется при преэклампсии. Согласно общим рекомендациям по лечению глюкокортикоидами в период беременности, следует применять минимальную эффективную дозу для контроля основного заболевания. Детей, рожденных матерями, которым назначались глюкокортикоиды во время беременности, необходимо тщательно обследовать на наличие недостаточности надпочечников.

Глюкокортикоиды проникают через плаценту и достигают высоких концентраций в плоде. Дексаметазон менее активно метаболизируется в плаценте, чем, например, преднизон, поэтому в сыворотке крови плода могут наблюдаться высокие концентрации дексаметазона. Согласно некоторым данным, даже фармакологические дозы глюкокортикоидов могут повысить риск недостаточности плаценты, олигогидрамниона, задержки развития плода или его внутриутробной гибели, повышения количества лейкоцитов (нейтрофилов) у плода и недостаточности надпочечников. Нет достоверных доказательств тератогенного действия глюкокортикостероидов.

Рекомендуется применение дополнительных доз глюкокортикостероидов во время родов женщинам, которые принимали глюкокортикостероиды во время беременности. При затяжных родах или при планировании кесарева сечения рекомендуется внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Небольшое количество глюкокортикоидов проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью не рекомендуется матерям, получающим дексаметазон, особенно при его применении в дозах, превышающих физиологические нормы (около 1 мг). Это может привести к замедлению роста ребенка и снижению секреции эндогенных кортикостероидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дексаметазон не влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы.

Дозу следует определять индивидуально в зависимости от заболевания конкретного пациента, предполагаемого периода лечения, переносимости кортикостероидов и реакции организма.

Лечение.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0,5–9 мг в сутки. Поддерживающая доза обычно составляет 0,5–3 мг в сутки. Суточную дозу можно разделить на 2–4 приёма.

Начальные дозы дексаметазона применяют до появления клинической реакции, после чего дозу следует постепенно снижать до наименьшей клинически эффективной дозы. Если пероральное лечение высокими дозами продолжается в течение периода, превышающего несколько дней, дозу следует постепенно снижать в течение нескольких последовательных дней или даже более длительного времени (обычно на 0,5 мг каждые 3 дня). Максимальная суточная доза обычно составляет 15 мг, минимальная эффективная доза — 0,5–1 мг в сутки.

При длительном лечении высокими дозами рекомендуется принимать дексаметазон вместе с пищей, а между приёмами пищи применять антациды.

Лечение COVID-19

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг: по 6 мг дексаметазона перорально 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Продолжительность лечения определяется индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушениями функции почек или печени: коррекция дозы не требуется.

Дозы для детей

Рекомендуемая доза для перорального применения при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м² площади поверхности тела в сутки, разделённая на 3 приёма.

При всех остальных показаниях диапазон начальных доз составляет 0,08–0,3 мг/кг в сутки или 2,5–10 мг/м² площади поверхности тела в сутки, разделённый на 3–4 приёма.

Диагностическое испытание гиперфункции надпочечников

Проба с дексаметазоном (проба Лиддалла). Проводится в виде малого и большого тестов.

При проведении малого теста дексаметазон назначают по 0,5 мг каждые 6 часов в течение 48 часов (а именно: в 8 часов утра, в 14 часов, в 20 часов и в 2 часа ночи). До и после назначения дексаметазона определяют содержание 17-гидроксикортикостероидов или свободного кортизола в суточной моче. Указанные дозы дексаметазона подавляют образование кортикостероидов почти у всех практически здоровых лиц. Через 6 часов после последней дозы дексаметазона содержание кортизола в плазме крови ниже 135–138 нмоль/л (4,5–5 мкг/100 мл). Снижение выведения 17-гидроксикортикостероидов ниже 3 мг в сутки, а свободного кортизола ниже 54–55 нмоль в сутки (19–20 мкг в сутки) исключает гиперфункцию надпочечников. У лиц с болезнью или синдромом Кушинга при проведении малого теста выведение кортикостероидов не изменяется.

При проведении большого теста дексаметазон назначают по 2 мг каждые 6 часов в течение 48 часов (а именно: 8 мг дексаметазона в сутки). Также проводят сбор мочи для определения 17-гидроксикортикостероидов или свободного кортизола (при необходимости определяют свободный кортизол в плазме крови). При болезни Кушинга наблюдается снижение выведения 17-гидроксикортикостероидов или свободного кортизола на 50 % и более, в то время как при опухолях надпочечников или АКТГ-эктопическом (или кортиколиберин-эктопическом) синдроме выведение кортикостероидов не изменяется. У некоторых пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом снижение выведения кортикостероидов не выявляется даже после приёма дексаметазона в дозе 32 мг в сутки.

Эквивалентные дозы кортикостероидов:

Такие соотношения дозировок относятся только к пероральному или внутривенному применению этих препаратов. Когда эти препараты или их производные вводятся внутримышечно или внутрисуставно, их относительные свойства могут значительно изменяться.

Дети.

Дексаметазон можно применять детям и подросткам только при явной необходимости. Во время лечения дексаметазоном необходим тщательный контроль за ростом и развитием детей.

Передозировка.

Известны единичные случаи острой передозировки, включая со смертельным исходом.

Передозировка после нескольких недель применения избыточных доз может вызвать большинство побочных эффектов, прежде всего медикаментозный синдром Кушинга.

Однократный прием избыточного количества таблеток не приводит к клинически значимой интоксикации. Специфического антидота нет. Лечение передозировки должно быть поддерживающим и симптоматическим. Гемодиализ не является эффективным методом ускоренного выведения дексаметазона из организма.

Побочные реакции.

Побочные явления при кратковременном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: транзиторное угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и увеличение массы тела, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: психические нарушения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: пептическая язва и острый панкреатит.

Побочные явления при длительном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: снижение иммунного ответа и повышенная восприимчивость к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: постоянное угнетение функции надпочечников; задержка роста у детей и подростков, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

Со стороны обмена веществ и питания: ожирение.

Со стороны органов зрения: катаракта, глаукома, хориоретинопатия.

Со стороны сосудов: гипертензия; телеангиэктазия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: истончение кожи.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная атрофия, остеопороз (усиление выведения кальция из организма), асептический костный некроз; переломы трубчатых костей.

Побочные явления, которые также могут возникать в отдельных органах и системах при лечении дексаметазоном

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоэмболические осложнения, снижение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (так же, как при применении других глюкокортикоидов); тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: сыпь, бронхоспазм, анафилактические реакции; развитие оппортунистических инфекций.

Со стороны сердца: мультифокальная желудочковая экстрасистолия, временная брадикардия, сердечная недостаточность, остановка сердца; перфорация миокарда вследствие перенесённого инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов: гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: рецидив неактивного туберкулёза.

Со стороны нервной системы: отёк зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия) после прекращения лечения; головокружение, вертиго; судороги; головная боль.

Со стороны психики: изменения личности и поведения чаще проявляются в виде эйфории; бессонница, раздражительность, гиперкинез и депрессия, нервозность, беспокойство; маниакально-депрессивный психоз, делирий, дезориентация, галлюцинации, паранойя, лабильность настроения, мысли о самоубийстве; психозы; нарушения сна, спутанность сознания, амнезия; ухудшение течения шизофрении, ухудшение течения эпилепсии.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции надпочечников и атрофия надпочечников (снижение реакции на стресс), синдром Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсутизм.

Со стороны обмена веществ и питания: переход от латентной формы к клиническим проявлениям сахарного диабета, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах у больных сахарным диабетом, задержка натрия и воды, усиление выведения калия; гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотистый баланс, обусловленный белковым катаболизмом; гипокальциемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит, тошнота, икота, диспепсия, рвота; пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, перфорации и кровотечения в желудочно-кишечном тракте (рвота с примесью крови, мелена), панкреатиты, перфорация желчного пузыря и кишечная перфорация (особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость, обусловленная мышечным катаболизмом), переломы позвоночника при сдавливании, повреждение суставного хряща и костный некроз (при частых введениях в сустав), разрывы сухожилий (особенно при одновременном применении с некоторыми хинолонами).

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, стрии, петехии и экхимозы, повышенное потоотделение, акне, подавление кожных проб; отёк Квинке, аллергический дерматит, крапивница; зуд кожи.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления, экзофтальм; обострение бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз; истончение роговицы, помутнение зрения.

Со стороны половых органов и молочной железы: импотенция; аменорея.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: транзиторное ощущение жжения и покалывания в области промежности при внутривенном введении или при введении высоких доз; отёк; гипер- или гипопигментация кожи, атрофия кожи и подкожной ткани, стерильный абсцесс и покраснение кожи.

Симптомы синдрома отмены глюкокортикоидов.

У пациентов, длительно получавших дексаметазон, при слишком быстром снижении дозы может наблюдаться синдром отмены и, как следствие, случаи недостаточности надпочечников, артериальной гипотензии, возможен летальный исход. В некоторых случаях симптомы синдрома отмены могут напоминать симптомы ухудшения или рецидива заболевания, по поводу которого проводилось лечение. При возникновении тяжёлых нежелательных реакций лечение необходимо прекратить.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки № 10, № 10×5 в блистерах в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с ограниченной ответственностью «Опытный завод «ГНЦЛС».

Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания «Здоровье».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, Харьковская обл., город Харьков, улица Воробьёва, дом 8.

(Общество с ограниченной ответственностью «Опытный завод «ГНЦЛС»)

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

(Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания «Здоровье»)