Дебора

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕБОРА (Debora)

Состав:

Активные вещества: этинилэстрадиол, ацетат ципротерона;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,035 мг, ацетата ципротерона 2 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; кремния диоксид коллоидный безводный; лак индиго (Е 133); повидон К 30; тальк; стеарат магния; гипромеллоза; полиэтиленгликоль 6000; диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки синего цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены и эстрогены. Код АТХ G03Н В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Волосяные фолликулы и сальные железы чувствительны к действию андрогенов. Развитие акне и себореи обусловлено, в частности, нарушением функции сальных желез, возникающим вследствие повышенной периферической чувствительности к андрогенам или повышения уровня андрогенов в плазме крови. Оба активных вещества, входящих в состав Деборы, оказывают положительное терапевтическое действие. Ацетат ципротерона конкурентно вытесняет андрогены в эффекторном органе и, таким образом, устраняет андрогенное действие. Концентрация андрогенов в плазме крови в дальнейшем снижается благодаря антигонадотропному эффекту. Этот антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также активирует глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС) в плазме крови. В связи с этим снижается уровень несвязанного биологически доступного андрогена в плазме крови. При применении препарата Дебора (обычно после 3–4-месячной терапии) исчезают угревые высыпания. Избыточная жирность волос и кожи исчезает, как правило, ещё раньше. Андроген-зависимое выпадение волос также уменьшается.

Следует отметить, что при применении препарата женщинам для лечения гирсутизма действие Деборы проявляется медленно. Клинически значимых результатов терапии можно ожидать через несколько месяцев после её начала.

Ацетат ципротерона также является мощным прогестагеном, обладающим контрацептивным действием при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. Его эффект обусловлен взаимодействием центральных и периферических механизмов, из которых подавление овуляции и изменения цервикальной секреции считаются наиболее важными. Кроме этого, морфологические и ферментативные изменения, происходящие в эндометрии, создают крайне неблагоприятные условия для имплантации.

При применении согласно инструкции контрацептивная защита обеспечивается с первого дня приёма.

Фармакокинетика.

Ацетат ципротерона

Абсорбция

После перорального приёма ацетат ципротерона полностью всасывается в широком диапазоне доз. Его максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 15 нг/мл и достигается примерно через 1,6 часа после приёма. Абсолютная биодоступность ацетата ципротерона составляет около 88 %. Относительная биодоступность ацетата ципротерона при приёме Деборы составила 109 % по сравнению с водной микрокристаллической суспензией.

Распределение

Ацетат ципротерона в сыворотке крови находится практически полностью в связанной с белками форме. Только 3,5–4 % общей концентрации стероида остаётся в несвязанном состоянии, остальная часть — связана с альбумином. Поскольку связывание ацетата ципротерона с ГСПС имеет неспецифический характер, изменения уровня ГСПС, вызванные этинилэстрадиолом, не влияют на фармакокинетику ацетата ципротерона.

Метаболизм

Ацетат ципротерона метаболизируется различными путями, включая гидроксилирование и конъюгацию. Основным метаболитом в плазме человека является 15β-гидроксипроизводное.

Выведение из организма

Концентрация ацетата ципротерона в сыворотке крови снижается двухфазно, с периодами полувыведения 0,8 часа и 2,3 дня. Скорость клиренса из сыворотки крови составляет приблизительно 3,6 мл/мин/кг. Часть стероида выводится в неизменённом виде с желчью. Большая часть дозы выводится в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7 с периодом полувыведения 1,9 дня. Выведение метаболитов из плазмы крови происходит с аналогичной скоростью (период полувыведения 1,7 дня).

Состояние равновесия

Накопление ацетата ципротерона в организме в течение одного курса лечения вполне ожидаемо, учитывая продолжительный период полувыведения из сыворотки крови в терминальной фазе и его ежедневный приём. Средние показатели максимальных уровней ацетата ципротерона в сыворотке крови увеличиваются с 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл в конце первого и третьего курсов лечения соответственно. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней. Учитывая длительный период полувыведения ацетата ципротерона из сыворотки крови, его кумуляция в сыворотке крови может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2–2,5.

Курение не влияет на фармакокинетику ацетата ципротерона.

Этинилэстрадиол

Абсорбция

При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приёма максимальная концентрация в сыворотке крови составляет приблизительно 80 пкг/мл и достигается через 1,7 часа.

При применении Деборы относительная биодоступность этинилэстрадиола по сравнению с водной микрокристаллической суспензией была почти полной.

Распределение

Объём распределения этинилэстрадиола был определён на уровне около 5 л/кг. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином. 2 % от общего уровня присутствуют в несвязанной форме.

Биодоступность этинилэстрадиола может изменяться в обоих направлениях под влиянием других активных веществ. Однако взаимодействия с высокими дозами витамина С не наблюдается. Этинилэстрадиол при непрерывном применении индуцирует печеночный синтез ГСПС и глобулина, связывающего кортикостероиды (ГСК). Однако степень индукции ГСПС зависит от химической структуры и дозы сопутствующего прогестагена. При лечении препаратом Дебора было отмечено увеличение уровня ГСПС в сыворотке с приблизительно 100 нмоль/л до 300 нмоль/л и уровня ГСК в сыворотке с почти 50 мкг/мл до 95 мкг/мл.

Метаболизм

Метаболизм этинилэстрадиола происходит во время абсорбции и первого прохождения через печень, что приводит к снижению абсолютной и изменчивой биодоступности при пероральном применении. Установлено, что скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, исходя из механизма действия, — ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма

Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно с периодами полувыведения 1–2 часа и около 20 часов соответственно. По аналитическим причинам эти параметры могут быть рассчитаны только для высоких доз. Вещество не выводится из организма в неизменённом виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 1 сутки.

Состояние равновесия

С учётом периода полувыведения этинилэстрадиола из сыворотки крови в терминальной фазе и ежедневного приёма вещества равновесные концентрации достигаются через 3–4 дня и на 30–40 % выше, чем при однократном приёме.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение андрогензависимого акне средней и тяжелой степени (с сопутствующей/без сопутствующей себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.

Препарат Дебора следует применять только в случае неэффективности местных средств терапии или системической антибиотикотерапии для лечения акне.

Поскольку Дебора также является гормональным контрацептивом, этот препарат не следует применять в комбинации с другими гормональными средствами контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Противопоказания.

Лекарственные средства, содержащие комбинации эстрогенов/прогестагенов, не следует применять при наличии хотя бы одного из заболеваний, указанных ниже. Если какое-либо из этих заболеваний впервые возникает во время применения указанных лекарственных средств, их прием следует немедленно прекратить.

• Совместное применение другого гормонального контрацептива (см. раздел «Показания»)
• Венозные тромботические/тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии) в настоящее время или в анамнезе.
• Личный или семейный анамнез идиопатической венозной тромбоэмболии (ВТЕ) (причём семейный анамнез основывается на ВТЕ у родителей, братьев или сестёр в относительно молодом возрасте).
• Артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например, инфаркт миокарда) или такие расстройства, как стенокардия и транзиторная ишемическая атака, в настоящее время или в анамнезе.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения.
• Наличие тяжёлых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»), например:
  • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями,
  • тяжёлая артериальная гипертензия,
  • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Наследственная или приобретённая склонность к венозным или артериальным тромбозам, включая резистентность к активированному протеину С (АРС), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемию, наличие антифосфолипидных антител (антикардилолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).
• Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе.
• Серповидноклеточная анемия.
• Тяжёлые заболевания печени (также расстройства желчевыделительной системы, такие как синдром Дубина-Джонса и синдром Ротора), пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Курение (см. раздел «Особенности применения»).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желёз), зависящие от стероидных половых гормонов.
• Идиопатическая желтуха беременных или тяжёлая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе, отосклероз со ухудшением состояния во время предыдущих беременностей.
• Планирование, известная или подозреваемая беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Препарат Дебора не применять для лечения мужчин.

Лекарственное средство Дебора противопоказано при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Дебора

Возможно возникновение взаимодействия с веществами, индуцирующими активность микросомальных ферментов, и, как следствие, — повышение клиренса половых гормонов и появление прорывных кровотечений и/или неэффективности контрацептивной защиты.

Индукция ферментов может проявиться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Женщины, получающие лечение любыми подобными лекарственными средствами, должны в этот период дополнительно к приёму Дебора применять барьерный метод контрацепции. Барьерным методом необходимо пользоваться в течение всего периода приёма сопутствующих лекарственных средств и в течение 28 дней после этого. Если период применения дополнительного барьерного метода ещё не завершился, когда уже закончились таблетки в упаковке Дебора, следует продолжить приём таблеток из следующей упаковки препарата Дебора без обычного 7-дневного перерыва.

Вещества, увеличивающие клиренс препарата Дебора (снижение эффективности Дебора вследствие ферментативной индукции):

например, барбитураты, рифампицин, противосудорожные лекарственные средства (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон) и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum).

Вещества с различным влиянием на клиренс препарата Дебора

При одновременном применении препарата Дебора со многими ингибиторами ВИЧ/ВГС протеаз и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническую значимость.

Действующие вещества, снижающие клиренс комбинаций эстроген-прогестаген (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогенов, прогестинов или обоих компонентов.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут, как было показано, повышает плазменные концентрации этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние комбинаций эстроген/прогестаген на другие лекарственные средства

Комбинации эстроген/прогестаген, такие как лекарственное средство Дебора, могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, возможно как увеличение (например, циклоспорина), так и снижение (например, ламотриджина) уровня в плазме крови и концентрации в тканях.

Потребность в противодиабетических лекарственных средствах может изменяться в результате влияния на толерантность к глюкозе.

Клинические данные позволяют предположить, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших лечение вирусного гепатита С (ВГС) лекарственными средствами, содержащими битасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось значительно чаще у женщин, применяющих препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, у пациентов, получавших лечение глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Дебора, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Дебора можно возобновить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные исследования

Применение лекарственных средств, таких как Дебора, может влиять на результаты определённых лабораторных исследований. Среди них — биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; уровень в плазме белков (транспортеров) (например, глобулина, связывающего кортикостероиды), липидов/фракций липопротеидов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения, как правило, не выходят за пределы нормативных значений.

Дебора не может применяться одновременно с дополнительным гормональным контрацептивом; такие лекарственные средства необходимо отменить до начала лечения препаратом Дебора (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Медицинское обследование

Перед началом применения препарата рекомендуется провести тщательное общее медицинское обследование (включая измерение массы тела, артериального давления, исследование сердечно-сосудистой системы, состояния нижних конечностей и кожи, проведение анализа мочи на наличие глюкозы и ацетона и исследование гепатобилиарной системы, при необходимости), гинекологический осмотр (в том числе обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (материал целесообразно получать с поверхности влагалищной части шейки матки и со стенок цервикального канала), а также собрать подробный семейный анамнез с целью выявления заболеваний, требующих лечения, и определения существующих рисков. Следует исключить наличие беременности.

При подозрении на недиагностированное вагинальное кровотечение необходимо провести дополнительные обследования.

Во время применения препарата рекомендуется проводить обследование 1 раз в 6 месяцев.

Если у близких родственников в молодом возрасте отмечались тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, инсульт, инфаркт миокарда), следует исключить возможность нарушения системы свёртывания крови.

Также необходимо обратить внимание женщины на тот факт, что применение пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путём.

Действующими веществами, входящими в состав препарата Дебора, являются прогестоген — ципротерона ацетат и эстроген — этинилэстрадиол, которые применяют в течение 21 дня ежемесячно. По своему составу препарат аналогичен комбинированным пероральным контрацептивам (КОК).

Продолжительность применения

Улучшение состояния наступает не ранее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно оценивать необходимость продолжения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска польза от применения Деборы должна быть сопоставлена с возможным риском с учётом индивидуальных особенностей каждой пациентки и обсуждена с женщиной до того, как она примет решение о применении препарата. При обострении, ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение о целесообразности прекращения применения Деборы.

Причины для немедленного прекращения применения препарата Дебора

− Мигренеподобная головная боль, впервые появившаяся или усилившаяся, необычно сильная или продолжительная головная боль;

− острые нарушения зрения или слуха или другие нарушения восприятия;

− нарушения двигательной функции, особенно паралич (возможны первые признаки апоплексии), первые признаки тромбофлебита или тромбоэмболических явлений (например, необычная боль в нижних конечностях или их отёк, колющая боль при дыхании или кашель неясной этиологии), боль или ощущение сдавления в груди;

− крупное хирургическое вмешательство (например, на органах брюшной полости, ортопедические вмешательства), хирургические операции на нижних конечностях, лечение варикозно расширенных вен или длительная иммобилизация, например, после несчастного случая или операции. Приём препарата следует прекратить за 6 недель до запланированной операции. Возобновлять приём препарата нельзя ранее чем через 2 недели после полного восстановления подвижности. При проведении экстренных хирургических вмешательств показаны меры профилактики тромбоза, например, подкожное введение гепарина;

− появление желтухи, гепатита или генерализованного зуда;

− увеличение частоты эпилептических приступов;

− повышение артериального давления;

− появление тяжёлых депрессий;

− сильная боль в эпигастральной области или увеличение печени;

− значительное обострение заболеваний, которые, как известно, обостряются при применении гормональных контрацептивов или во время беременности;

− беременность.

Нарушения кровообращения

У женщин, принимающих Дебору, риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) выше, чем у тех, кто не принимает этот препарат. Наибольший риск ВТЭ наблюдается у женщин в течение первого года применения Деборы или при возобновлении лечения этим препаратом или переходе на него после перерыва в приёме таблеток, составлявшего не менее 1 месяца. ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1–2 % случаев.

Эпидемиологические исследования показали, что частота развития ВТЭ у женщин, принимающих Дебору, в 1,5–2 раза выше, чем у женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с содержанием левоноргестрела, и может быть такой же, как при применении КОК, содержащих дезогестрел/гестоден/дроспиренон.

Среди пациенток, получающих лечение препаратом Дебора, могут быть женщины с врождённым повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, например, при синдроме поликистозных яичников.

На основании результатов эпидемиологических исследований установлено, что применение КОК связано с повышением риска развития артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).

В редких случаях сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например, в артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Симптомами венозных или артериальных тромботических явлений или инсульта могут быть: необычная односторонняя боль и/или отёк нижних конечностей; внезапная сильная боль в грудной клетке, которая может отдавать в левую руку; внезапная одышка; кашель, начавшийся внезапно; любая необычная сильная продолжительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; вертиго; потеря сознания с частичным эпилептическим приступом или без него; слабость или выраженная внезапная онемелость половины или одной из частей тела; нарушение двигательной функции; «острый» живот.

Факторы, повышающие риск развития венозных тромбоэмболических явлений

• Возраст (риск увеличивается с возрастом);
• курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет рекомендуется воздержаться от курения, если они желают применять препарат Дебора);
• осложнённый семейный анамнез (например, случаи венозной тромбоэмболии у братьев или сестёр или родителей в относительно молодом возрасте). При наличии или подозрении на наследственную предрасположенность рекомендуется проконсультироваться с врачом перед началом применения любого гормонального контрацептива;
• длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение препарата (при плановой операции — не менее чем за 4 недели до её проведения) и не возобновлять приём препарата ранее чем через 2 недели после полного восстановления подвижности. Если применение Деборы не было прекращено заблаговременно, следует рассмотреть вопрос о назначении антикоагулянтной терапии;
• ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²).

Факторы, повышающие риск развития артериальных тромбоэмболических явлений или цереброваскулярных расстройств

• Возраст (риск увеличивается с возрастом);
• курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет рекомендуется воздержаться от курения, если они желают применять препарат Дебора);
• дислипопротеинемия;
• ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²);
• артериальная гипертензия;
• мигрень;
• заболевания клапанов сердца;
• фибрилляция предсердий;
• осложнённый семейный анамнез (например, случаи артериальной тромбоэмболии у братьев или сестёр или родителей в относительно молодом возрасте). При подозрении на наследственную предрасположенность рекомендуется проконсультироваться с врачом перед началом применения любого гормонального контрацептива.

К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с нарушениями кровообращения, относятся: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.

Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Увеличение частоты возникновения мигрени или её обострение во время применения Деборы (что может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) является одной из причин для возможного немедленного прекращения применения препарата Дебора.

Женщин, получающих лечение препаратом Дебора, необходимо обязательно предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. При подозрении или подтверждении факта тромбоза применение Деборы следует прекратить. В связи с тератогенным действием антикоагулянтов (кумаринов) следует применять соответствующие методы контрацепции.

Вероятно, что женщины, принимающие препарат Дебора для лечения тяжёлых форм акне, лёгких форм гирсутизма или андрогенетической алопеции, имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, например, в сочетании с синдромом поликистозных яичников.

Биохимические показатели, которые могут указывать на наследственную или приобретённую предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, включают: резистентность к активированному протеину С (АРС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардилопиновые антитела), волчаночный антикоагулянт.

Артериальные тромбоэмболические осложнения могут угрожать жизни или иметь летальные последствия.

Следует учитывать, что риск тромбоза может повышаться вследствие синергического действия отдельных факторов риска, если присутствует несколько таких факторов, или при наличии у пациента любого выраженного фактора риска.

При анализе соотношения риск/польза рекомендуется учитывать тот факт, что адекватное лечение состояний, о которых упоминалось выше, снижает связанный с ними риск развития тромбозов, а также то, что риск возникновения тромбозов, ассоциированных с беременностью, выше, чем при применении КОК или препарата Дебора.

Препарат Дебора не следует назначать в случае неблагоприятных результатов оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Противопоказания»).

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавирусной инфекции (HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение эстроген-прогестагенных комбинаций может повысить этот риск, однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, такие как регулярность скрининга шейки матки и сексуальное поведение, включая применение барьерных методов контрацепции.

Метаанализ на основе 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации.

Важным фактором является возраст, в котором женщина прекратила применение КОК; частота случаев диагностирования рака возрастает с возрастом и не зависит от продолжительности применения эстроген-прогестагенных комбинаций.

Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения эстроген-прогестагенных комбинаций. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время применяют или недавно применяли эстроген-прогестагенные комбинации, является незначительным по сравнению с уровнем общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинно-следственной связи. Повышенный риск может быть обусловлен как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации, так и биологическим действием эстроген-прогестагенных комбинаций или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция к тому, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо применяли эстроген-прогестагенные комбинации, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не применял эстроген-прогестагенные комбинации.

В отдельных случаях у женщин, применяющих гормональные вещества, такие как те, что содержатся в лекарственном средстве Дебора, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или при наличии признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении эстроген-прогестагенных комбинаций.

Злокачественные опухоли могут угрожать жизни или иметь летальные последствия.

Другие заболевания

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого заболевания при применении эстроген-прогестагенных комбинаций могут иметь повышенный риск развития панкреатита.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации (такие как, например, эстроген-прогестагенные комбинации или лекарственное средство Дебора), клинически значимые повышения наблюдаются редко. Если во время приёма препарата Дебора развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует прекратить применение препарата и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, применение Деборы можно возобновить, если это будет считаться целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний в период беременности и при применении эстроген-прогестагенных комбинаций, однако их связь с применением эстроген-прогестагенных комбинаций не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия.

У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы заболевания.

Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать приостановления применения препарата Дебора до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, впервые возникшего во время беременности или при предыдущем применении половых стероидов, также требует прекращения применения Деборы.

Хотя эстроген-прогестагенные комбинации могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако на данный момент нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у пациентов с сахарным диабетом, применяющих низкодозовые эстроген-прогестагенные комбинации (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако пациенты с сахарным диабетом во время применения лекарственного средства Дебора должны находиться под тщательным наблюдением.

Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с применением эстроген-прогестагенных комбинаций.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными эффектами, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обращаться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приёма.

Хлоазма иногда может возникать, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Во время применения Деборы женщинам со склонностью к появлению хлоазмы следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Снижение эффективности

Контрацептивная эффективность препарата Дебора может снижаться при пропуске приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нерегулярные кровотечения

При применении лекарственных средств, содержащих комбинацию эстрогена/прогестагена, возможна появление нерегулярных кровотечений (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы приёма. Оценку нерегулярных вагинальных кровянистых выделений можно проводить только после периода адаптации организма к препарату (обычно после 3 циклов приёма таблеток).

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются после периода адаптации или появляются после периода регулярных кровотечений, необходимо рассмотреть негормональные причины кровотечений и необходимость соответствующих диагностических мероприятий, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям может относиться выскабливание.

Уменьшение интенсивности менструаций не является патологией и может возникать у некоторых пациентов.

Возможна отсутствие менструалоподобного кровотечения у некоторых женщин в интервале между приёмом таблеток (семидневный перерыв). Возникновение беременности маловероятно, если препарат Дебора принимать в соответствии с информацией в разделе «Способ применения и дозы». Однако если препарат Дебора не принимали в соответствии с назначением до первого отсутствия менструалоподобного кровотечения или если прорывное кровотечение не наступило во второй раз, следует исключить наличие беременности перед тем, как продолжать применение Деборы.

После прекращения приёма препарата Дебора возможно возникновение аменореи или олигоменореи, особенно если эти состояния наблюдались до начала приёма препарата.

Непереносимость лактозы

Дебора содержит моногидрат лактозы, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, при недостаточности лактазы Лаппа и глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат Дебора.

Применение в период беременности или лактации.

Перед началом применения препарата беременность должна быть исключена. Препарат противопоказан в период беременности. При наступлении беременности во время применения препарата Дебора его приём необходимо немедленно прекратить, однако это не является основанием для прерывания беременности.

Препарат противопоказан в период лактации. Ципротерона ацетат и этинилэстрадиол проникают в грудное молоко и могут проникать в организм ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимавших Дебору, не отмечалось влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дебора подавляет овуляцию и таким образом оказывает контрацептивное действие. Поэтому пациенткам, которые применяют препарат Дебора, не следует использовать дополнительные гормональные средства контрацепции, поскольку это приводит к передозировке гормонов и не является необходимым для обеспечения эффективной контрацепции. По этой же причине женщинам, которые хотят забеременеть, не следует принимать препарат Дебора. Для достижения надлежащего терапевтического эффекта и контрацептивной защиты препарат Дебора необходимо принимать регулярно.

Способ применения

Для перорального применения.

Дозировка

Таблетки следует принимать ежедневно в соответствии с порядком, указанным на блистере, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которого обычно возникает менструалоподобное кровотечение, которое, как правило, начинается на 2–3-й день после приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Контрацептивная защита начинается с первого дня приема таблеток и продолжается, в том числе, в течение 7-дневного перерыва в приеме препарата. Поэтому необходимо прекратить одновременное применение других гормональных контрацептивов.

Начало применения препарата Дебора

• Если в предыдущий период (в прошлом месяце) гормональные контрацептивы не применялись.

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструального кровотечения) по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Если прием начат со 2–5-го дня, необходимо использовать дополнительный метод контрацепции (например, барьерный) в течение первых 7 дней приема препарата.

Только женщины с аменореей могут начинать прием препарата сразу, согласно назначению врача; в этом случае первый день применения таблеток считается первым днем менструального цикла, а отсчет продолжается в соответствии с изложенными далее рекомендациями.

Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания семидневного перерыва в приеме препарата. Если есть необходимость в контрацептивной защите, препарат Дебора необходимо принимать, строго соблюдая требования инструкции. Если во время перерыва в приеме препарата не возникает менструалоподобное кровотечение, необходимо исключить возможность беременности перед началом приема таблеток из следующей упаковки.

• При переходе с другого комбинированного орального контрацептива (КОК) с 21-дневным курсом приема.

Начать прием таблеток препарата Дебора на следующий день после окончания курса приема таблеток предыдущего КОК. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

• При переходе с другого комбинированного орального контрацептива (КОК) с 28-дневным курсом приема.

Начать прием таблеток препарата Дебора на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки предыдущего КОК. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

• При переходе с метода, основанного на применении только прогестогена (мини-пили).

Прием препарата Дебора следует начать в первый день менструального кровотечения, даже если таблетка предыдущего препарата, содержащего только прогестоген, уже была принята в этот день. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

Дальнейший прием препарата, содержащего только прогестоген, необходимо прекратить.

• После родов или аборта.

После родов начать прием препарата Дебора можно с 21-го дня после родов при отсутствии послеродовых осложнений. Рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Поскольку после родов первая овуляция может предшествовать первой менструации, рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции в интервале между родами и началом первого курса приема таблеток Дебора. После аборта в I триместре беременности можно начинать прием препарата Дебора сразу. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

Продолжительность применения

Улучшение состояния наступает не ранее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно оценивать необходимость продолжения лечения.

Продолжительность применения препарата зависит от тяжести симптомов андрогенизации и их ответа на лечение. Как правило, проявления акне и себореи исчезают раньше, чем симптомы гирсутизма. Рекомендуется принимать Дебора не менее 3–4 циклов после исчезновения симптомов.

При отсутствии ответа или недостаточном ответе на лечение тяжелого акне или себореи в течение не менее 6 месяцев или гирсутизма — в течение не менее 12 месяцев следует пересмотреть подход к лечению.

Если симптомы андрогенизации исчезли и при этом сохраняется потребность в контрацепции, целесообразно рассмотреть вопрос о переходе на низкодозовый пероральный контрацептив. В случае возникновения рецидивов андрогенных симптомов лечение препаратом Дебора может быть возобновлено. При повторном применении терапии препаратом Дебора (после интервала приема таблеток не менее 4 недель) следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ (см. раздел «Особенности применения»).

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если женщина забыла принять таблетку Дебора в обычное время, это необходимо сделать в течение 12 часов. Все последующие таблетки из этой упаковки следует принимать в обычное время. В этом случае противозачаточное действие препарата не снижается.

Если задержка с приемом пропущенной таблетки превышает 12 часов, необходимо как можно скорее принять последнюю пропущенную таблетку, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. В этом случае контрацептивная защита снижается, рекомендуется дополнительно использовать другой негормональный метод контрацепции (кроме календарного или температурного методов) в течение последующих 7 дней приема таблеток.

Если было пропущено прием одной или нескольких таблеток в течение последних 7 дней приема таблеток из упаковки, таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток из этих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется менструалоподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться мажущее кровотечение или прорывные кровотечения. Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация во время перерыва после окончания приема препарата из второй упаковки, необходимо исключить возможность беременности перед началом приема таблеток из следующей упаковки.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

Рвота или тяжелая диарея могут привести к неполной абсорбции действующих веществ препарата. В этом случае необходимо применять дополнительные негормональные средства контрацепции (кроме календарного или температурного методов) в момент возникновения рвоты или диареи и в течение последующих 7 дней. Если в течение этих 7 дней заканчивается прием таблеток из очередной упаковки, таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток из этих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется менструалоподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться мажущее кровотечение или прорывные кровотечения. Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация во время перерыва после окончания приема препарата из второй упаковки, необходимо исключить возможность беременности перед началом приема таблеток из следующей упаковки. Если рвота или тяжелая диарея возникают в течение 3–4 часов после приема таблетки, следует соблюдать процедуру, указанную выше, применяемую при пропуске таблеток. Необходимо рассмотреть применение других методов контрацепции, если ожидается более длительное течение таких желудочно-кишечных расстройств.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Дебора не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Дебора противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Дебора специально не изучался у пациентов с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения у данной группы пациентов.

Дети.

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления регулярных менструаций.

Передозировка.

Передозировка может вызвать тошноту, рвоту и после отмены — незначительное вагинальное кровотечение у молодых женщин. Вагинальное кровотечение может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Антидота нет, лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочными реакциями, которые наблюдались наиболее часто и связаны с применением лекарственного средства Дебора, являются тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, головная боль, депрессия, подавленное настроение, изменения настроения, болезненность молочных желез, ощущение их напряжённости. Они наблюдаются у ≥ 1 % до < 10 % всех пользователей.

У всех женщин, принимающих препарат Дебора, существует повышенный риск развития венозной или артериальной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительные факторы (курение, артериальная гипертензия, нарушения свёртывания крови или липидного обмена, избыточная масса тела, варикозное расширение вен, флебиты и тромбозы в анамнезе) могут способствовать дальнейшему повышению этого риска (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о других тяжёлых побочных реакциях, например, таких как опухоли печени, рак шейки матки и молочной железы, также приведена в разделе «Особенности применения».

Ниже перечислены побочные реакции, которые возникали при применении Деборы, однако их связь с приёмом препарата не была ни доказана, ни опровергнута:

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших комбинированные эстроген-прогестагенные препараты, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и ТЭЛА, которые подробнее описаны в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, принимавших комбинированные эстроген-прогестагенные препараты, и также описаны в разделе «Особенности применения»:

• венозная тромбоэмболия;
• артериальная тромбоэмболия;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные);
• развитие или обострение заболеваний, при которых связь с приемом комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхэма, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов до нормализации показателей функции печени;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Частота выявления рака молочной железы несколько повышается у лиц, принимающих комбинированные эстроген-прогестагенные препараты. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, дополнительный риск возникновения рака молочной железы является незначительным по сравнению с общим риском. Причинно-следственная связь с применением комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов не установлена. Более подробную информацию см. в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Если у женщин, страдающих гирсутизмом, в последнее время значительно ухудшились симптомы заболевания, причины этого (опухоль, продуцирующая андрогены, нарушение ферментов коры надпочечников) необходимо выяснить с помощью дифференциальной диагностики.

Взаимодействия

Мажущие выделения и/или снижение контрацептивного эффекта могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с комбинированными эстроген-прогестагенными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на лабораторные показатели

Скорость оседания эритроцитов может увеличиваться при отсутствии заболевания. Описаны случаи повышения уровней меди и железа в сыворотке крови, а также щелочной фосфатазы лейкоцитов.

Другие показатели

В отдельных случаях возможны нарушения обмена фолиевой кислоты и триптофана.

При регулярном приеме препарат Дебора оказывает противозачаточное действие, обусловленное действующими веществами препарата. Нерегулярный прием препарата Дебора может привести к нерегулярному циклу. Регулярный прием препарата Дебора очень важен, поскольку предотвращает нерегулярные циклы, а также наступление беременности (из-за возможного влияния ацетата ципротерона на плод).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением пользы и риска для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

18 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Индия.