Dksametazon

INSTRUKCJA dotyczÄ…ca stosowania leku Dksametazon (DEXAMETHASONE)

Skład:

substancja czynnÄ…: dexamethasone;

1 tabletka zawiera dksametazonu 0,5 mg;

substancje pomocnicze: skrobiÄ™ ziemniaczanÄ…, stearynian wapnia, monohydrat laktozy, sodÄ… kroskarboksymetylowÄ….

Postać leku. Tabletki.

Główne cechy fizykochemiczne: tabletki białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Glikokortykosteroidy do stosowania systemowego. Glikokortykoidy. Kod ATC H02AB02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Dksametazon – półsyntetyczny hormon kory nadnerczy (kortykosteroid), wykazujący działanie glikokortykosteroidowe. Wykazuje działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne, a także wpływa na metabolizm energetyczny, metabolizm glukozy oraz (poprzez ujemne sprzężenie zwrotne) na sekrecję czynnika uwalniającego aktywujący hipotalamus oraz hormon tropowy przysadki.

Mechanizm działania glikokortykosteroidów nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieje wystarczająca liczba doniesień dotyczących mechanizmu działania glikokortykosteroidów, potwierdzających, że działają one na poziomie komórkowym. W cytopazmie komórek występują dwa dobrze zdefiniowane systemy receptorów. Poprzez wiązanie się z receptorami glikokortykosteroidów kortykosteroidy wykazują działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne oraz regulują metabolizm glukozy, natomiast w wyniku wiązania się z receptorami mineralokortykosteroidów regulują metabolizm sodu, potasu oraz równowagę wodno-elektrolitową.

Glikokortykosteroidy są rozpuszczalne w lipidach i łatwo przenikają do komórek docelowych poprzez błonę komórkową. Wiązanie hormonu z receptorem zmienia konformację receptora, co sprzyja zwiększeniu jego powinowactwa do DNA. Kompleks hormon/receptor przenika do jądra komórkowego i wiąże się z regulacyjnym centrum cząsteczki DNA, zwanym również elementem odpowiedzi na glikokortykosteroidy (GRE). Aktywowany receptor, związany z GRE lub z genami specyficznymi, reguluje transkrypcję mRNA, która może być zwiększona lub zmniejszona. Nowo powstałe mRNA transportowane jest do rybosomów, po czym następuje synteza nowych białek. W zależności od komórek docelowych i procesów zachodzących w komórkach, synteza białek może być wzmocniona (np. powstawanie tyrozynotransaminazy w komórkach wątroby) lub osłabiona (np. powstawanie IL-2 w limfocytach). Ponieważ receptory glikokortykosteroidów występują we wszystkich typach tkanek, można przyjąć, że glikokortykosteroidy działają na większość komórek organizmu.

Wpływ na metabolizm energetyczny i homeostazę glukozy

Dksametazon razem z insulina, glukagonem i katecholaminami reguluje magazynowanie i zużycie energii. W wątrobie zwiększa się powstawanie glukozy z pirogronianów lub aminokwasów oraz powstawanie glikogenu. W tkankach obwodowych, szczególnie w mięśniach, zmniejsza się zużycie glukozy oraz mobilizacja aminokwasów (z białek), które są substratami dla glukoneogenezy w wątrobie. Bezpośredni wpływ na metabolizm lipidów to centralny rozkład tkanki tłuszczowej oraz zwiększenie odpowiedzi lipolitycznej na katecholaminy.

Działając za pośrednictwem receptorów w kanalikach nerkowych, dksametazon zwiększa przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową, hamuje powstawanie i wydzielanie wazopresyny, poprawia zdolność nerek do wydalania kwasów z organizmu.

Poprzez zwiększenie liczby β-adrenoreceptorów oraz powinowactwa do β-adrenoreceptorów, które przekazują pozytywny efekt inotropowy katecholamin, dksametazon bezpośrednio zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego oraz napięcie naczyń obwodowych.

W przypadku stosowania wysokich dawek dksametazon hamuje fibroblastyczne wytwarzanie kolagenu typu I i typu III oraz powstawanie glikozaminoglikanów. W ten sposób, dzięki hamowaniu powstawania pozakomórkowego kolagenu i macierzy, dochodzi do opóźnienia gojenia ran. Długotrwałe podawanie wysokich dawek powoduje, drogą pośredniego wpływu, postępującą resorpcję kości i zmniejsza osteogenezę drogą bezpośredniego wpływu (zwiększenie sekrecji parathormonu i zmniejszenie sekrecji kalcytoniny), a także powoduje negatywny bilans wapnia poprzez zmniejszenie absorpcji wapnia w przewodzie pokarmowym i zwiększenie jego wydalania z moczem. Zazwyczaj prowadzi to do wtórnego hiperparatyreoidyzmu i fosfaturii.

Wpływ na przysadkę i podwzgórze

Dksametazon wykazuje działanie 30 razy silniejsze niż kortyzol. W związku z tym jest silniejszym inhibitorem czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) i sekrecji ACTH w porównaniu z endogennym kortyzolem. Powoduje to zmniejszenie sekrecji kortyzolu, a po długotrwałym hamowaniu sekrecji CRF i ACTH – do atrofii nadnerczy. Niewydolność kory nadnerczy może wystąpić już w 5. i 7. dniu podawania dksametazonu w dawce odpowiadającej 20–30 mg prednizonu na dobę, lub po 30-dniowej terapii niskimi dawkami. Po odstawieniu krótkotrwałej terapii (do 5 dni) wysokimi dawkami funkcja kory nadnerczy powinna wrócić do normy w ciągu jednego tygodnia; po długotrwałej terapii normalizacja zachodzi później, zazwyczaj do 1 roku. U niektórych pacjentów może rozwinąć się nieodwracalna atrofia nadnerczy.

Działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne glikokortykosteroidów opiera się na ich wpływie molekularnym i biochemicznym. Działanie przeciwzapalne na poziomie molekularnym wynika z wiązania się z receptorami glikokortykosteroidów i zmiany ekspresji szeregu genów, które regulują powstawanie różnych cząsteczek informacyjnych, białek i enzymów uczestniczących w reakcji zapalnej. Działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidów na poziomie biochemicznym jest wynikiem blokowania powstawania i funkcjonowania pośredników humoralnych zapalenia: prostaglandyn, tromboksanów, cytokin i leukotrienów. Dksametazon zmniejsza powstawanie leukotrienów poprzez zmniejszenie uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów komórkowych, spowodowane hamowaniem aktywności fosfolipazy A2. Działanie na fosfolipazy nie jest bezpośrednie, lecz wynika ze zwiększenia stężenia lipokortyny (makrokortyny), która jest inhibitorem fosfolipazy A2. Dksametazon hamuje powstawanie prostaglandyn i tromboksanu poprzez zmniejszenie powstawania specyficznego mRNA, a tym samym ilości powstającej cyklooksygenazy. Dksametazon zmniejsza również wytwarzanie czynnika aktywującego płytki (PAF) poprzez zwiększenie stężenia lipokortyny. Inne biochemiczne efekty przeciwzapalne obejmują zmniejszenie powstawania czynnika martwicy nowotworów (TNF) i interleukiny (IL-1).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w COVID-19

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono indywidualnie randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie platformy adaptacyjnej RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)1, zainicjowane przez badacza w celu oceny skutków potencjalnych metod leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.

Badanie prowadzono w 176 szpitalach Wielkiej Brytanii. 6425 pacjentów zostało randomizowanych do otrzymywania dksametazonu (2104 pacjentów) lub leczenia standardowego (4321 pacjentów). 89 % pacjentów miało laboratoryjnie potwierdzone zakażenie SARS-CoV-2.

W momencie randomizacji 16 % pacjentów otrzymywało inwazyjną wentylację mechaniczną (WVM) lub ekstrakorpową oxygenację błonową, 60 % otrzymywało jedynie tlen (z wentylacją nieinwazyjną lub bez niej), a 24 % nie otrzymywało ani jednego, ani drugiego.

Średni wiek pacjentów wynosił 66,1 ± 15,7 roku. 36 % pacjentów stanowiły kobiety. U 24 % pacjentów w wywiadzie występował cukrzyca, u 27 % choroba serca, u 21 % – przewlekłe choroby płuc.

Pierwotny punkt końcowy

Śmiertelność w 28. dobie była istotnie niższa w grupie dksametazonu niż w grupie leczenia standardowego: 482 z 2104 pacjentów (22,9 %) i 1110 z 4321 pacjentów (25,7 %) odpowiednio (współczynnik częstości 0,83; 95 % przedział ufności (PU) 0,75–0,93; p < 0,001).

W grupie dksametazonu częstość skutków śmiertelnych była niższa niż w grupie leczenia standardowego u pacjentów otrzymujących inwazyjną WVM (29,3 % vs 41,4 %; współczynnik częstości 0,64; 95 % PU 0,51–0,81) oraz u tych, którzy otrzymywali dodatkowy tlen bez inwazyjnej WVM (23,3 % vs 26,2 %; współczynnik częstości 0,82; 95 % PU 0,72–0,94).

Nie stwierdzono wyraźnego wpływu dksametazonu u pacjentów, którzy nie otrzymywali żadnych metod wspomagania oddychania w momencie randomizacji (17,8 % vs 14,0 %; współczynnik częstości 1,19; 95 % PU 0,91–1,55).

Wtórny punkt końcowy

U pacjentów z grupy dksametazonu czas hospitalizacji był krótszy niż w grupie leczenia standardowego (mediana 12 dni vs 13 dni) oraz większa była szansa na wypisanie ze szpitala w ciągu 28 dni (współczynnik częstości 1,10; 95 % PU 1,03–1,17).

Zgodnie z pierwotnym punktem końcowym, największy efekt w zakresie skrócenia czasu hospitalizacji do 28. dnia obserwowano u pacjentów otrzymujących inwazyjną WVM w momencie randomizacji (współczynnik częstości 1,48; 95 % PU 1,16–1,90), nieco mniejszy efekt u pacjentów otrzymujących jedynie tlen (współczynnik częstości 1,15; 95 % PU 1,06–1,24), brak korzystnego efektu u pacjentów nie otrzymujących tlenu (współczynnik częstości 0,96; 95 % PU 0,85–1,08).

* Stosunek wyników został skorygowany ze względu na wiek, z uwzględnieniem śmiertelności w 28. dniu oraz wypisania ze szpitala. Stosunek ryzyka został skorygowany ze względu na wiek w odniesieniu do wyniku inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub wyniku śmiertelnego oraz jego składowych.

† Pacjenci z tej kategorii byli wykluczeni, jeśli otrzymywali inwazyjną wentylację mechaniczną w momencie randomizacji.

Bezpieczeństwo

W trakcie badania odnotowano 4 poważne działania niepożądane związane z badanym leczeniem, a mianowicie: 2 przypadki rozwoju hiperglikemii, 1 przypadek wywołanego sterydami zespołu psychicznego oraz 1 przypadek krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego. We wszystkich przypadkach zaburzenia zostały wyeliminowane.

Analiza podgrup

Efekty podania dksametazonu na 28-dniową śmiertelność w zależności od wieku i sposobu wspomagania oddychania uzyskane w momencie randomizacji²

Efekty przepisywania deksametazonu na śmiertelność w ciągu 28 dni, w zależności od sposobu wspomagania oddychania i obecności jakichkolwiek przewlekłych chorób, uzyskane podczas randomizacji3

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (źródło: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Farmakokinetyka.

Dksametazon jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność dksametazonu w tabletkach wynosi około 80% (w różnych źródłach podaje się dostępność biologiczną od 53% do 112%). Maksymalne stężenie we krwi osoczu po podaniu doustnym osiągane jest po 1–2 godzinach, a czas trwania działania po przyjęciu pojedynczej dawki wynosi około 2,75 dnia.

W osoczu około 77% dksametazonu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Tylko niewielka ilość dksametazonu wiąże się z innymi białkami. Dksametazon jest rozpuszczalny w tłuszczach, dlatego swobodnie przenika do komórek i przestrzeni międzykomórkowej. W ośrodkowym układzie nerwowym (podwzgórze, przysadka mózgowa) wiąże się i działa poprzez receptory błonowe. W tkankach obwodowych wiąże się i działa za pomocą receptorów cytoplazmatycznych. Rozkład dksametazonu zachodzi w miejscu działania, czyli w samej komórce. Dksametazon jest przede wszystkim metabolizowany w wątrobie, a także możliwe, że w nerkach i innych tkankach. Głównie wydalany jest z moczem.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zaburzenia endokrynologiczne:

• leczenie zastępcze niedoczynności nadnerczy pierwotnej lub wtórnej (przysadkowej) (z wyjątkiem ostrej niewydolności nadnerczy, w której hydrokortyzon lub kortyzon są lekami z wyboru ze względu na ich silniejsze działanie hormonalne); wrodzona hiperplazja nadnerczy; zapalenie tarczycy podostre (de Quervain) oraz ciężkie formy zapaleń tarczycy po napromienieniu.

Choroby reumatyczne:

• reumatoidalne zapalenie stawów, w tym młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów oraz objawy pozastawowe reumatoidalnego zapalenia stawów (reumatyczne płuca, zmiany serca i oczu, naczyniak żylny skóry), jako terapia wspomagająca w okresie, gdy leczenie podstawowe jeszcze nie zadziałało, oraz w przypadku, gdy działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne leków niesteroidowych było niewystarczające.

Choroby tkanki łącznej, zespoły naczyniakowe i amyloidoza (leczenie wspomagające i objawowe w określonych przypadkach podczas choroby podstawowej):

• toczeń rumieniowaty układowy (leczenie zapaleń opłucnej i uszkodzeń narządów wewnętrznych); zespół Sjögrena (leczenie uszkodzeń płuc, nerek i mózgu); stwardnienie układowe (leczenie miopatii, zapalenia osierdzia i zapalenia pęcherzyków); polimiozyty, dermatomiozyty;
• naczyniaki układowe; amyloidoza (leczenie zastępcze przy niewydolności nadnerczy).

Choroby skóry:

• pęcherzyca; dermatyt herpetiformis; zapalenie skóry eksfoliatywne; rumień wysiękowy (ciężkie formy); rumień węzłowy; łuszczycy seborojnicze (ciężkie formy); łuszczycy (ciężkie formy); zakażenie grzybem; twardzina; obrzęk Quinckego.

Choroby alergiczne (nieodpornie na standardowe leczenie):

• astma, kontaktowy zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, choroba surowicy, alergiczne zapalenie nosa, alergia na leki, pokrzywka po przetaczaniu krwi.

Choroby narządu wzroku:

• zapalenia oczu (ostrze zapalenie błony naczyniowej i plamicy, zapalenie nerwu wzrokowego); choroby alergiczne (zapalenie spojówek, zapalenie uweity, zapalenie twardówki, zapalenie rogówki, zapalenie tęczówki); układowe choroby autoimmunologiczne (sarkoidoza, tętniczyca skroniowa); zmiany proliferacyjne w jamie ocznej (endokrynologiczna oftalmopatia, guz fałszywy); zapalenie oka sympatyczne; terapia immunosupresyjna przy przeszczepie rogówki.

Choroby przewodu pokarmowego:

• zapalenie jajłka wrzodziejące (ciężkie zaostrzenie), choroba Crohna (ciężkie zaostrzenie), przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby, odrzucenie przeszczepu wątroby.

Choroby układu oddechowego:

• ostre toksyczne zapalenie oskrzelików, przewlekłe zapalenie oskrzeli;
• alergiczne zapalenie oskrzeli i płuc spowodowane przez Aspergillus; alergiczne zapalenie pęcherzyków pochodzenia zewnętrznego; idiopatyczne włókniste zapalenie pęcherzyków; sarkoidoza; eozynofilna infiltracja, ogniskowy lub uogólniony gruźlica płuc (w połączeniu z odpowiednią terapią przeciwwąchliwą); zapalenie opłucnej gruźlicze (w połączeniu z odpowiednią terapią przeciwwąchliwą); zapalenie opłucnej przy chorobach układowych tkanki łącznej; zapalenie naczyń płuc; beryljoza (zapalenie ziarniniakowe); obturacyjne zapalenie oskrzeli spowodowane zatruciem gazami toksycznymi, zapalenie płuc radiacyjne lub aspiracyjne.

Choroby hematologiczne:

• nabyta lub wrodzona przewlekła anemia aplastyczna; autoimmunologiczna anemia hemolityczna; wtórna trombocytopenia u dorosłych; erytroblastopenia; ostra białaczka limfoblastyczna (terapia indukcyjna); zespół mielodysplastyczny; złośliwa limfoma T-klonów z komórek immunoblastycznych (w połączeniu z cytostatykami); plazmocytoza (w połączeniu z cytostatykami); ciężka anemia po mielo fibrozie z metaplazją mieloidalną lub z limfoplazmacytoidową immunocytozą; układowy histiocytoza (układowa zależność).

Choroby nerek:

• pierwotny i wtórny zapalenie kłębuszków nerek (zespół Goodpasture’a); niewydolność nerek przy chorobach układowych tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena); układowy naczyniak (zwykle w połączeniu z cyklofosfamidem); zapalenie kłębuszków nerek przy poliarteriicie guzowatej; zespół Churga-Straussa; granulomatoza Wegenera; purpura Schöna-Legha; mieszana krioglobulinemia; niewydolność nerek przy tętnicach Takayasu; zapalenie nerek śródmiąższowe; terapia immunosupresyjna przy przeszczepie nerek; indukcja diurezy i zmniejszenie proteinurii przy idiopatycznym zespole nerczyniowym (bez uremii) oraz niewydolność nerek przy toczeniu rumieniowatym układowym.

Choroby onkologiczne:

• leczenie paliatywne białaczki i chłoniaków u dorosłych, ostra białaczka u dzieci, hiperkalcemia przy chorobach nowotworowych.

Choroby neurologiczne:

• obrzęk mózgu spowodowany pierwotnym lub przerzutowym nowotworem mózgu, trepanacja czaszki oraz urazy głowy i mózgu.

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19):

• leczenie choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u dorosłych i pacjentów w wieku nastoletnim (od 12 roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg), którzy wymagają dodatkowej terapii tlenowej.

Inne wskazania:

• gruźlica opon mózgowo-rdzeniowych z blokadą podpajęczynówkową (w połączeniu z odpowiednią terapią przeciwwąchliwą), trikineloza z objawami neurologicznymi lub trikineloza mięśnia sercowego; diagnostyczny test nadczynności nadnerczy.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na dksametazon lub którykolwiek z innych składników leku. Oste wirusowe, bakteryjne lub układowe infekcje grzybicze (jeśli nie stosuje się odpowiedniej terapii), zespół Cushinga, szczepienie szczepionką żywą, a także karmienie piersią (z wyjątkiem przypadków nagłych).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie dksametazonu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych zwiększa ryzyko krwawienia żołądkowo-jelitowego i powstawania wrzodów.

Działanie dksametazonu zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu leków aktywujących enzym CYP 3A4 (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, primidon, ryfabutyna, ryfampicyna) lub zwiększających metabolizm glukokortykosteroidów (efedryna i aminoglutetymid); w tych przypadkach dawkę dksametazonu należy zwiększyć. Interakcja między dksametazonem a wszystkimi powyższymi lekami może zafałszować wynik testu supresji dksametazonem. Należy to uwzględnić przy ocenie wyników testu.

Wspólne stosowanie dksametazonu i leków hamujących aktywność enzymu CYP 3A4, takich jak ketokonazol, makrolidy, może prowadzić do zwiększenia stężenia dksametazonu w osoczu. Dksametazon jest umiarkowanym induktorem CYP 3A4. Jednoczesne stosowanie z lekami metabolizowanymi przez CYP 3A4, takimi jak indynawir, erytromycyna, może zwiększać ich klirens, co prowadzi do obniżenia stężenia w osoczu.

Poprzez hamowanie aktywności enzymu CYP 3A4 ketokonazol może zwiększać stężenie dksametazonu w osoczu. Z drugiej strony, ketokonazol może hamować syntezę glukokortykosteroidów w nadnerczach, co może prowadzić do niedoczynności nadnerczy w wyniku obniżenia stężenia dksametazonu.

Dksametazon zmniejsza efekt terapeutyczny leków przeciwdiabetycznych i leków przeciwhypertensyjnych, prazikwantelu i leków moczopędnych sodowych (dlatego dawkę tych leków należy zwiększyć); zwiększa aktywność heparyny, albendazolu i leków moczopędnych potasowych (dawkę tych leków należy zmniejszyć w razie potrzeby).

Dksametazon może zmieniać działanie antykoagulantów z grupy kumaryn, dlatego przy stosowaniu tej kombinacji leków należy częściej kontrolować czas protrombinowy.

Jednoczesne stosowanie wysokich dawek glukokortykosteroidów i agonistów receptora β2-adrenergicznego zwiększa ryzyko hipokaliemii. U pacjentów z hipokaliemią glikozydy serca częściej powodują zaburzenia rytmu i są bardziej toksyczne.

Dksametazon zmniejsza efekt terapeutyczny leków przeciwcholinesterazowych stosowanych w miastenii.

Środki przeciwkwasowe zmniejszają wchłanianie dksametazonu w żołądku. Działanie dksametazonu przy jednoczesnym przyjmowaniu z posiłkiem i alkoholem nie zostało zbadane, jednak nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania leku i posiłków o wysokiej zawartości sodu. Palenie nie wpływa na farmakokinetykę dksametazonu.

Glukokortykosteroidy zwiększają nerkowy klirens salicylanów, dlatego czasem trudno uzyskać terapeutyczne stężenia salicylanów w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stopniowo obniża się dawkę kortykosteroidu, ponieważ może dojść do wzrostu stężenia salicylanów w osoczu i zatrucia.

Przy jednoczesnym stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych może wydłużyć się okres półtrwania glukokortykosteroidów, co nasila ich działanie biologiczne i może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie rytoridyna i dksametazonu jest przeciwwskazane podczas porodów, ponieważ może prowadzić do śmiertelnego skutku dla porodzącej spowodowanego obrzękiem płuc. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych w wyniku rozwoju tego stanu u porodzącej.

Jednoczesne stosowanie dksametazonu i talidomidu może spowodować toksyczny epidermalny nekroliz.

Rodzaje interakcji mające korzyści terapeutyczne: jednoczesne przepisywanie dksametazonu i metoklopramidu, difenhydraminy, prochlorperazyny lub antagonistów receptorów 5-HT3 (receptorów serotoniny lub 5-hydroksy-triptaminy, typu 3, takich jak ondansetron lub granisetron) jest skuteczne w zapobieganiu nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią cisplatyną, cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem.

Oczekuje się, że wspólne stosowanie z inhibitorami CYP3A, w tym lekami zawierającymi kobicystat, zwiększy ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać tej kombinacji, chyba że korzyści z jej stosowania przewyższają ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów. W takim przypadku stan pacjenta należy kontrolować pod kątem ogólnoustrojowych efektów kortykosteroidów.

Особливости stosowania.

Ciężkie reakcje psychiczne mogą występować podczas stosowania doustnego leczenia kortykosteroidami. Objawy zazwyczaj pojawiają się kilka dni lub tygodni po rozpoczęciu leczenia. Ryzyko wystąpienia tych objawów zwiększa się przy stosowaniu wysokich dawek. Większość reakcji ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Należy obserwować i wczesnie wykrywać zmiany stanu psychicznego, szczególnie depresję, myśli samobójcze i intencje samobójcze. Kortykosteroidy należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi w wywiadzie, szczególnie u pacjentów z alergicznymi reakcjami na inne leki w wywiadzie osobistym lub w wywiadzie rodzinnym. Niepożądane skutki mogą być zapobiegane przez stosowanie najniższych skutecznych dawek przez najkrótszy możliwy czas lub przez podawanie wymaganej dawki dobowej jednorazowo rano.

U pacjentów leczonych dexametazonem przez dłuższy czas po odstawieniu leczenia może wystąpić zespół odstawienia (bez widocznych objawów niewydolności nadnerczy) z następującymi objawami: podwyższona temperatura, katar, zaczerwienienie spojówek, ból głowy, zawroty głowy, senność lub drażliwość, ból mięśni i stawów, wymioty, spadek masy ciała, ogólne osłabienie, często również napady drgawek. Dlatego dawkę dexametazonu należy stopniowo zmniejszać. Nagłe odstawienie leku może mieć śmiertelny skutek.

Jeśli pacjent przebywa w stanie silnego stresu (z powodu urazu, operacji lub ciężkiej choroby) podczas terapii, dawkę dexametazonu należy zwiększyć, a jeśli to występuje podczas odstawiania leczenia, należy stosować hydrokortyzon lub kortyzon.

Pacjentom, którzy przyjmowali dexametazon przez dłuższy czas i doznają silnego stresu po zakończeniu terapii, należy wznowić przyjmowanie dexametazonu, ponieważ wywołana przez niego niewydolność nadnerczy może trwać przez kilka miesięcy po odstawieniu leczenia.

Leczenie dexametazonem lub naturalnymi glukokortykosteroidami może maskować objawy już istniejącej lub nowej infekcji, a także objawy perforacji jelita. Dexametazon może nasilić ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, utajoną amebiogonię i gruźlicę płuc.

Pacjenci z aktywną gruźlicą płuc powinni otrzymywać dexametazon (w połączeniu ze środkami przeciwwąchowymi) tylko w przypadku postaci gruźlicy szybko postępującej lub ciężkiej rozsianej gruźlicy płuc. Pacjenci z nieaktywną formą gruźlicy płuc leczeni dexametazonem lub pacjenci z dodatnią reakcją na tuberkulinę powinni otrzymywać chemoprofilaktykę.

Ostrożność i nadzór lekarski zalecane są u chorych na osteoporozę, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, gruźlicę, jaskrę, niewydolność wątroby lub nerek, cukrzycę, aktywne wrzody żołądka, niedawne anastomozy jelitowe, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i padaczkę. Szczególna opieka jest wymagana w pierwszych tygodniach po zawale mięśnia sercowego, u pacjentów z zakrzepowo-zatorową chorobą naczyń, miastenią pospolitą, jaskrą, niedoczynnością tarczycy, psychotą lub psychoneurozą, a także u pacjentów w podeszłym wieku.

Podczas leczenia może dojść do nasilenia cukrzycy lub przejścia z fazy utajonej do objawów klinicznych cukrzycy.

Podczas długotrwałego leczenia należy kontrolować poziom potasu w surowicy krwi.

Szczepienie żywą szczepionką jest przeciwwskazane podczas leczenia dexametazonem. Szczepienie nieżywą szczepionką wirusową lub bakteryjną nie prowadzi do oczekiwanego wytwarzania przeciwciał i nie daje oczekiwanego efektu ochronnego. Dexametazon zazwyczaj nie powinien być stosowany w ciągu 8 tygodni przed szczepieniem i nie powinien być rozpoczynany wcześniej niż 2 tygodnie po szczepieniu.

Pacjentom, którzy przez dłuższy czas leczeni są wysokimi dawkami dexametazonu i nigdy nie chorowali na odrywę, należy unikać kontaktu z zakażonymi osobami; w przypadku przypadkowego kontaktu zalecane jest profilaktyczne leczenie immunoglobuliną.

Zaleca się zachować ostrożność u pacjentów w okresie rekonwalescencji po operacji lub złamaniu kości, ponieważ dexametazon może spowalniać gojenie się ran i powstawanie tkanki kostnej.

Nie należy odstawiać systemowych kortykosteroidów pacjentom, którzy już przyjmują (doustnie) kortykosteroidy z innych powodów (np. pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) i nie wymagają dodatkowego tlenu.

Działanie glukokortykosteroidów wzmacnia się u chorych na marskość wątroby lub niedoczynność tarczycy.

Kortykosteroidy mogą zafałszować wyniki skórnych testów alergicznych.

Podczas badań po wprowadzeniu leku na rynek obserwowano zespół lizy guza (ZLG) u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi po zastosowaniu dexametazonu samodzielnego lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Należy dokładnie monitorować pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia ZLG, takich jak pacjenci z wysoką szybkością proliferacji, dużą masą guza i wysoką wrażliwością na środki cytotoksyczne, oraz stosować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Leczenie glukokortykosteroidami stosowane ogólnie i miejscowo może prowadzić do zaburzeń wzroku. W przypadku wystąpienia zamglenia lub innych zaburzeń wzroku należy skierować pacjenta na badanie okulistyczne w celu ustalenia przyczyny. Może to być zaćma, jaskra lub rzadka choroba chorio-retinopatia, o których donoszono podczas stosowania ogólnoustrojowego i miejscowego kortykosteroidów.

Zgłaszano rozwój kryzysu feochromocytomowego, który może prowadzić do śmiertelnego skutku, po leczeniu kortykosteroidami do stosowania ogólnoustrojowego. Pacjentom, u których podejrzewa się lub u których zdiagnozowano feochromocytomę, kortykosteroidy należy przepisać tylko po odpowiedniej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na płód i noworodka. Lek hamuje wewnątrzmaciczny rozwój dziecka. Dexametazon może być przepisywany kobietom w ciąży tylko w pojedynczych nagłych przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Szczególna ostrożność jest zalecana w przypadku nadciśnienia ciążowego. Zgodnie z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi leczenia glukokortykosteroidami w okresie ciąży, należy stosować najniższą skuteczną dawkę do kontroli podstawowej choroby. Dzieci urodzone matkom, którym przepisywano glukokortykosteroidy w okresie ciąży, należy dokładnie badać pod kątem niewydolności nadnerczy.

Glukokortykosteroidy przenikają przez łożysko i osiągają wysokie stężenia u płodu. Dexametazon jest mniej aktywnie metabolizowany w łożysku niż np. prednizolon, dlatego w surowicy krwi płodu mogą występować wysokie stężenia dexametazonu. Według niektórych danych nawet dawki farmakologiczne glukokortykosteroidów mogą zwiększyć ryzyko niewydolności łożyska, oligohydramniosu, opóźnienia rozwoju płodu lub jego wewnątrzmacicznego zgonu, podwyższenia liczby leukocytów (neutrofili) u płodu i niewydolności nadnerczy.

Nie ma żadnych dowodów potwierdzających działanie teratogenne glukokortykosteroidów.

Zaleca się stosowanie dodatkowych dawek glukokortykosteroidów podczas porodów kobietom, które przyjmowały glukokortykosteroidy w okresie ciąży. W przypadku przedłużających się porodów lub planowanego cięcia cesarskiego zaleca się wlewanie dożylnie 100 mg hydrokortyzonu co 8 godzin.

Niewielka ilość glukokortykosteroidów przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane matkom leczonym dexametazonem, szczególnie przy jego stosowaniu powyżej norm fizjologicznych (około 1 mg). Może to prowadzić do spowolnienia wzrostu dziecka i zmniejszenia wydzielania endogennych kortykosteroidów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Dexametazon nie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkę należy ustalać indywidualnie, w zależności od choroby u konkretnego pacjenta, przewidywanego okresu leczenia, tolerancji kortykosteroidów oraz reakcji organizmu.

Leczenie.

Zalecana dawka początkowa dla dorosłych wynosi 0,5–9 mg na dobę. Dawka utrzymawcza wynosi zazwyczaj 0,5–3 mg na dobę. Dawkę dobową można podzielić na 2–4 podania.

Początkowe dawki dksametazonu należy stosować aż do wystąpienia reakcji klinicznej, po czym dawkę należy stopniowo zmniejszać do najniższej skutecznej dawki klinicznie. Jeśli leczenie doustne dużymi dawkami trwa dłużej niż kilka dni, dawkę należy stopniowo zmniejszać przez kilka kolejnych dni lub nawet dłużej (zazwyczaj o 0,5 mg co 3 dni). Maksymalna dawka dobowa wynosi zazwyczaj 15 mg, minimalna skuteczna dawka to 0,5–1 mg na dobę.

Podczas długotrwałego leczenia wysokimi dawkami zaleca się przyjmowanie dksametazonu razem z posiłkiem, a między posiłkami stosowanie leków przeciwwskazowych.

Leczenie COVID-19

Dorośli oraz dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg: 6 mg dksametazonu doustnie, 1 raz na dobę, przez okres do 10 dni.

Czas trwania leczenia ustala się indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby: nie wymaga się korekty dawki.

Dawki dla dzieci

Zalecana dawka do stosowania doustnego w terapii zastępczej wynosi 0,02 mg/kg masy ciała lub 0,67 mg/m² powierzchni ciała na dobę, podzielona na 3 dawki.

W przypadku wszystkich innych wskazań zakres dawek początkowych wynosi 0,08–0,3 mg/kg masy ciała na dobę lub 2,5–10 mg/m² powierzchni ciała na dobę, podzielonych na 3–4 dawki.

Test diagnostyczny nadczynności naderek

Test z dksametazonem (test Liddle’a). Test przeprowadza się jako test mały i duży.

W trakcie małego testu dksametazon podaje się w dawce 0,5 mg co 6 godzin przez 48 godzin (mianowicie: o godz. 8:00, 14:00, 20:00 i 2:00 w nocy). Przed i po podaniu dksametazonu oznacza się stężenie 17-hydroksykortykosteroidów lub wolnego kortyzolu w moczu dobowym. Podane dawki dksametazonu tłumią wytwarzanie kortykosteroidów u niemal wszystkich praktycznie zdrowych osób. Sześć godzin po ostatniej dawce dksametazonu stężenie kortyzolu we krwi jest niższe niż 135–138 nmol/l (4,5–5 µg/100 ml). Obniżenie wydalania 17-hydroksykortykosteroidów poniżej 3 mg na dobę oraz wolnego kortyzolu poniżej 54–55 nmol na dobę (19–20 µg na dobę) wyklucza nadczynność naderek. U osób z chorobą lub zespołem Cushinga w trakcie małego testu nie obserwuje się zmiany w wydalaniu kortykosteroidów.

W trakcie dużego testu dksametazon podaje się w dawce 2 mg co 6 godzin przez 48 godzin (czyli 8 mg dksametazonu na dobę). Równocześnie przeprowadza się zbieranie moczu w celu oznaczenia 17-hydroksykortykosteroidów lub wolnego kortyzolu (w razie potrzeby oznacza się również wolny kortyzol we krwi). U pacjentów z chorobą Cushinga obserwuje się obniżenie wydalania 17-hydroksykortykosteroidów lub wolnego kortyzolu o 50% lub więcej, natomiast u chorych z guzami naderek lub z ektopowym zespołem ACTH (lub ektopowym zespołem kortykoliberyny) wydalanie kortykosteroidów nie ulega zmianie. U niektórych pacjentów z ektopowym zespołem ACTH nie obserwuje się obniżenia wydalania kortykosteroidów nawet po podaniu dksametazonu w dawce 32 mg na dobę.

Równoważne dawki kortykosteroidów:

Takie proporcje dawkowania odnoszą się wyłącznie do doustnego lub dożylnej aplikacji tych leków. Gdy te leki lub ich pochodne są podawane w sposób domięśniowy lub wewnąrzstawowy, ich właściwości względne mogą ulec istotnej zmianie.

Dzieci.

Dksametazon może być stosowany u dzieci i młodzieży tylko w przypadku wyraźnej konieczności. W trakcie leczenia dksametazonem konieczna jest staranna kontrola wzrostu i rozwoju dzieci.

Przedawkowanie.

Znane są pojedyncze przypadki ostrego przedawkowania, w tym zakończone śmiercią.

Przedawkowanie po kilku tygodniach stosowania nadmiernych dawek może powodować większość efektów niepożądanych, przede wszystkim lekowy zespół Cushinga.

Jednorazowe przyjęcie nadmiarowej ilości tabletek nie prowadzi do klinicznie istotnej toksyczności. Nie istnieje specyficzny antydotum. Leczenie przedawkowania powinno mieć charakter wspierający i objawowy. Hemodializa nie jest skuteczną metodą przyspieszonego usuwania dksametazonu z organizmu.

Efekty uboczne.

Objawy niepożądane podczas krótkotrwałego leczenia deksametazonem

Ze strony układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości.

Ze strony układu endokrynnego: przejściowe zahamowanie czynności nadnerczy.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: obniżenie tolerancji węglowodanów, zwiększenie apetytu i przyrost masy ciała, hipertriglicerydemia.

Ze strony psychiki: zaburzenia psychiczne.

Ze strony przewodu pokarmowego: wrzód peptyczny oraz ostry zapalenie trzustki.

Objawy niepożądane podczas długotrwałego leczenia deksametazonem

Ze strony układu immunologicznego: osłabienie odpowiedzi immunologicznej oraz zwiększone podatność na infekcje.

Ze strony układu endokrynnego: trwałe zahamowanie czynności nadnerczy; opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, przedwczesne zamknięcie stref wzrostu.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: otyłość.

Ze strony narządów wzroku: zaćma, jaskra, choroidoretinopatia.

Ze strony układu krążenia: nadciśnienie; teleangiektazje.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: cienienie się skóry.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: atrofia mięśni, osteoporoza (zwiększony wypływ wapnia z organizmu), beztlenowy martwica kości; złamania kości długich.

Objawy niepożądane, które mogą również wystąpić w poszczególnych narządach i układach podczas leczenia deksametazonem

Ze strony krwi i układu limfatycznego: powikłania zakrzepowo-emboliczne, zmniejszenie liczby monocytów i/lub limfocytów, leukocytoza, eozynofilia (także przy stosowaniu innych glikokortykosteroidów); trombocytopenia oraz purpura niezależna od trombocytopenii.

Ze strony układu immunologicznego: wysypka, skurcz oskrzeli, reakcje anafilaktyczne; rozwój infekcji oportunisticznych.

Ze strony serca: wielofocalna ekstrasystolia komorowa, tymczasowa bradykardia, niewydolność serca, zatrzymanie krążenia; perforacja mięśnia sercowego w następstwie przebitego zawału mięśnia sercowego.

Ze strony układu krążenia: encefalopatia nadciśnieniowa.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: nawrót nieaktywnego gruźlicy.

Ze strony układu nerwowego: obrzęk nerwu wzrokowego oraz wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego (łagodna wewnątrzczaszkowa nadciśnienie) po zakończeniu leczenia; zawroty głowy, uczucie wiru; drgawki; ból głowy.

Ze strony psychiki: zaburzenia osobowości i zachowania częściej objawiające się euforią; bezsenność, drażliwość, hiperkineza i depresja, pobudzenie, niepokój; psychoza maniako-depresyjna, deliryj, dezorientacja, halucynacje, paranoja, niestabilność nastroju, myśli samobójcze; psychozy; zaburzenia snu, dezorientacja, amnezja; nasilenie przebiegu schizofrenii, nasilenie przebiegu epilepsji.

Ze strony układu endokrynnego: zahamowanie czynności nadnerczy oraz atrofia nadnerczy (obniżona reakcja na stres), zespół Cushinga, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, hirsutyzm.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: przejście z formy ukrytej do objawów klinicznych cukrzycy, zwiększone zapotrzebowanie na insulinę i doustne leki przeciwcukrzycowe u chorych na cukrzycę, zatrzymanie sodu i wody, zwiększone wydalanie potasu; alkaloza hipokaliemiczna, ujemny bilans azotu spowodowany katabolizmem białek; hipokalcemia.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie przełyku, nudności, wzdrygawki, dyspepsja, wymioty; wrzód peptyczny żołądka lub dwunastnicy, perforacje i krwawienia w przewodzie pokarmowym (wymioty z domieszką krwi, melena), zapalenia trzustki, perforacja pęcherza żółciowego oraz perforacja jelita (szczególnie u pacjentów z chorobami zapalnymi jelita).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: osłabienie mięśni, miopatia sterydowa (osłabienie mięśni spowodowane katabolizmem mięśni), złamania kręgosłupa przy ucisku, uszkodzenie chrząstki stawowej oraz martwica kości (przy częstym wstrzykiwaniu do stawu), zerwanie ścięgien (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi chinolonami).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: opóźnione gojenie ran, pręgi, plamki posocznicze i siniaki, zwiększona potliwość, trądzik, hamowanie reakcji skórnych; obrzęk Quinckego, zapalenie skóry alergiczne, pokrzywka; swędzenie skóry.

Ze strony narządów wzroku: podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, zażółcenie; nasilenie infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych oczu; cienienie się rogówki, zamglenie widzenia.

Ze strony narządów płciowych i gruczołów mlekowych: impotencja; amenorrea.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: przejściowe uczucie pieczenia i szczypania w okolicy krocza przy wstrzyknięciu dożylnym lub przy podawaniu wysokich dawek; obrzęk; hiper- lub hipopigmentacja skóry, atrofia skóry i tkanek podskórnych, zakaźny ropień i zaczerwienienie skóry.

Objawy zespołu odstawienia glikokortykosteroidów.

U pacjentów, którzy długo leczono deksametazonem, przy zbyt szybkim zmniejszeniu dawki może występować zespół odstawienia, a w konsekwencji przypadki niedostateczności nadnerczy, hipotensji tętniczej, możliwy skutek śmiertelny. W niektórych przypadkach objawy zespołu odstawienia mogą przypominać objawy nasilenia lub nawrotu choroby, którą leczono. W przypadku wystąpienia ciężkich niepożądanych reakcji leczenie należy przerwać.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki nr 10, nr 10×5 w blisterach w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Doświadczalny Zakład „GNCLS”.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Firma Farmaceutyczna „Zdrowie”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Worobjowa, numer 8.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Doświadczalny Zakład „GNCLS”)

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki, numer 22.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Firma Farmaceutyczna „Zdrowie”)