Dacepton®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DACEPTON® (DACEPTON®)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato emiidrato di apomorfina;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di cloridrato emiidrato di apomorfina;

Eccipienti: metabisolfito di sodio (E 223), acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile o per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra, priva di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiparkinsoniani. Agenti dopaminergici. Agonisti della dopamina.

Codice ATC N04BC07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'apomorfina è un agonista diretto dei recettori dopaminergici di tipo D1 e D2. I percorsi di trasporto e metabolici dell'apomorfina e della levodopa sono diversi.

Sebbene nell'animale sperimentale integro l'amministrazione di apomorfina riduca la frequenza di scarica dei neuroni del sistema nigro-striato e a basse dosi l'apomorfina riduca l'attività motoria (ritenuto un effetto dell'inibizione presinaptica del rilascio di dopamina endogena), l'effetto nei disturbi motori del morbo di Parkinson è probabilmente mediato dai recettori postsinaptici. Questo effetto bifasico si manifesta anche nell'uomo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica dell'apomorfina dopo somministrazione sottocutanea è descritta da un modello a due compartimenti, con emivita di distribuzione di 5 ± 1,1 min e emivita di eliminazione di 33 ± 3,9 min. L'effetto clinico dipende dalla concentrazione di apomorfina nel liquido cerebrospinale; la distribuzione della sostanza attiva è meglio descritta da un modello a due compartimenti. L'apomorfina viene rapidamente e completamente assorbita dai tessuti sottocutanei; l'effetto clinico del medicinale insorge rapidamente (entro 4-12 minuti) e ha una durata breve (circa 1 ora), spiegato dal rapido chiarance. L'apomorfina è metabolizzata attraverso processi di glucuronizzazione e solfazione per almeno il 10 % della dose totale; altri percorsi metabolici non sono descritti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle fluttuazioni motorie (fenomeno "on-off") nei pazienti affetti da malattia di Parkinson la cui condizione non è adeguatamente controllata con farmaci anti-parkinsoniani per via orale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Depressione della funzione respiratoria, demenza, malattie psichiatriche o insufficienza epatica.
• L'apomorfina cloridrato non deve essere utilizzata in pazienti che presentano una risposta "on" alla levodopa con discinesia o distonia grave.
• Associazione con ondansetron (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").
• Il medicinale Dacepton® 10 mg/ml è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Precauzioni particolari di impiego.

Non utilizzare la soluzione se ha assunto un colore verde.

Prima dell'infusione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Deve essere utilizzata esclusivamente una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle meccaniche, purché l'ampolla non sia danneggiata.

L'ampolla con la soluzione è destinata all'uso monouso. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito secondo le normative locali.

Infusione continua e utilizzo di mini-infusore e/o pompa per siringa

Il tipo di mini-infusore e/o pompa per siringa da utilizzare e le relative impostazioni per la somministrazione devono essere determinati dal medico in base alle specifiche esigenze del paziente.

Il medicinale Dacepton® 10 mg/ml è compatibile con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I pazienti trattati con apomorfina cloridrato assumono quasi certamente anche altri farmaci per il trattamento della malattia di Parkinson. Pertanto, durante le fasi iniziali del trattamento con apomorfina cloridrato, è necessario monitorare attentamente eventuali reazioni avverse insolite o segni di potenziamento dell'effetto dei farmaci.

Un'interazione antagonista può verificarsi con l'uso concomitante di neurolettici. È possibile un'interazione tra clozapina e apomorfina, tuttavia la clozapina può essere utilizzata anche per attenuare i sintomi delle complicanze neuropsichiatriche.

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson in trattamento con agonisti della dopamina, qualora si renda necessario l'uso di farmaci neurolettici, si può prendere in considerazione una riduzione graduale della dose di apomorfina nel caso di somministrazione tramite mini-infusore e/o pompa per siringa (in caso di interruzione improvvisa della terapia dopaminergica, sono stati raramente riportati sintomi riconducibili allo sviluppo di sindrome neurolettica maligna).

L'eventuale influenza dell'apomorfina sulla concentrazione plasmatica di altri medicinali non è stata studiata. Pertanto, è necessaria cautela nell'uso concomitante di apomorfina con altri farmaci, specialmente quelli con un ristretto indice terapeutico.

Antipertensivi e farmaci cardioattivi

Anche in caso di somministrazione concomitante con domperidone, l'apomorfina può potenziare l'effetto antipertensivo di tali farmaci (vedi sezione "Precauzioni particolari di impiego").

Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di apomorfina con altri farmaci che prolungano l'intervallo QT.

L'associazione di apomorfina con ondansetron può causare ipotensione grave e perdita di coscienza ed è pertanto controindicata (vedi sezione "Controindicazioni"). Tali effetti possono verificarsi anche con l'uso di altri antagonisti del 5-HT3.

Caratteristiche d'uso.

L'apomorfina cloridrato deve essere somministrata con cautela ai pazienti con patologie renali, polmonari o cardiovascolari, nonché ai pazienti predisposti a nausea e vomito.

Particolare cautela è necessaria all'inizio del trattamento nei pazienti anziani e/o debilitati.

Poiché l'apomorfina può causare ipotensione arteriosa anche in caso di premedicazione con domperidone, particolare attenzione va prestata ai pazienti con patologie cardiache, ai pazienti che assumono farmaci vasocoattivi, in particolare agenti ipotensivi, e soprattutto ai pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica.

Poiché l'apomorfina, specialmente a dosi elevate, può causare allungamento dell'intervallo QT, è necessaria cautela nel trattamento di pazienti con rischio di aritmie cardiache di tipo torsades de pointes.

Nel caso di somministrazione in associazione con domperidone, è necessario valutare attentamente i fattori di rischio per ogni singolo paziente. Tale valutazione deve essere effettuata prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso. I fattori di rischio importanti includono gravi patologie cardiache di base, come scompenso cardiaco congestizio, grave compromissione della funzionalità epatica o significativo squilibrio elettrolitico. È inoltre necessario valutare i farmaci che possono influenzare l'equilibrio elettrolitico, il metabolismo CYP3A4 o l'intervallo QT. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio dell'effetto sull'intervallo QTc. È necessario eseguire un ECG:

• prima del trattamento con domperidone;
• all'inizio del trattamento;
• successivamente in base alle indicazioni cliniche.

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare eventuali sintomi cardiaci, inclusi palpitazioni, sincope o pre-sincope. I pazienti devono inoltre segnalare eventuali cambiamenti clinici che potrebbero portare a ipokaliemia, come gastroenterite o inizio della terapia con diuretici.

Ad ogni visita medica deve essere riesaminata la valutazione dei fattori di rischio.

Il trattamento con apomorfina può causare effetti cutanei locali sottocutanei. Talvolta questi effetti possono essere ridotti alternando i siti di iniezione. Ove disponibile, si può utilizzare l'ecografia per evitare iniezioni in aree con noduli o indurimenti.

Sono stati riportati casi di anemia emolitica e trombocitopenia in pazienti trattati con apomorfina. Come nella terapia con levodopa, durante il trattamento con apomorfina è necessario monitorare regolarmente i parametri ematologici.

È necessaria cautela nell'uso dell'apomorfina in associazione con altri farmaci, specialmente quelli con un ristretto intervallo terapeutico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In molti pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata si osservano disturbi neuropsichici. Esistono evidenze che l'apomorfina possa aggravare tali disturbi in alcuni pazienti. In questi casi, l'uso dell'apomorfina richiede particolare cautela.

L'apomorfina può causare sonnolenza e altri agonisti della dopamina possono indurre episodi di sonno improvviso, in particolare nei pazienti con malattia di Parkinson. I pazienti devono essere informati di questo rischio e consigliati di prestare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchinari durante il trattamento con apomorfina. I pazienti che manifestano sonnolenza devono astenersi dalla guida e dall'uso di macchinari. Inoltre, in tali casi, si può considerare l'opportunità di ridurre il dosaggio o interrompere la terapia.

I pazienti devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di disturbi del controllo degli impulsi. Pazienti e caregiver devono essere informati che durante il trattamento con agonisti della dopamina, in particolare con apomorfina, possono manifestarsi sintomi di disturbi del controllo degli impulsi come gioco d'azzardo patologico, aumento del desiderio sessuale, ipersessualità, impulso incontrollabile all'acquisto o allo spendere denaro, bulimia e alimentazione compulsiva. In caso di comparsa di tali sintomi, si deve considerare l'opportunità di ridurre il dosaggio o di interrompere gradualmente il farmaco.

La sindrome da disregolazione dopaminergica è un disturbo da dipendenza che porta all'uso eccessivo del farmaco. Questa sindrome è stata osservata in alcuni pazienti trattati con apomorfina. Prima dell'inizio del trattamento, pazienti e caregiver devono essere informati del rischio potenziale di sviluppare la sindrome da disregolazione dopaminergica.

Eccipienti con azione nota

Il medicinale Dacepton® 10 mg/ml contiene 1 mg di sodio metabisolfito (E 223) per 1 ml, che può raramente causare reazioni allergiche gravi e broncospasmo.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in 10 ml, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esiste esperienza clinica sull'uso dell'apomorfina in donne in gravidanza.

Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non sono stati osservati effetti teratogeni, ma l'amministrazione di dosi tossiche a femmine di ratto gravide può causare insufficienza respiratoria nella prole. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Il medicinale Dacepton® 10 mg/ml non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui l'uso sia chiaramente necessario.

Non sono disponibili informazioni sull'escrezione dell'apomorfina nel latte materno umano. La decisione di interrompere/continuare l'allattamento o di interrompere/continuare il trattamento con Dacepton® 10 mg/ml deve essere presa tenendo in considerazione l'importanza dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio atteso dal trattamento con Dacepton® 10 mg/ml per la donna.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

L'apomorfina cloridrato ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

I pazienti in trattamento con apomorfina che manifestano sonnolenza e/o episodi di sonno improvviso devono astenersi dalla guida di veicoli o da altre attività (ad esempio, lavorare con macchinari) in cui una riduzione dell'attenzione possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi lesioni o esiti letali, fino a quando tali episodi e la sonnolenza non siano cessati (vedere anche sezione «Caratteristiche d'uso»).

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Selezione dei pazienti ai quali è indicato il medicinale Dacepton®, soluzione iniettabile 10 mg/ml

I pazienti ai quali viene prescritto il trattamento con Dacepton® 10 mg/ml devono essere in grado di riconoscere l’insorgenza dei sintomi di “off” e devono poter autoiniettarsi l’iniezione oppure devono disporre di un caregiver responsabile che possa effettuare l’iniezione quando necessario.

I pazienti ai quali viene prescritta la terapia con apomorfina devono generalmente iniziare a prendere domperidone almeno due giorni prima dell’inizio del trattamento. La dose di domperidone deve essere titolata alla dose efficace più bassa e deve essere interrotta il più rapidamente possibile. Quando si decide di trattare con domperidone e apomorfina, è necessario valutare attentamente i fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT in ciascun paziente, al fine di assicurarsi che il beneficio superi il rischio (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il trattamento con apomorfina deve essere iniziato in un centro specializzato. Il paziente deve essere sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento del morbo di Parkinson (ad esempio un neurologo). Prima di iniziare il trattamento con Dacepton® 10 mg/ml, la terapia del paziente con levodopa, con o senza agonisti della dopamina, deve essere ottimizzata.

Adulti

Modalità di somministrazione

Dacepton® 10 mg/ml è indicato per somministrazione sottocutanea mediante iniezioni bolus intermittenti. Dacepton® 10 mg/ml può anche essere somministrato mediante infusione sottocutanea continua tramite pompa mini-infusione e/o pompa a siringa (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza»).

L’apomorfina non deve essere somministrata per via endovenosa!

Non utilizzare la soluzione se ha assunto un colore verde. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Utilizzare esclusivamente una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle estranee.

Determinazione della dose soglia

La dose appropriata per ciascun paziente deve essere stabilita mediante un protocollo di titolazione graduale. Si raccomanda il seguente schema:

1 mg di cloridrato di apomorfina (0,1 ml di soluzione), corrispondente approssimativamente a 15–20 µg/kg di peso corporeo, viene somministrato per via sottocutanea durante un episodio di ipocinesi o di “off”, e il paziente viene osservato per 30 minuti per valutare la risposta motoria.

Se non si osserva alcuna risposta o se la risposta è inadeguata, viene somministrata una seconda dose sottocutanea di 2 mg di cloridrato di apomorfina (0,2 ml di soluzione), e il paziente viene osservato ulteriormente per altri 30 minuti, in attesa di una risposta adeguata.

Le dosi possono essere aumentate gradualmente con un intervallo di almeno 40 minuti tra le iniezioni successive, fino al raggiungimento di una risposta motoria soddisfacente.

Ottimizzazione del regime terapeutico

Dopo aver determinato la dose appropriata, viene somministrata una singola iniezione sottocutanea di Dacepton® nella parte inferiore dell’addome o sulla superficie esterna della coscia al primo insorgere dei sintomi di un episodio “off”. Non si può escludere che l’assorbimento dell’apomorfina possa variare nello stesso paziente a seconda del sito di iniezione. Pertanto, il paziente deve essere osservato per un’ora dopo l’iniezione per valutare l’adeguatezza della risposta terapeutica. In base alla risposta del paziente, la dose del medicinale può essere aggiustata.

La dose ottimale di cloridrato di apomorfina può variare tra pazienti diversi, ma rimane relativamente costante per un singolo paziente una volta stabilita.

Precauzioni durante il trattamento prolungato

La dose giornaliera di Dacepton® 10 mg/ml varia ampiamente tra i pazienti, generalmente tra 3 e 30 mg, con un numero di iniezioni da 1 a 10, e talvolta fino a 12 volte al giorno.

Si raccomanda che la dose giornaliera totale di cloridrato di apomorfina non superi i 100 mg e che la singola dose bolus non superi i 10 mg nell’arco di un’ora.

Negli studi clinici si è generalmente riusciti a ridurre in qualche misura le dosi di levodopa, ma questo effetto varia notevolmente tra i pazienti e richiede pertanto un attento monitoraggio da parte di un medico esperto.

Dopo l’ottimizzazione del regime terapeutico, in alcuni pazienti è possibile ridurre gradualmente la dose di domperidone, ma l’interruzione completa di domperidone senza sintomi di vomito o ipotensione arteriosa è possibile solo in un numero limitato di pazienti.

Infusioni continue

Ai pazienti che mostrano una buona risposta di “on” nella fase iniziale del trattamento con apomorfina, ma il cui stato generale non è adeguatamente controllato con iniezioni intermittenti, o a coloro che necessitano di un elevato numero di iniezioni (più di 10 al giorno), può essere somministrato il medicinale mediante infusione sottocutanea continua tramite pompa mini-infusione e/o pompa a siringa. L’inizio o il passaggio a questo tipo di terapia avviene secondo il seguente schema.

L’infusione continua viene iniziata con una velocità di 1 mg di cloridrato di apomorfina (0,1 ml di soluzione) all’ora, e successivamente aumentata in base alla risposta individuale del paziente. L’aumento della velocità di somministrazione non deve superare 0,5 mg/ora e gli intervalli tra gli aumenti della velocità di infusione devono essere di almeno 4 ore. La velocità di infusione può variare da 1 mg a 4 mg (0,1–0,4 ml di soluzione) all’ora, corrispondente a 0,015–0,06 mg/kg di peso corporeo all’ora. Le infusioni devono essere effettuate solo durante il periodo di veglia. Se il paziente non soffre di gravi disfunzioni notturne, non è raccomandata un’infusione di 24 ore. La resistenza al trattamento probabilmente non si sviluppa fintanto che vi è almeno una pausa notturna di quattro ore tra le somministrazioni. In ogni caso, il sito di infusione deve essere cambiato ogni 12 ore.

Se necessario, su decisione del medico, l’infusione continua può essere combinata con iniezioni bolus intermittenti di dosi aggiuntive del medicinale.

Nel caso di infusione continua, si deve valutare la possibilità di ridurre le dosi di altri agonisti della dopamina.

Pazienti anziani

Molti pazienti anziani sono affetti dal morbo di Parkinson e rappresentano una grande percentuale dei pazienti inclusi negli studi clinici con Dacepton® 10 mg/ml. I regimi terapeutici con Dacepton® 10 mg/ml nei pazienti anziani non differiscono da quelli dei pazienti più giovani. Tuttavia, all’inizio del trattamento è necessaria particolare cautela nei pazienti anziani, considerando il rischio di ipotensione ortostatica.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, può essere seguita la stessa posologia raccomandata per gli adulti e per i pazienti anziani (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica.

Il medicinale Dacepton® 10 mg/ml è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Le informazioni cliniche disponibili riguardo al sovradosaggio di apomorfina per via sottocutanea sono limitate. Il trattamento dei sintomi da sovradosaggio può essere effettuato empiricamente come indicato di seguito.

In caso di vomito eccessivo, può essere utilizzato domperidone.

In caso di depressione respiratoria, può essere utilizzato naloxone.

In caso di ipotensione arteriosa, si devono adottare le misure appropriate (ad esempio, sollevare la parte del letto corrispondente ai piedi).

In caso di bradicardia, può essere utilizzata atropina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia emolitica e trombocitopenia.

Raro: eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: poiché il medicinale contiene sodio metabisolfito, possono verificarsi reazioni allergiche (inclusa anafilassi e broncospasmo).

Disturbi psichici

Molto comune: allucinazioni.

Comune: disturbi neurologici e psichici (in particolare lieve confusione transitoria e allucinazioni visive).

Frequenza non nota: disturbi del controllo degli impulsi (compulsione patologica al gioco d'azzardo, aumento del desiderio sessuale, ipersessualità, impulso incontrollabile all'acquisto o alla spesa, bulimia e alimentazione compulsiva) possono manifestarsi in pazienti in trattamento con agonisti della dopamina, incluso l'apomorfina; aggressività, agitazione ansiosa.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: un effetto sedativo transitorio dopo l'iniezione di ogni dose di cloridrato di apomorfina può manifestarsi all'inizio del trattamento; tale effetto di solito scompare dopo alcune settimane dall'inizio della terapia; sonnolenza, capogiri.

Non comune: l'apomorfina può indurre discinesie durante il periodo di "on", che in alcuni casi possono essere gravi e richiedere l'interruzione della terapia; episodi di sonno improvviso.

Frequenza non nota: perdita di coscienza, cefalea.

Disturbi vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica, di solito transitoria.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Comune: sbadigli.

Non comune: difficoltà respiratoria.

Disturbi gastrointestinali

Comune: nausea e vomito, specialmente nel periodo iniziale del trattamento con apomorfina, in particolare nei pazienti che non assumono domperidone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee localizzate e generalizzate.

Disturbi sistemici e reazioni nel sito di somministrazione

Molto comune: reazioni nel sito di iniezione, in particolare con l'uso continuativo, come noduli sottocutanei, indurimenti, eritema, dolore e pannicolite; altre reazioni locali, come irritazione, prurito, ecchimosi e dolore.

Non comune: necrosi e ulcere nel sito di iniezione.

Frequenza non nota: edemi periferici.

Risultati degli esami di laboratorio

Non comune: test di Coombs positivo.

Periodo di validità.

Medicinale non aperto nella confezione originale: 3 anni.

Dopo l'apertura dell'ampolla, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. I residui non utilizzati devono essere smaltiti.

Periodo di validità dopo ricostituzione

È stato dimostrato che le soluzioni ottenute diluendo il medicinale con soluzione di sodio cloruro 0,9% sono chimicamente e fisicamente stabili per 24 ore se conservate a una temperatura di 15–25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato subito, le condizioni e la durata di conservazione devono essere controllate da un responsabile. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 15–25 °C, salvo nei casi in cui l'apertura e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non refrigerare e non congelare!

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto che con soluzione di sodio cloruro 0,9%.

Confezione.

5 ml (50 mg) in un'ampolla; 10 ampolle in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore/dichiarante.

EVER Neuro Pharma GmbH, Austria.

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa.

Oberburgau, 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.