ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДАЦЕПТОН® (DACEPTON®)

Состав:

действующее вещество: апоморфина гидрохлорид гемигидрат;

1 мл раствора содержит 10 мг апоморфина гидрохлорида гемигидрата;

вспомогательные вещества: натрия метабисульфит (E 223), кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слабо-желтоватый раствор без механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Противопаркинсонические средства. Допаминергические средства. Агонисты дофамина.

Код АТХ N04BC07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апоморфин является прямым стимулятором дофаминовых рецепторов типов D1 и D2. Транспортные и метаболические пути апоморфина и леводопы различны.

Хотя у интактных экспериментальных животных введение апоморфина снижает частоту разрядов клеток нигростриатной системы, а в низких дозах апоморфин уменьшает двигательную активность (что, как считается, является следствием пресинаптического ингибирования высвобождения эндогенного дофамина), его действие при двигательных расстройствах при болезни Паркинсона, вероятно, опосредовано постсинаптическими рецепторами. Этот двухфазный эффект проявляется также и у человека.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика апоморфина при подкожном введении описывается двухкамерной моделью, период полураспределения составляет 5 ± 1,1 мин, а период полувыведения — 33 ± 3,9 мин. Клинический эффект зависит от концентрации апоморфина в цереброспинальной жидкости; распределение действующего вещества наилучшим образом описывается двухкамерной моделью. Апоморфин быстро и полностью всасывается из подкожных тканей; клиническое действие препарата начинается быстро (через 4–12 минут) и продолжается недолго (примерно в течение 1 часа), что объясняется быстрым клиренсом. Апоморфин метаболизируется путем глюкуронизации и сульфирования, по крайней мере, 10 % от общей дозы; другие пути метаболизма не описаны.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение двигательных флуктуаций (феномен «включения-выключения») у пациентов с болезнью Паркинсона, состояние которых недостаточно контролируется пероральными противопаркинсоническими препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
Депрессия функции дыхания, деменция, психотические заболевания или печеночная недостаточность.
Апоморфин гидрохлорид не следует применять пациентам, имеющим выраженный ответ «включения» на леводопу с тяжелой дискенезией или дистонией.
Одновременное применение с ондансетроном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Препарат Дацептон® 10 мг/мл противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Особые меры предосторожности.

Нельзя использовать раствор, если он приобрел зеленый цвет.

Перед введением следует визуально проверить раствор. Следует использовать только прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор без механических включений, при условии, что ампула не повреждена.

Ампула с раствором предназначена только для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть утилизирован в соответствии с местными требованиями.

Непрерывная инфузия и использование инфузионного мини-насоса и/или шприцевого насоса

Какой инфузионный мини-насос и/или шприцевой насос следует использовать, а также какие настройки необходимы для дозирования, определяет врач в соответствии с конкретными потребностями пациента.

Препарат Дацептон® 10 мг/мл совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пациенты, получающие лечение апоморфином гидрохлоридом, почти наверняка одновременно принимают другие лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона. Поэтому на начальной стадии лечения апоморфином гидрохлоридом необходимо тщательно наблюдать за возможными необычными побочными реакциями или признаками потенцирования действия лекарственных препаратов.

При одновременном применении с нейролептиками может наблюдаться антагонистическое взаимодействие. Возможны взаимодействия между клозапином и апоморфином, однако клозапин также может применяться с целью ослабления симптомов нейропсихических осложнений.

Если пациентам с болезнью Паркинсона, получающим агонисты дофамина, необходимо применение нейролептических лекарственных средств, можно рассмотреть постепенное снижение дозы апоморфина при введении с помощью инфузионного мини-насоса и/или шприцевого насоса (при внезапном прекращении дофаминергической терапии редко сообщалось о симптомах, указывающих на развитие злокачественного нейролептического синдрома).

Влияние апоморфина на концентрацию в плазме крови других лекарственных средств не изучалось. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении апоморфина в комбинации с другими лекарственными средствами, особенно с узким терапевтическим диапазоном.

Антигипертензивные и кардиоактивные препараты

Даже при одновременном применении с домперидоном апоморфин может усиливать антигипертензивное действие таких препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется избегать одновременного применения апоморфина и других препаратов, удлиняющих интервал QT.

Одновременное применение апоморфина с ондансетроном может привести к тяжелой гипотензии и потере сознания и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эти эффекты могут также возникать при применении других антагонистов 5-НТ3.

Особенности применения.

Апоморфин гидрохлорид следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями почек, легких или сердечно-сосудистой системы, а также у пациентов, склонных к тошноте и рвоте.

Особая осторожность необходима в начальный период лечения пожилых пациентов и/или ослабленных пациентов.

Поскольку апоморфин может вызывать артериальную гипотензию даже при премедикации домперидоном, особое внимание следует уделять пациентам с сердечными заболеваниями, пациентам, принимающим вазоактивные лекарственные средства, в частности гипотензивные препараты, и особенно пациентам с анамнезом ортостатической гипотензии.

Поскольку апоморфин, особенно в высоких дозах, может вызывать удлинение интервала QT, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с риском нарушений сердечного ритма по типу «пируэт» (torsades de pointes).

При применении в комбинации с домперидоном следует тщательно оценить факторы риска у конкретного пациента. Это необходимо делать до начала лечения и во время лечения. К важным факторам риска относятся тяжелые сопутствующие сердечные заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность, тяжелое нарушение функции печени или значительный электролитный дисбаланс. Также необходимо оценить лекарственные средства, которые могут влиять на электролитный баланс, метаболизм CYP3A4 или интервал QT. Рекомендуется проводить мониторинг влияния на интервал QTc. Необходимо выполнить ЭКГ:

перед лечением домперидоном;
в начале лечения;
далее по клиническим показаниям.

Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о возможных сердечных симптомах, включая сердцебиение, обмороки или предобморочные состояния. Пациенты также должны сообщать о клинических изменениях, которые могут привести к гипокалиемии, такие как гастроэнтерит или начало лечения диуретиками.

Во время каждого медицинского визита следует пересматривать факторы риска.

Лечение апоморфином может вызывать местные подкожные эффекты. Иногда их удается уменьшить путем чередования мест инъекций. При наличии возможности можно использовать ультразвуковое исследование для избежания инъекций в области с узелками и уплотнениями.

Сообщалось о развитии гемолитической анемии и тромбоцитопении у пациентов, получавших апоморфин. Как и при терапии леводопой, при лечении апоморфином необходимо регулярно контролировать гематологические показатели.

Необходима осторожность при применении апоморфина в комбинации с другими лекарственными средствами, особенно с узким терапевтическим диапазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У многих пациентов с прогрессирующим болезнью Паркинсона отмечаются нейропсихические нарушения. Имеются свидетельства того, что апоморфин может усиливать нейропсихические нарушения у некоторых пациентов. При применении апоморфина таким пациентам необходима особая осторожность.

Апоморфин может вызывать сонливость, а другие агонисты дофамина могут вызывать эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. Об этом следует предупредить пациентов и посоветовать им проявлять осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами во время лечения апоморфином. Пациенты, у которых наблюдается сонливость, должны воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Кроме того, в таких случаях можно рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения терапии.

Пациенты нуждаются в систематическом мониторинге на предмет развития расстройств контроля импульсивного поведения. Пациенты и их опекуны должны знать, что при лечении агонистами дофамина, в частности апоморфином, могут отмечаться такие симптомы расстройств контроля импульсивного поведения, как патологическая склонность к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам или трате денег, булимия и компульсивное переедание. При появлении таких симптомов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или постепенной отмены препарата.

Синдром дофаминовой дисрегуляции является аддиктивным расстройством, приводящим к чрезмерному применению препарата. Этот синдром наблюдался у некоторых пациентов, получавших апоморфин. Перед началом лечения пациентов и опекунов следует предупредить о потенциальном риске развития синдрома дофаминовой дисрегуляции.

Вспомогательные вещества с известным действием

Препарат Дациптон® 10 мг/мл содержит 1 мг натрия метабисульфита (E 223) на 1 мл, что может редко вызывать тяжелые аллергические реакции и бронхоспазм.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 10 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Опыт применения апоморфина у беременных женщин отсутствует.

В исследованиях репродуктивной функции у животных не наблюдалось тератогенных эффектов, однако введение токсичных доз беременным самкам крыс может вызывать дыхательную недостаточность у потомства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лекарственное средство Дациптон® 10 мг/мл не следует применять во время беременности, за исключением случаев очевидной необходимости такого применения.

Информация о выделении апоморфина с грудным молоком человека отсутствует. Решение о прекращении/продолжении кормления грудью или прекращении/продолжении лечения препаратом Дациптон® 10 мг/мл следует принимать с учетом потребности в грудном вскармливании ребенка и ожидаемой пользы от лечения препаратом Дациптон® 10 мг/мл для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Апоморфин гидрохлорид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, которые лечатся апоморфином и у которых наблюдаются сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, должны воздерживаться от управления транспортными средствами или других видов деятельности (например, работы с механизмами), при которых снижение внимания может подвергать их самих или окружающих людей опасности серьезного травмирования или летального исхода, до тех пор, пока рецидивы таких эпизодов и сонливость не прекратятся (см. также раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Отбор пациентов, которым целесообразно назначать препарат Дациптон®, раствор для инъекций 10 мг/мл

Пациенты, которым назначается лечение препаратом Дациптон® 10 мг/мл, должны иметь возможность распознавать начало своих симптомов «выключения» и быть способны самостоятельно сделать себе инъекцию или иметь ответственного опекуна, который сможет сделать им инъекцию при необходимости.

Пациентам, которым назначается апоморфин, как правило, следует начать принимать домперидон не менее чем за два дня до начала терапии. Дозу домперидона следует титровать до минимальной эффективной дозы и прекратить применение как можно скорее. При принятии решения о лечении домперидоном и апоморфином следует тщательно оценить факторы риска удлинения интервала QT у каждого пациента, чтобы убедиться, что польза превышает риск (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение апоморфином следует начинать в условиях специализированной клиники. Пациент должен находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения болезни Паркинсона (например, невролога). Перед началом лечения препаратом Дациптон® 10 мг/мл следует оптимизировать терапию пациента леводопой, с агонистами дофамина или без них.

Взрослые

Способ применения

Препарат Дациптон® 10 мг/мл предназначен для подкожного введения путем периодических болюсных инъекций. Препарат Дациптон® 10 мг/мл также можно вводить путем непрерывной подкожной инфузии с помощью инфузионного мини-насоса и/или шприцевого насоса (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Апоморфин нельзя вводить внутривенно!

Нельзя использовать раствор, если он приобрел зеленый цвет. Перед введением следует визуально проверить раствор. Следует использовать исключительно прозрачный, бесцветный или слабо-желтоватый раствор без механических включений.

Определение пороговой дозы

Подходящая доза для каждого пациента подбирается с использованием схем постепенного увеличения дозы. Рекомендуется следующая схема:

1 мг апоморфина гидрохлорида (0,1 мл препарата), что соответствует примерно 15–20 мкг/кг массы тела, вводят подкожно в период гипокинезии или «выключения», после чего наблюдают за проявлениями двигательной активности пациента в течение 30 минут.

Если ответа не было или он был неадекватным, подкожно вводят вторую дозу 2 мг апоморфина гидрохлорида (0,2 мл препарата) и наблюдают за пациентом еще в течение 30 минут, ожидая адекватного ответа.

Дозы препарата можно постепенно увеличивать с временным интервалом между последующими инъекциями не менее 40 минут до достижения удовлетворительного двигательного ответа.

Оптимизация схемы лечения

После определения подходящей дозы выполняют одну подкожную инъекцию препарата в нижнюю часть передней поверхности живота или на наружную поверхность бедра при первых симптомах эпизода «выключения». Нельзя исключить, что абсорбция апоморфина у одного и того же пациента может отличаться при введении препарата в разные участки тела. Поэтому пациент должен находиться под наблюдением в течение одного часа после инъекции для оценки удовлетворительности ответа на терапию. С учетом ответа пациента дозу препарата можно корректировать.

Оптимальная доза апоморфина гидрохлорида может различаться у разных пациентов, однако для отдельного пациента она остается относительно постоянной после того, как была определена.

Профилактические меры при продолжении лечения

Суточная доза лекарственного средства Дациптон® 10 мг/мл варьирует в широком диапазоне у разных пациентов, обычно в пределах 3–30 мг при количестве инъекций от 1 до 10, а иногда и до 12 раз в сутки.

Рекомендуется, чтобы общая суточная доза апоморфина гидрохлорида не превышала 100 мг, а индивидуальная болюсная доза не превышала 10 мг в час.

В ходе клинических исследований обычно удавалось несколько снизить дозы леводопы, однако этот эффект существенно варьирует у разных пациентов и поэтому требует тщательного контроля опытного врача.

После оптимизации схемы лечения некоторым пациентам можно постепенно снижать дозу домперидона, однако полная отмена домперидона без симптомов рвоты или артериальной гипотензии возможна только для небольшого числа пациентов.

Непрерывные инфузии

Пациентам, которые продемонстрировали хороший ответ «включения» на начальной стадии лечения апоморфином, но общее состояние которых недостаточно контролируется периодическими инъекциями, или тем, кому требуется большое количество инъекций (более 10 в день), можно вводить препарат путем непрерывной подкожной инфузии с помощью инфузионного мини-насоса и/или шприцевого насоса. Начало или переход на такой вид терапии осуществляется по нижеследующей схеме.

Непрерывную инфузию начинают со скоростью 1 мг апоморфина гидрохлорида (0,1 мл препарата) в час, а затем увеличивают ее в зависимости от индивидуального ответа пациента. Увеличение скорости введения лекарственного средства не должно превышать 0,5 мг/ч, а интервалы времени между повышениями скорости инфузии должны быть не менее 4 часов. Скорость инфузии может быть в пределах от 1 мг до 4 мг (0,1–0,4 мл препарата) в час, что соответствует 0,015–0,06 мг/кг массы тела в час. Инфузии следует проводить только в период бодрствования. Если пациент не страдает от серьезных дисфункций в ночное время, 24-часовая инфузия не рекомендуется. Резистентность к терапии, вероятно, не развивается до тех пор, пока имеется по меньшей мере четырехчасовой ночной перерыв между введениями препарата. В любом случае место инфузии необходимо менять каждые 12 часов.

При необходимости, по решению врача, можно сочетать непрерывную инфузию с периодическими болюсными инъекциями дополнительных доз препарата.

В случае применения непрерывной инфузии следует рассмотреть целесообразность снижения доз других агонистов дофамина.

Пациенты пожилого возраста

Среди пациентов с болезнью Паркинсона много пожилых людей. Они составляют значительную часть среди тех, кто был включен в клинические исследования препарата Дациптон® 10 мг/мл. Схемы лечения препаратом Дациптон® 10 мг/мл пациентов пожилого возраста не отличаются от схем для более молодых пациентов. Однако в начале лечения пациентов пожилого возраста требуется особая осторожность с учетом риска развития ортостатической гипотензии.

Пациенты с нарушением функции почек

При лечении пациентов с нарушением функции почек можно придерживаться схемы дозирования, рекомендованной для взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Лекарственное средство Дациптон® 10 мг/мл противопоказано детям и подросткам в возрасте до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Имеется небольшое количество клинических сведений о передозировке апоморфина при подкожном введении. Лечение симптомов передозировки может проводиться эмпирически, как предложено ниже.

При чрезмерной рвоте можно применять домперидон.

При угнетении функции дыхания можно применять налоксон.

При артериальной гипотензии принимают соответствующие меры (например, приподнимание ножного конца кровати).

При брадикардии можно применять атропин.

Побочные реакции.

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Редко: эозинофилия.

Расстройства со стороны иммунной системы

Редко: поскольку препарат содержит натрия метабисульфит, возможны аллергические реакции (в частности, анафилаксия и бронхоспазм).

Психические расстройства

Очень часто: галлюцинации.

Часто: нейропсихические расстройства (в частности, легкая транзиторная спутанность сознания и зрительные галлюцинации).

Частота неизвестна: расстройства контроля импульсивного поведения (патологическая склонность к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, неконтролируемое влечение к покупкам или трате денег, булимия и компульсивное переедание) могут наблюдаться у пациентов во время лечения агонистами дофамина, включая апоморфин; агрессия, тревожное возбуждение.

Расстройства со стороны нервной системы

Часто: транзиторный седативный эффект при введении каждой дозы гидрохлорида апоморфина может наблюдаться в начале лечения, обычно этот эффект исчезает через несколько недель после начала терапии; сонливость, головокружение.

Нечасто: апоморфин может вызывать дискинезии в период «включения», которые в некоторых случаях могут быть тяжелыми и требовать отмены терапии; эпизоды внезапного засыпания.

Частота неизвестна: обморок, головная боль.

Расстройства со стороны сосудов

Нечасто: ортостатическая гипотензия, обычно транзиторная.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто: зевота.

Нечасто: затрудненное дыхание.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота и рвота, особенно в начальный период лечения апоморфином, обычно у пациентов, не принимающих домперидон.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: локальные и генерализованные высыпания.

Системные расстройства и осложнения в месте введения

Очень часто: реакции в месте инъекции, особенно при непрерывном применении, включая подкожные узелки, уплотнения, эритему, болезненность и панникулит; другие местные реакции, включая раздражение, зуд, синяки и боль.

Нечасто: некроз и язвы в месте инъекции.

Частота неизвестна: периферические отеки.

Результаты лабораторных исследований

Нечасто: положительная проба Кумбса.

Срок годности.

Неоткрытый лекарственный препарат в оригинальной упаковке: 3 года.

После вскрытия ампулы препарат следует использовать немедленно. Неиспользованные остатки препарата утилизируют.

Срок годности после разведения

Было показано, что растворы, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида, химически и физически стабильны в течение 24 часов при хранении при температуре 15–25 °C.

С микробиологической точки зрения разведенный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован сразу, за длительностью и условиями хранения должен следить ответственный специалист. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 15–25 °C, за исключением случаев, когда вскрытие и разведение проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Не охлаждать и не замораживать!

Несовместимость.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Упаковка.

По 5 мл (50 мг) в ампуле; по 10 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель/заявитель.

EVERT Neuro Pharma GmbH, Австрия.

EVER Neuro Pharma GmbH, Austria.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Обербургау, 3, 4866 Унтерах-на-Аттерзее, Австрия.

Oberburgau, 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.