Дексаметазон: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕКСАМЕТАЗОН (DEXAMETHASONE)

Состав:

действующее вещество: дексаметазона натрия фосфат;

1 мл раствора содержит 4 мг дексаметазона натрия фосфата, пересчитанного на сухое вещество;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль, глицерин, динатрия эдетат, фосфатный буферный раствор рН 7,5, метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Кортикостероиды для системного применения.

Код АТХ Н02А B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон — это полусинтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид) с глюкокортикоидной активностью. Оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также влияет на энергетический обмен, обмен глюкозы и (через отрицательную обратную связь) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до конца не выяснен. В настоящее время имеется достаточное количество данных о механизме действия глюкокортикоидов, подтверждающих, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две хорошо определённые системы рецепторов. При связывании с глюкокортикоидными рецепторами кортикостероиды проявляют противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а при связывании с минералокортикоидными рецепторами регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитный баланс.

Глюкокортикоиды растворимы в липидах и легко проникают в клетки-мишени через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует увеличению его сродства к ДНК. Комплекс гормон/рецептор проникает в ядро клетки и связывается с регуляторным участком молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного ответа (ЭГО). Активированный рецептор, связанный с ЭГО или с определёнными генами, регулирует транскрипцию мРНК, которая может быть увеличена или уменьшена. Вновь образованная мРНК транспортируется к рибосомам, после чего происходит синтез новых белков. В зависимости от клеток-мишеней и протекающих в них процессов синтез белков может усиливаться (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или ослабляться (например, образование интерлейкина (IL-2) в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикоидов присутствуют во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

Влияние на энергетический обмен и гомеостаз глюкозы. Дексаметазон вместе с инсулином, глюкагоном и катехоламинами регулирует накопление и расходование энергии. В печени усиливается образование глюкозы из пируватов или аминокислот и образование гликогена. В периферических тканях, особенно в мышцах, снижается потребление глюкозы и мобилизация аминокислот (из белков), которые являются субстратами для глюконеогенеза в печени. Прямое влияние на обмен жиров — центральное распределение жировой ткани и усиление липолитической реакции на катехоламины.

Посредством рецепторов в проксимальных канальцах почек дексаметазон увеличивает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, угнетает образование и секрецию вазопрессина, улучшает способность почек выводить из организма кислоты.

За счёт увеличения количества β-адренорецепторов и их сродства к β-адренорецепторам, передающим положительный инотропный эффект катехоламинов, дексаметазон непосредственно усиливает сократительную функцию сердца и тонус периферических сосудов.

При применении высоких доз дексаметазон угнетает фибробластическое производство коллагена типа I и типа III и образование гликозаминогликанов. Таким образом, за счёт торможения образования внеклеточного коллагена и матрикса возникает задержка заживления ран. Длительное введение высоких доз приводит, опосредованно, к прогрессирующей резорбции костей и снижению остеогенеза за счёт прямого влияния (увеличение секреции паратиреоидного гормона и снижение секреции кальцитонина), а также вызывает отрицательный кальциевый баланс за счёт снижения абсорбции кальция в кишечнике и увеличения его выведения с мочой. Это обычно приводит к вторичному гиперпаратиреозу и фосфатурии.

Влияние на гипофиз и гипоталамус. Дексаметазон действует в 30 раз сильнее, чем кортизол. Таким образом, он является более мощным ингибитором кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) и секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), по сравнению с эндогенным кортизолом. Это приводит к снижению секреции кортизола, а при длительном подавлении секреции КРФ и АКТГ — к атрофии коры надпочечников. Недостаточность коры надпочечников может развиться уже на 5–7-й день введения дексаметазона в дозе, эквивалентной 20–30 мг преднизона в сутки, или после 30-дневной терапии низкими дозами. После отмены кратковременной терапии (до 5 дней) высокими дозами функция коры надпочечников должна восстановиться в течение 1 недели; после длительной терапии нормализация происходит позже, обычно до 1 года. У некоторых пациентов может развиться необратимая атрофия коры надпочечников.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов основано на их молекулярном и биохимическом влиянии. Молекулярное противовоспалительное действие возникает в результате связывания с глюкокортикоидными рецепторами и изменения экспрессии ряда генов, регулирующих образование различных информационных молекул, белков и ферментов, участвующих в воспалительной реакции. Биохимическое противовоспалительное действие глюкокортикоидов — результат блокирования образования и функционирования гуморальных медиаторов воспаления: простагландинов, тромбоксанов, цитокинов и лейкотриенов. Дексаметазон уменьшает образование лейкотриенов за счёт снижения высвобождения арахидоновой кислоты из клеточных фосфолипидов, что вызвано ингибированием активности фосфолипазы А2. Действие на фосфолипазы достигается не прямым влиянием, а в результате увеличения концентрации липокортина (макрокортина), который является ингибитором фосфолипазы А2. Дексаметазон угнетает образование простагландинов и тромбоксана за счёт снижения образования специфической ДНК и, соответственно, уменьшения образования циклооксигеназы. Дексаметазон также уменьшает продукцию фактора активации тромбоцитов за счёт увеличения концентрации липокортина. Другие биохимические противовоспалительные эффекты включают снижение образования фактора некроза опухоли и интерлейкина (IL-1).

В исследованиях на животных расщепление нёба наблюдалось у крыс, мышей, хомяков, кроликов, собак и приматов, но не у лошадей и овец. В некоторых случаях расщепление нёба сочеталось с пороками центральной нервной системы и сердца. У приматов нарушения в головном мозге наблюдались после облучения. Кроме того, может замедляться внутриутробный рост. Все эти эффекты отмечались при применении дексаметазона в высоких дозах.

Было проведено индивидуальное рандомизированное, контролируемое, открытое исследование адаптивной платформы RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)¹, инициированное исследователями для оценки исходов потенциальных методов лечения у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Испытание проводилось в 176 медицинских учреждениях Великобритании. 6425 пациентов были рандомизированы для получения либо дексаметазона (2104 пациента), либо стандартной терапии (4321 пациент). У 89 % пациентов инфекция SARS-CoV-2 была подтверждена лабораторно.

На момент рандомизации 16 % пациентов получали инвазивную искусственную вентиляцию лёгких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60 % получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без неё), а 24 % не получали никакой респираторной поддержки.

Средний возраст пациентов составлял 66,1±15,7 года. 36 % пациентов были женщинами. У 24 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет, у 27 % — заболевания сердца, у 21 % — хронические заболевания лёгких.

Первичная конечная точка. Смертность на 28-й день была значительно ниже в группе дексаметазона по сравнению с группой стандартной терапии: летальный исход зарегистрирован у 482 из 2104 пациентов (22,9 %) и у 1110 из 4321 пациента (25,7 %) соответственно (коэффициент риска 0,83; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,93; p < 0,001).

В группе дексаметазона смертность была ниже, чем в группе стандартной терапии, среди пациентов, получавших инвазивную искусственную вентиляцию лёгких (29,3 % против 41,4 %; коэффициент риска 0,64; 95 % ДИ 0,51–0,81), а также среди тех, кто получал дополнительный кислород без инвазивной ИВЛ (23,3 % против 26,2 %; коэффициент риска 0,82; 95 % ДИ 0,72–0,94).

Не было чёткого эффекта дексаметазона среди пациентов, не получавших никакой респираторной поддержки на момент рандомизации (17,8 % против 14,0 %; коэффициент риска 1,19; 95 % ДИ 0,91–1,55).

Вторичная конечная точка. Пациенты в группе дексаметазона имели меньшую продолжительность госпитализации по сравнению с группой стандартной терапии (медиана 12 дней против 13 дней) и более высокую вероятность выписки в течение 28 дней (коэффициент риска 1,10; 95 % ДИ 1,03–1,17).

Соответственно первичной конечной точке, наибольший эффект в отношении выписки в течение 28 дней наблюдался у пациентов, получавших инвазивную искусственную вентиляцию лёгких на момент рандомизации (коэффициент риска 1,48; 95 % ДИ 1,16–1,90), меньший эффект — у пациентов, получавших только кислород (коэффициент риска 1,15; 95 % ДИ 1,06–1,24), и не наблюдалось благоприятного эффекта у пациентов, не получавших кислород (коэффициент риска 0,96; 95 % ДИ 0,85–1,08).

Результат	Дексаметазон (N = 2104)	Обычное лечение (N = 4321)	Коэффициент риска* (95 % ДИ)
Результат	Количество / общее количество пациентов (%)
Первичная конечная точка
Смертность за 28 дней	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75–0,93)
Вторичная конечная точка
Выписаны из больницы в течение 28 дней	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03–1,17)
Инвазивная ИВЛ или летальный исход†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84–1,01)
инвазивная ИВЛ	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62–0,95)
летальный исход	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84–1,03)

* Отношение показателей было скорректировано с учетом возраста, с учетом результатов по 28-дневной смертности и выписке из больницы. Отношение рисков было скорректировано с учетом возраста в отношении получения инвазивной ИВЛ или летального исхода и его компонентов.

† Из этой категории исключаются пациенты, получавшие инвазивную ИВЛ при рандомизации.

Безопасность. В ходе исследования было зафиксировано 4 серьезных побочных явления, связанных с исследуемым лечением, а именно: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай стероид-индуцированного психоза и 1 случай кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Во всех случаях нарушения были устранены.

Анализ подгрупп

Влияние дексаметазона на 28-дневную смертность в зависимости от возраста и способа поддержки дыхания при рандомизации2

	Дексаметазон	Обычное лечение			Коэффициент риска (95 % ДИ)
Отсутствие кислорода (χ12 = 0,70; p = 0,40)
˂ 70	10/197 (5,1 %)	18/462 (3,9 %)			1,31 (0,60–2,83)
≥ 70 ˂ 80	25/114 (21,9 %)	35/224 (15,6 %)			1,46 (0,88–2,45)
≥ 80	54/190 (28,4 %)	92/348 (26,4 %)			1,06 (0,76–1,49)
Промежуточный итог	89/501 (17,8 %)	145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91 –1,55)

Только кислород (χ12 = 2,54; p = 0,11)
˂ 70	53/675 (7,9 %)	193/1473 (13,1 %)			0,58 (0,43–0,78)
≥ 70 ˂ 80	104/306 (34,0 %)	178/531 (33,5 %)			0,98 (0,77–1,25)
≥ 80	141/298 (47,3 %)	311/600 (51,8 %)			0,85 (0,70–1,04)
Промежуточный итог	298/1279 (23,3 %)	682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)

Механическая вентиляция (χ12 = 0,28; p = 0,60)
˂ 70	66/269 (24,5 %)	217/569 (38,1 %)			0,61 (0,46–0,81)
≥ 70 ˂ 80	26/49 (53,1 %)	58/104 (55,8 %)			0,85 (0,53–1,34)
≥ 80	3/6 (50,0 %)	8/10 (80,0 %)			0,39 (0,10–1,47)
Промежуточный итог	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)

Все участники	482/2104 (22,9 %)	1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93 ) p ˂ 0,001
			0,5 0,75 1 1,5 2
			Дексаметазон лучше	Обычное лечение лучше

Влияние дексаметазона на смертность через 28 дней в зависимости от способа респираторной поддержки и наличия любого хронического заболевания на момент рандомизации3

	Дексаметазон	Обычное лечение			Коэффициент риска (95 % ДИ)
Отсутствие кислорода (χ12 = 0,08; p = 0,78)
Предыдущее заболевание	65/313 (20,8 %)	100/598 (16,7 %)			1,22 (0,89–1,66)
Без предыдущего заболевания	24/188 (12,8 %)	45/436 (10,3 %)			1,12 (0,68–1,83)
Промежуточная сумма	89/501 (17,8 %)	145/1034 (14,0 %)			1,19 (0,91 –1,55)

Только кислород (χ12 = 2,05; p = 0,15)
Предыдущее заболевание	221/702 (31,5 %)	481/1473 (32,7 %)			0,88 (0,75–1,03)
Без предыдущего заболевания	77/577 (13,3 %)	201/1131 (17,8 %)			0,70 (0,54–0,91)
Промежуточная сумма	298/1279 (23,3 %)	682/2604 (26,2 %)			0,82 (0,72–0,94)

Механическая вентиляция (χ12 = 1,52; p = 0,22)
Предыдущее заболевание	51/159 (32,1 %)	150/346 (43,4 %)			0,75 (0,54–1,02)
Без предыдущего заболевания	44/165 (26,7 %)	133/337 (39,5 %)			0,56 (0,40–0,78)
Промежуточная сумма	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4 %)			0,64 (0,51–0,81)

Все участники	482/2104 (22,9 %)	1110/4321 (25,7 %)			0,83 (0,75–0,93 ) p ˂ 0,001
			0,5 0,75 1 1,5 2
			Дексаметазон лучше	Обычное лечение лучше

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (источник: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокинетика.

Всасывание. Дексаметазон достигает пиковой концентрации в плазме крови в течение первых 5 минут при внутривенном введении и в течение 1 часа при внутримышечном введении. После местного введения в сустав или мягкие ткани (очаг воспаления) всасывание происходит медленнее, чем при внутримышечном введении. При внутривенном введении начало действия является мгновенным; после внутримышечного введения клинический эффект наступает через 8 часов. Действие продолжается 17–28 дней после внутримышечного введения и от 3 дней до 3 недель после местного введения.

Распределение. В плазме крови и синовиальной жидкости превращение дексаметазона фосфата в дексаметазон происходит очень быстро. В плазме крови около 77 % дексаметазона связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Только небольшое количество дексаметазона связывается с другими белками. Дексаметазон является жирорастворимым, поэтому свободно проникает в клетки и межклеточное пространство. В центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) он связывается и действует через мембранные рецепторы. В периферических тканях связывается и действует посредством цитоплазматических рецепторов.

Биотрансформация. Разрушение дексаметазона происходит в месте действия, то есть непосредственно в клетке. Дексаметазон в первую очередь метаболизируется в печени, а также, возможно, в почках и других тканях.

Выведение. Период полувыведения дексаметазона составляет 24–72 часа. Преимущественно экскретируется с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Дексаметазон вводят внутривенно или внутримышечно в неотложных случаях и при невозможности перорального применения.

Заболевания эндокринной системы:

заместительная терапия первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности надпочечников (кроме острой недостаточности надпочечников, при которой гидрокортизон или кортизон являются более подходящими в связи с их более выраженным гормональным эффектом);
острая недостаточность надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; может потребоваться комбинированное применение с минералокортикоидами, особенно при использовании синтетических аналогов);
перед операциями и в случаях серьёзных травм или заболеваний у пациентов с установленной недостаточностью надпочечников или при неопределённом адренокортикальном резерве;
шок, устойчивый к традиционной терапии, при наличии или подозрении на недостаточность надпочечников;
врождённая гиперплазия надпочечников;
негнойное воспаление щитовидной железы и тяжёлые формы радиационных тиреоидитов.

Ревматологические заболевания

(в качестве вспомогательной терапии в период, когда базисная терапия не подействовала, т.е. у пациентов, у которых анальгезирующее и противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) было неудовлетворительным):

ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит и внесуставные проявления ревматоидного артрита (ревматические лёгкие, поражения сердца, глаз, кожный васкулит);
синовит при остеоартрозе; посттравматический остеоартроз; эпикондилит; острый неспецифический тендосиновит; острый подагрический артрит; псориатический артрит; анкилозирующий спондилит; системные заболевания соединительной ткани; васкулит.

Заболевания кожи:

пузырчатка; тяжёлая многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона); эксфолиативный дерматит; буллёзный герпетиформный дерматит; тяжёлые формы экссудативной эритемы; узловатая эритема; тяжёлые формы себорейного дерматита; тяжёлые формы псориаза; крапивница, не поддающаяся стандартному лечению; фунгоидный микоз; дерматомиозиты.

Аллергические заболевания:

(не поддающиеся традиционному лечению):

бронхиальная астма; контактный дерматит; атопический дерматит; сывороточная болезнь; хронический или сезонный аллергический ринит; аллергия на лекарства; крапивница после переливания крови.

Заболевания органов зрения:

воспалительные заболевания глаз (острый центральный хориоидит, неврит зрительного нерва); аллергические заболевания (конъюнктивиты, увеиты, склериты, кератиты, ириты); системные иммунные заболевания (саркоидоз, гигантоклеточный артериит); пролиферативные изменения в орбите (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоль); иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Раствор можно вводить системно или местно (подконъюнктивально, ретробульбарно или парабульбарно).

Заболевания желудочно-кишечного тракта:

для выведения пациента из критического состояния при:

язвенном колите (тяжёлое течение); болезни Крона (тяжёлое течение); хронических аутоиммунных гепатитах; реакции отторжения при трансплантации печени.

Заболевания дыхательных путей:

симптоматический саркоидоз (симптоматически); острый токсический бронхиолит; хронический бронхит и астма (при обострении); очаговый или диссеминированный туберкулёз лёгких (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией); бериллиоз (гранулематозное воспаление); лучевой или аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

приобретённая или врождённая хроническая апластическая анемия; аутоиммунная гемолитическая анемия; вторичная тромбоцитопения у взрослых; эритробластопения; острая лимфобластная лейкемия (индукционная терапия); идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только внутривенное введение — внутримышечное введение противопоказано).

Заболевания почек:

иммуносупрессивная терапия при трансплантации почки; стимуляция диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и нарушении функции почек при системной красной волчанке.

Злокачественные онкологические заболевания:

паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых; острая лейкемия у детей; гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях.

Отёк мозга:

отёк головного мозга вследствие первичной или метастатической опухоли головного мозга, трепанации черепа и черепно-мозговых травм.

Шок:

шок, не поддающийся стандартному лечению; шок у пациентов с недостаточностью коры надпочечников; анафилактический шок (внутривенно после назначения адреналина); перед операцией для профилактики шока при подозрении или установленной недостаточности коры надпочечников.

Другие показания:

туберкулёзный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией); трихинеллёз с неврологическими симптомами или трихинеллёз миокарда; кистозная опухоль апоневроза или сухожилия (ганглий);

Дексаметазон показан при лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), которые нуждаются в дополнительной кислородной терапии.

Показания для внутрисуставного введения или введения в мягкие ткани:

ревматоидный артрит (тяжёлое воспаление отдельного сустава); анкилозирующий спондилит (когда воспалённые суставы не поддаются традиционному лечению); псориатический артрит (олигоартрикулярная форма и тендовагинит); моноартрит (после эвакуации синовиальной жидкости); остеоартрит суставов (только при синовите и экссудации); внесуставной ревматизм (эпикондилит, тендовагинит, бурсит); острый и подагрический артрит.

Местное введение (введение в очаг поражения):

келоидные поражения; гипертрофические, воспалительные и инфильтрированные поражения при лишае, псориазе, кольцевидной гранулёме, склерозирующем фолликулите, дискоидной красной волчанке и кожном саркоидозе; дискоидная красная волчанка; болезнь Урбаха-Фризе; локализованная алопеция.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не применяется соответствующая терапия).

Синдром Кушинга.

Вакцинация живой вакциной.

Период грудного вскармливания (за исключением неотложных случаев).

Внутримышечное введение противопоказано пациентам с тяжёлыми заболеваниями свёртывания крови.

Местное введение противопоказано при бактериемии, системных грибковых инфекциях, пациентам с нестабильными суставами, инфекциях в месте введения, включая септический артрит вследствие гонореи или туберкулёза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Параллельное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск желудочно-кишечного кровотечения и образования язв.

Действие дексаметазона ослабляется при одновременном применении препаратов, активирующих фермент CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или увеличивающих метаболический клиренс глюкокортикостероидов (эфедрин и аминоглутетимид). В этих случаях доза дексаметазона должна быть увеличена. Взаимодействие между дексаметазоном и всеми вышеупомянутыми лекарственными средствами может влиять на результаты теста подавления дексаметазоном. Это следует учитывать при оценке результатов теста.

Совместное применение дексаметазона и препаратов, ингибирующих активность фермента CYP3A4 (кетоконазол, макролиды), может привести к увеличению концентрации дексаметазона в сыворотке. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A4. Совместное применение с препаратами, метаболизирующимися CYP3A4 (индинавир, эритромицин), может увеличивать их клиренс, что приводит к снижению концентраций в сыворотке.

Путём ингибирования ферментативной активности CYP3A4 кетоконазол может увеличивать концентрацию дексаметазона в сыворотке. С другой стороны, кетоконазол может подавлять синтез глюкокортикостероидов в надпочечниках, вследствие чего при снижении концентрации дексаметазона может развиваться недостаточность надпочечников.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект препаратов от диабета, артериальной гипертензии, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этих препаратов следует увеличить), но повышает активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (дозу этих препаратов следует уменьшить при необходимости).

Дексаметазон может изменять действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому при применении такой комбинации лекарств следует чаще проверять протромбиновое время.

Параллельное применение высоких доз глюкокортикостероидов и агонистов β2-адренорецепторов повышает риск гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией сердечные гликозиды с большей вероятностью вызывают нарушения ритма и обладают большей токсичностью.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект антихолинэстеразных средств, применяемых при миастении.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Действие дексаметазона при одновременном приёме с пищей и алкоголем не изучалось, однако одновременное употребление лекарств и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендуется. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Глюкокортикостероиды усиливают почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда трудно достичь их терапевтических концентраций в сыворотке. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, которым постепенно снижают дозу кортикостероидов, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилатов в сыворотке и интоксикация.

При параллельном применении оральных контрацептивов период полувыведения глюкокортикостероидов может удлиняться, что усиливает их биологическое действие и повышает риск побочных эффектов.

Одновременное применение ритодрина и дексаметазона противопоказано во время родов, поскольку это может привести к летальному исходу для роженицы вследствие отёка лёгких. Сообщалось о летальных исходах у рожениц вследствие развития такого состояния.

Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.

Виды взаимодействия, имеющие терапевтические преимущества: параллельное назначение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамина, прокаинамида или антагонистов рецепторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокситриптамина, тип 3, таких как ондансетрон или гранисетрон) эффективно для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией цисплатином, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом.

Ожидается, что сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A, в частности препаратами, содержащими кобицистат, повышает риск развития системных побочных эффектов. Такой комбинации следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает риск — в таком случае необходимо контролировать состояние пациента на предмет системных эффектов кортикостероидов.

Особенности применения.

При парентеральном лечении кортикостероидами редко могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, поэтому перед началом лечения дексаметазоном необходимо принять надлежащие меры с учетом возможного развития аллергических реакций (особенно у пациентов с аллергическими реакциями на другие лекарства в анамнезе).

Системное применение кортикостероидов может сопровождаться тяжелыми психическими реакциями. Обычно симптомы проявляются через несколько дней или недель после начала терапии. Риск развития этих симптомов возрастает при применении высоких доз. Большинство реакций проходят при снижении дозы или отмене препарата. Необходимо проводить наблюдение и своевременно выявлять изменения психического состояния, особенно депрессивное настроение, суицидальные мысли и намерения. С особой осторожностью кортикостероиды следует применять пациентам с аффективными расстройствами в анамнезе, особенно при наличии аллергических реакций на любые другие лекарства в анамнезе, а также у ближайших родственников. Возникновению нежелательных эффектов можно предотвратить, применяя минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего срока или назначая необходимую суточную дозу препарата однократно утром.

У пациентов, длительно получающих дексаметазон, при прекращении лечения может наблюдаться синдром отмены (без явных признаков недостаточности надпочечников) с такими симптомами: повышение температуры, насморк, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, боль в мышцах и суставах, рвота, снижение массы тела, общая слабость, а также часто — судороги. Поэтому дозу дексаметазона следует снижать постепенно. Внезапная отмена может привести к летальному исходу. Если пациент находится в состоянии тяжелого стресса (из-за травмы, операции или тяжелого заболевания) во время терапии, дозу дексаметазона следует увеличить; если это происходит при прекращении лечения, следует применять гидрокортизон или кортизон.

Пациентам, которым длительно вводили дексаметазон и которые переживают тяжелый стресс после прекращения терапии, следует возобновить применение дексаметазона, поскольку вызванная им недостаточность надпочечников может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Лечение дексаметазоном или природными глюкокортикоидами может маскировать симптомы существующей или новой инфекции, а также симптомы перфорации кишечника.

Дексаметазон может обострить системную грибковую инфекцию, латентный амебиаз и туберкулез легких.

Пациенты с активной формой туберкулеза легких должны получать дексаметазон (в сочетании с противотуберкулезными средствами) только при быстро прогрессирующем или сильно диссеминированном туберкулезе легких. Пациенты с неактивной формой туберкулеза легких, получающие дексаметазон, а также пациенты, реагирующие на туберкулин, должны получать химиопрофилактические средства.

Осторожность и медицинский контроль рекомендованы пациентам с остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулезом, глаукомой, печеночной или почечной недостаточностью, диабетом, активной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, недавним кишечным анастомозом, язвенным колитом и эпилепсией. Особого наблюдения требуют пациенты в первые недели после инфаркта миокарда, пациенты с тромбоэмболией, миастенией, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, а также пожилые пациенты.

Во время лечения может наблюдаться обострение диабета или переход от латентной фазы к клиническим проявлениям диабета.

При длительном лечении следует контролировать уровни калия в сыворотке крови.

Вакцинация живой вакциной противопоказана во время лечения дексаметазоном. Вакцинация неживой вирусной или бактериальной вакциной не приводит к ожидаемому синтезу антител и не обеспечивает ожидаемого защитного эффекта. Дексаметазон, как правило, не следует назначать за 8 недель до вакцинации и не начинать применение ранее чем через 2 недели после вакцинации.

Пациенты, длительно получающие высокие дозы дексаметазона и никогда не болевшие корью, должны избегать контакта с инфицированными лицами; при случайном контакте рекомендовано профилактическое лечение иммуноглобулином.

Необходима осторожность у пациентов, восстанавливающихся после операции или перелома костей, поскольку дексаметазон может замедлять заживление ран и образование костной ткани.

Действие глюкокортикоидов усиливается у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом.

Внутрисуставное введение кортикостероидов может привести к местным и системным эффектам. Частое применение может вызвать поражение хряща или некроз кости.

Перед внутрисуставным введением следует удалить синовиальную жидкость из сустава и исследовать ее (на наличие инфекции). Следует избегать введения кортикостероидов в инфицированные суставы. При развитии инфекции сустава после инъекции необходимо начать соответствующую антибиотикотерапию.

Пациентов следует информировать о необходимости избегать физических нагрузок на пораженные суставы до полного устранения воспаления.

Следует избегать введения препарата в нестабильные суставы.

Кортикостероиды могут искажать результаты кожных аллергических проб.

При лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) системные кортикостероиды не следует отменять пациентам, которые уже получают системные (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких), но не нуждаются в дополнительном кислороде.

При системном и местном применении кортикостероидов могут возникать нарушения зрения. Если у пациента появляется помутнение зрения или другие нарушения зрения, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, включая катаракту, глаукому или такие редкие заболевания, как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ), о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Феохромоцитомный криз. Известны случаи развития феохромоцитомного криза, который может привести к летальному исходу, после лечения кортикостероидами для системного применения. Пациентам с подозрением на феохромоцитому или при ее диагностике кортикостероиды следует назначать только после соответствующей оценки соотношения польза/риск.

Гипертрофическая кардиомиопатия. Сообщалось о гипертрофической кардиомиопатии после системного применения кортикостероидов, включая дексаметазон, недоношенным новорожденным. В большинстве зарегистрированных случаев это было обратимым после прекращения лечения. У недоношенных новорожденных, получавших системное лечение дексаметазоном, следует проводить диагностическое обследование и мониторинг функции и структуры сердца (см. «Побочные реакции»).

Недоношенные новорожденные: известны длительные нарушения нейроразвития после раннего лечения (< 96 ч) недоношенных детей с хронической болезнью легких дексаметазоном в начальной дозе 0,25 мг/кг два раза в сутки.

Особые предостережения относительно вспомогательных веществ.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, что является чрезвычайно малым количеством.

Пропиленгликоль может вызывать симптомы, схожие с теми, что возникают при употреблении алкоголя.

Метилпарабен и пропилпарабен могут вызывать аллергические реакции (возможно замедленные).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Вредное воздействие на плод и новорожденного ребенка не может быть исключено. Препарат подавляет внутриутробное развитие ребенка. Дексаметазон можно назначать беременным женщинам только в отдельных неотложных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Особая осторожность рекомендуется при преэклампсии. Согласно общим рекомендациям, при лечении во время беременности глюкокортикоидами следует применять минимальную эффективную дозу для контроля основного заболевания. Детей, рожденных матерями, получавшими глюкокортикоиды во время беременности, необходимо тщательно обследовать на наличие недостаточности надпочечников.

Глюкокортикоиды проникают через плаценту и достигают высоких концентраций у плода. Дексаметазон менее активно метаболизируется в плаценте, чем, например, преднизон. Исходя из этого, в сыворотке крови зародыша могут наблюдаться высокие концентрации дексаметазона. По некоторым данным, даже фармакологические дозы глюкокортикоидов повышают риск недостаточности плаценты, олигогидрамниоса, задержки развития плода или его внутриутробной гибели, повышения количества лейкоцитов (нейтрофилов) у плода и недостаточности надпочечников. Нет доказательств, подтверждающих тератогенное действие глюкокортикостероидов.

Применение кортикостероидов у беременных животных вызывало нарушения развития плода, включая расщепление нёба, внутриутробную задержку роста и влияние на рост и развитие мозга. Нет доказательств того, что кортикостероиды увеличивают частоту врожденных пороков, таких как расщепление губы и нёба, у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуется применять дополнительные дозы глюкокортикостероидов во время родов женщинам, которые принимали глюкокортикостероиды во время беременности. При затяжных родах или при планировании кесарева сечения рекомендуется внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Исследования показали повышенный риск неонатальной гипогликемии после пренатального кратковременного применения кортикостероидов, включая дексаметазон, женщинам с риском поздних преждевременных родов.

Кормление грудью. Применение в период кормления грудью противопоказано (за исключением неотложных случаев).

Небольшое количество глюкокортикоидов проникает в грудное молоко, поэтому матерям, получающим дексаметазон, не рекомендуется кормить ребенка грудью, особенно при его применении в дозах, превышающих физиологические нормы (около 1 мг). Это может привести к замедлению роста ребенка и снижению секреции эндогенных кортикостероидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дексаметазон не влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы.

Дексаметазон, раствор для инъекций, назначать взрослым и детям с момента рождения.

Раствор для инъекций можно применять внутривенно (путем инъекции или инфузии с раствором глюкозы или раствором натрия хлорида), внутримышечно или местно (путем инъекции в сустав или инъекции в место поражения на коже или в инфильтрат в мягкие ткани). В качестве растворителя для внутривенной инфузии использовать 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы.

Растворы, предназначенные для внутривенного введения или дальнейшего разведения препарата, не должны содержать консерванты при применении у новорождённых, особенно недоношенных.

Смешивать препарат с растворителем для инфузии следует в стерильных условиях. Смесь следует использовать в течение 24 часов, поскольку растворы для инфузий, как правило, не содержат консервантов. Препараты для парентерального введения следует визуально проверять на наличие посторонних включений и изменения цвета каждый раз перед введением.

Дозу следует определять индивидуально в зависимости от заболевания конкретного пациента, предполагаемого периода лечения, переносимости кортикостероидов и реакции организма.

Парентеральное введение.

Дексаметазон вводить парентерально в неотложных случаях, когда пероральная терапия невозможна, а также в случаях, указанных в разделе «Показания».

Раствор для инъекций предназначен для введения внутривенно, внутримышечно или путем инфузии (с раствором глюкозы или раствором натрия хлорида).

Рекомендуемая средняя начальная суточная доза для внутривенного или внутримышечного введения — 0,5–9 мг в сутки; при необходимости дозу можно увеличить. Начальные дозы лекарственного средства следует применять до появления клинической реакции, после чего дозу следует постепенно уменьшать до наименьшей клинически эффективной дозы.

При назначении высоких доз в течение нескольких дней дозу следует постепенно уменьшать в течение нескольких последующих дней или более длительного периода.

Для лечения COVID-19. Взрослым пациентам применять 6 мг внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Педиатрическая популяция. Подросткам в возрасте от 12 лет рекомендуется применять 6 мг внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней. Продолжительность лечения зависит от клинической реакции и индивидуальных потребностей пациента.

Пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек, пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется.

Местное применение.

Для введения в сустав рекомендуемые дозы — от 0,4 мг до 4 мг. Доза зависит от размера поражённого сустава. Обычно вводят 2–4 мг в крупные суставы и 0,8–1 мг — в мелкие. Повторное введение в сустав возможно через 3–4 месяца. Введение может быть выполнено три или четыре раза в один сустав в течение всей жизни и не более чем в 2 сустава одновременно. Более частое внутрисуставное введение может повредить суставной хрящ и вызвать костный некроз.

Доза дексаметазона, вводимого в синовиальную сумку, обычно составляет 2–3 мг, в оболочку сухожилия — 0,4–1 мг, в ганглий — от 1 до 2 мг.

Доза дексаметазона, вводимого в место повреждения, приравнивается к внутрисуставной дозе. Дексаметазон можно одновременно вводить не более чем в два места повреждения.

Дозы для введения в мягкие ткани (вокруг сустава) составляют 2–6 мг.

Дозы для детей.

При внутримышечном введении рекомендуемая доза при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м² площади поверхности тела, разделённых на 3 дозы, вводимых каждые третьи сутки, или 0,008–0,01 мг/кг массы тела или 0,2–0,3 мг/м² площади поверхности тела в сутки.

При всех остальных показаниях рекомендуемая доза составляет 0,02–0,1 мг/кг массы тела или 0,8–5 мг/м² площади поверхности тела каждые 12–24 часа.

Эквивалентные дозы кортикостероидов:

Дексаметазон 0,75 мг	Преднизон 5 мг
Кортизон 25 мг	Метилпреднизолон 4 мг
Гидрокортизон 20 мг	Триамцинолон 4 мг
Преднизолон 5 мг	Бетаметазон 0,75 мг

Дети. Применять детям с рождения только в случае крайней необходимости. Во время лечения дексаметазоном необходим тщательный контроль за ростом и развитием детей и подростков.

Передозировка.

Имеются единичные сообщения о случаях острой передозировки или летальных исходах вследствие острой передозировки.

Передозировка обычно возникает только после нескольких недель введения. Передозировка может вызвать большинство из нежелательных эффектов, указанных в разделе «Побочные реакции», в первую очередь синдром Кушинга. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки должно быть поддерживающим и симптоматическим. Гемодиализ не является эффективным методом ускоренного выведения дексаметазона из организма.

Побочные реакции.

Побочные явления при краткосрочном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: транзиторное угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и увеличение массы тела, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: психические расстройства.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: пептическая язва и острый панкреатит.

Побочные явления при длительном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: снижение иммунного ответа и повышенная восприимчивость к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: постоянное угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

Со стороны обмена веществ и питания: ожирение.

Со стороны органов зрения: катаракта, глаукома.

Со стороны сосудов: гипертензия; телеангиэктазия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: истончение кожи.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная атрофия, остеопороз, асептический некроз костей, переломы трубчатых костей.

Побочные явления, которые также могут возникать в отдельных органах и системах при лечении дексаметазоном

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоэмболические осложнения; снижение количества моноцитов и/или лимфоцитов; лейкоцитоз; эозинофилия (так же, как при применении других глюкокортикостероидов); тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: сыпь, бронхоспазм, анафилактические реакции, развитие оппортунистических инфекций.

Со стороны сердца: мультифокальная желудочковая экстрасистолия, временная брадикардия, сердечная недостаточность, остановка сердца, перфорация миокарда вследствие перенесённого инфаркта миокарда. Гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных детей (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов: гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: рецидив неактивного туберкулёза.

Со стороны нервной системы: отёк зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия) после прекращения лечения, головокружение, вертиго, головная боль, судороги.

Со стороны психики: изменения личности и поведения чаще проявляются в виде эйфории; бессонница, раздражительность, гиперкинез, депрессия, нервозность, беспокойство, маниакально-депрессивный психоз, делирий, дезориентация, галлюцинации, паранойя, лабильность настроения, мысли о самоубийстве, психозы, нарушения сна, спутанность сознания, амнезия, ухудшение течения шизофрении, ухудшение течения эпилепсии.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции надпочечников и атрофия надпочечников (снижение реакции на стресс), синдром Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсутизм.

Со стороны обмена веществ и питания: переход от латентной формы к клиническим проявлениям диабета; увеличение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах у пациентов с сахарным диабетом; задержка натрия и воды; увеличение потерь калия; гипокалиемический алкалоз; отрицательный азотистый баланс, обусловленный белковым катаболизмом; гипокальциемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота, тошнота, икота, пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, эзофагит, перфорации и кровотечения в желудочно-кишечном тракте (рвота с примесью крови, мелена), панкреатиты, перфорация желчного пузыря и кишечная перфорация (особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость, обусловленная мышечным катаболизмом), компрессионные переломы позвоночника, разрывы сухожилий (особенно при одновременном применении с некоторыми хинолонами), повреждение суставного хряща и некроз костей (при частых введениях в сустав).

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, стрии, петехии и синяки, повышенное потоотделение, акне, подавленная реакция на кожные пробы, отёк Квинке, аллергический дерматит, крапивница, зуд кожи.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления; экзофтальм; обострение бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз; истончение роговицы, нечёткость зрения, хориоретинопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: импотенция, аменорея.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: транзиторное ощущение жжения и покалывания в промежности при внутривенном введении или при введении высоких доз; отёк, гипер- или гипопигментация кожи, атрофия кожи и подкожной ткани, стерильный абсцесс и покраснение кожи.

Признаки синдрома отмены глюкокортикоидов

У пациентов, длительное время получавших дексаметазон, при слишком быстром снижении дозы может наблюдаться синдром отмены, в результате которого может развиться недостаточность надпочечников, артериальная гипотензия, возможен летальный исход. В некоторых случаях признаки синдрома отмены могут напоминать симптомы обострения или рецидива заболевания, от которого лечился пациент. При возникновении тяжёлых нежелательных реакций лечение необходимо прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость. Лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами, кроме следующих: 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы.

При смешивании дексаметазона с хлорпромазином, дифенгидрамином, доксапрамом, доксорубицином, даунорубицином, идарубицином, гидроморфоном, ондансетроном, прометазином, калия нитратом и ванкомицином образуется осадок.

Около 16 % дексаметазона разлагается в 2,5 % растворе глюкозы и 0,9 % растворе натрия хлорида с амикацином.

Некоторые лекарственные средства, такие как лоразепам, следует смешивать с дексаметазоном в стеклянных флаконах, а не в пластиковых пакетах (концентрация лоразепама снижается до значений ниже 90 % в течение 3–4 часов хранения в поливинилхлоридных пакетах при комнатной температуре).

С некоторыми лекарственными средствами, такими как метараминол, развивается так называемая несовместимость, проявляющаяся медленно спустя 24 часа после смешивания с дексаметазоном.

Дексаметазон и гликопирролат: значение рН конечного раствора составляет 6,4, что находится за пределами диапазона стабильности.

Упаковка. По 1 мл в ампуле; по 100 ампул в пачке, по 5 ампул в блистере, по 1 блистеру в пачке или по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.