Дарзалекс®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДАРЗАЛЕКС® (DARZALEX®)

Состав:

действующее вещество: daratumumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг даратумумаба;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная; маннитол (Е 421); полисорбат 20; натрия ацетат, тригидрат; натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от бесцветного до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Моноклональные антитела. Даратумумаб. Код АТХ L01X C24.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Даратумумаб — это моноклональное антитело IgG1-каппа человека, которое связывается с белком CD38, экспрессируемым на высоком уровне на поверхности опухолевых клеток множественной миеломы, а также на различных уровнях — на клетках и тканях других типов. Белок CD38 выполняет несколько функций, таких как рецептор-опосредованная адгезия, сигнальная и ферментативная активность.

Установлено, что даратумумаб сильно ингибирует in vivo рост опухолевых клеток, экспрессирующих CD38. На основании исследований in vitro даратумумаб может выполнять несколько эффекторных функций, в результате которых происходит иммуноопосредованная гибель опухолевых клеток. Эти исследования позволяют предположить, что даратумумаб может вызывать лизис опухолевых клеток путём комплемент-зависимой цитотоксичности, антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, а также антителозависимого клеточного фагоцитоза в злокачественных опухолях, экспрессирующих CD38. В результате лизиса клеток, опосредованного даратумумабом, уменьшается численность подгрупп миелоидных супрессорных клеток (CD38+MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+Tregs) и В-клеток (CD38+Bregs). Известно, что Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) экспрессируют CD38 в зависимости от стадии развития и уровня активации. При лечении даратумумабом наблюдалось значительное увеличение абсолютного количества CD4+ и CD8+ Т-клеток, а также доли лимфоцитов в периферической крови и костном мозге. Кроме того, секвенирование ДНК рецептора Т-клеток подтвердило, что клональность Т-клеток увеличивается при применении даратумумаба, что указывает на его иммуномодулирующее действие, которое может способствовать клиническому ответу.

Даратумумаб стимулировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного поперечного связывания. Кроме того, даратумумаб изменял ферментативную активность CD38, ингибируя циклазную активность и стимулируя гидролазную активность. Значение этих эффектов in vitro в клинических условиях и влияние на рост опухоли полностью не выяснены.

Численность естественных клеток-киллеров (NK) и Т-клеток.

Известно, что NK-клетки экспрессируют CD38 и чувствительны к лизису клеток, опосредованному даратумумабом. При применении даратумумаба наблюдалось снижение абсолютного количества и процентного содержания общего числа NK-клеток (CD16+ CD56+) и активированных (CD16+ CD56dim) NK-клеток в периферической крови и костном мозге. Однако уровни NK-клеток до начала лечения не подтвердили связи с клиническим ответом.

Иммуногенность.

У пациентов, получавших даратумумаб в качестве монотерапии (n = 199) или в составе комбинированной терапии (n = 412), оценивали уровень антител к даратумумабу несколько раз во время лечения и в период до 8 недель после окончания терапии. После начала лечения даратумумабом ни у одного из пациентов в группе монотерапии не зарегистрировано антител к даратумумабу; в то время как у 2 из 412 пациентов в группе комбинированной терапии зарегистрировали положительный результат анализа на антитела к даратумумабу. У одного пациента из группы комбинированной терапии появились транзиторные нейтрализующие антитела к даратумумабу.

Однако используемый анализ имеет ограничения в выявлении антител к даратумумабу при высоких концентрациях препарата. Поэтому объективная оценка частоты развития антител не может быть достоверно установлена.

Клиническая эффективность и безопасность.

Впервые диагностированная множественная миелома.

Комбинированная терапия с применением бортезомиба, мелфалана и преднизона (VMP) у пациентов, не являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию стволовых клеток.

В открытом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы MMY3007 проводилось сравнение лечения препаратом Дарзалекс® в дозе 16 мг/кг в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (D-VMP) и терапии VMP у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Бортезомиб вводили подкожно в дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в неделях 1, 2, 4 и 5 в течение первого 6-недельного цикла (цикл 1; 8 доз), а затем вводили один раз в неделю в неделях 1, 2, 4 и 5 в течение ещё восьми 6-недельных циклов (циклы 2–9; 4 дозы на цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м² и преднизон в дозе 60 мг/м² применяли перорально в дни 1–4 в течение девяти 6-недельных циклов (циклы 1–9). Лечение препаратом Дарзалекс® продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

706 пациентов были рандомизированы следующим образом: 350 пациентов — в группу D-VMP и 356 — в группу VMP. Медиана возраста пациентов составляла 71 год (диапазон: 40–93 года), 30 % пациентов были в возрасте от 75 лет. Большинство из них — представители европеоидной расы (85 %), 54 % составляли женщины, у 25 % оценка функционального статуса по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) составляла 0 баллов, у 50 % — 1 балл, у 25 % — 2 балла. IgG/IgA/лёгкие цепи миеломного белка выявляли у 64 %/22 %/10 % пациентов, у 19 % пациентов было заболевание I стадии по Международной системе стадирования (ISS), у 42 % — заболевание II стадии, у 38 % — заболевание III стадии, у 84 % пациентов — стандартный риск по результатам цитогенетического исследования. Эффективность лечения оценивали на основании данных выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG).

Первичный анализ ВБП в исследовании MMY3007 продемонстрировал улучшение в группе D-VMP по сравнению с группой VMP; медиана ВБП не была достигнута в группе D-VMP и составила 18,1 месяца в группе VMP (отношение рисков [HR] = 0,5; 95 % ДИ: 0,38; 0,65; p < 0,0001), что соответствует 50 % снижению риска прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших лечение по схеме D-VMP. Результаты обновлённого анализа ВБП приблизительно через 4 месяца после окончания регистрации показателей продолжали демонстрировать улучшение уровня ВБП у пациентов в группе D-VMP по сравнению с группой VMP. Медиана ВБП не была достигнута в группе D-VMP и составила 19,3 месяца в группе VMP (HR = 0,46; 95 % ДИ: 0,36; 0,60; р < 0,0001).

Дополнительные результаты эффективности исследования MMY3007 представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Дополнительные результаты эффективности в исследовании MMY3007a

сПВ – строгий полный ответ; ПВ – полный ответ; ДДЧВ – очень хорошая частичная ремиссия; ЧВ – частичный ответ; МЗХ – минимальная остаточная болезнь.

a На основании включённой в исследование популяции.

b p-значение на основе критерия хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Хензеля.

c На основании порогового значения 10-5.

d Для оценки отношения общих рисков в стратифицированных таблицах использовался критерий Мантеля–Хензеля. Отношение рисков > 1 указывает на преимущество D-VMP.

е p-значение на основе точного критерия Фишера.

У пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение, медиана времени до ответа составила 0,79 месяца (диапазон 0,4–15,5 месяца) в группе D-VMP и 0,82 месяца (диапазон 0,7–12,6 месяца) в группе VMP. Медиана времени продолжительности ответа не была достигнута в группе D-VMP и составила 21,3 месяца (диапазон 18,4, не может быть определён) в группе VMP.

Был проведён анализ данных в подгруппе пациентов в возрасте 70 лет и старше, либо в возрасте 65–69 лет с функциональным статусом по шкале ECOG 2, либо моложе 65 лет с существенными сопутствующими заболеваниями или функциональным статусом 2 по шкале ECOG (n = 273 в группе D-VMP, n = 270 в группе VMP). Результаты эффективности в этой подгруппе были сопоставимы с таковыми в общей популяции. В этой подгруппе медиана БВП не была достигнута в группе D-VMP и составила 17,9 месяца в группе VMP (отношение рисков [HR] = 0,56; 95 % ДИ: 0,42, 0,75; р < 0,0001). Общий показатель ответа составил 90 % в группе D-VMP и 74 % в группе VMP (ДДЧВ — 29 % в группе D-VMP и 26 % в группе VMP; ПВ: 22 % в группе D-VMP и 18 % в группе VMP; сПВ: 20 % в группе D-VMP и 7 % в группе VMP). Результаты анализа данных по безопасности в этой подгруппе были сопоставимы с таковыми в общей популяции. Кроме того, результаты анализа данных по безопасности у пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG (n = 89 в группе D-VMP, n = 84 в группе VMP) также были сопоставимы с таковыми в общей популяции.

Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома.

Монотерапия.

В двух открытых исследованиях была продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность лечения препаратом Дарзализ® в режиме монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, предыдущая терапия которых включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующие препараты, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время последней терапии.

В исследовании MMY2002 106 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали Дарзализ® в дозе 16 мг/кг до прогрессирования заболевания. Медиана возраста пациентов составила 63,5 года (диапазон от 31 до 84 лет), 11 % пациентов были в возрасте 75 лет и старше, 49 % — мужчины и 79 % — представители европеоидной расы. Пациенты получили в среднем 5 предыдущих линий терапии. 80 % пациентов ранее прошли аутологичную трансплантацию стволовых клеток. Предыдущие виды терапии включали бортезомиб (99 %), леналидомид (99 %), помалидомид (63 %) и карфилзомиб (50 %). На начальном этапе у 97 % пациентов заболевание было рефрактерным к последней линии терапии, у 95 % — к обоим препаратам (ингибитору протеасом и иммуномодулирующему препарату), у 77 % пациентов заболевание было рефрактерным к алкилирующим средствам, у 63 % — к помалидомиду и у 48 % пациентов — к карфилзомибу.

Результаты оценки эффективности в рамках предварительно запланированного промежуточного анализа на основании оценки независимого наблюдательного комитета (ННК) представлены в таблице 2 ниже.

Таблица 2

Результаты эффективности по оценке ННК в исследовании MMY2002

1 Первичная конечная точка эффективности (критерии Международной группы по изучению множественной миеломы)

ДИ — доверительный интервал; н/о — не подлежит оценке; МО — минимальный ответ

Общая частота ответа (ОЧО) в исследовании MMY2002 была схожей независимо от типа предыдущей терапии миеломы.

При обновлении данных по выживаемости с медианой продолжительности периода наблюдения 14,7 месяца медиана общей выживаемости (ОВ) составила 17,5 месяца (95 % ДИ: 13,7, не оценивалось).

В исследовании GEN501 42 пациента с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали Дарзалекс® в дозе 16 мг/кг до прогрессирования заболевания. Средний возраст пациентов составлял 64 года (диапазон 44–76 лет), 64 % — мужчины, 76 % — представители европеоидной расы. Пациенты в среднем получили 4 предыдущие линии терапии. 74 % пациентов ранее прошли аутологичную трансплантацию стволовых клеток. Предыдущие терапии включали бортезомиб (100 %), леналидомид (95 %), помалидомид (36 %) и карфилзомиб (19 %). На начальном этапе у 76 % пациентов заболевание было рефрактерным к последней линии лечения, у 64 % — к ингибитору протеасомы и иммуномодулирующему средству, у 60 % — к алкилирующим средствам, у 36 % — к помалидомиду и у 17 % пациентов — к карфилзомибу.

Предварительно запланированный промежуточный анализ показал, что лечение даратумумабом в дозе 16 мг/кг обеспечивало достижение 36 % ОЧО с 5 % ПО и 5 % глубокого частичного ответа. Медиана времени до ответа составила 1 месяц (диапазон от 0,5 до 3,2). Медиана продолжительности ответа не была достигнута (95 % ДИ: 5,6 месяца, не подлежит оценке).

При обновлении данных по выживаемости с медианой продолжительности периода наблюдения 15,2 месяца медиана общей выживаемости не была достигнута (95 % ДИ: 19,9 месяца, не оценивалось), 74 % пациентов всё ещё живы.

Комбинированное лечение с леналидомидом.

В открытом рандомизированном исследовании с активным контролем III фазы MMY3003 проводилось сравнение лечения препаратом Дарзалекс® в дозе 16 мг/кг в комбинации с леналидомидом и низкой дозой дексаметазона (DRd) с лечением леналидомидом и низкой дозой дексаметазона (Rd) у пациентов с впервые диагностированной или рефрактерной множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии. Леналидомид (25 мг один раз в сутки перорально в дни 1–21 повторяющихся 28-дневных (4-недельных) циклов) применяли с низкой дозой дексаметазона 40 мг в неделю (или в сниженной дозе 20 мг в неделю для пациентов в возрасте от 75 лет или с индексом массы тела < 18,5). В дни инфузии препарата Дарзалекс® дексаметазон в дозе 20 мг вводили перед инфузией, а остаток — в день после инфузии. Лечение продолжалось в обеих группах до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

569 пациентов были рандомизированы следующим образом: 286 в группу DRd и 283 — в группу Rd. Медиана возраста пациентов составила 65 лет (диапазон от 34 до 89 лет), 11 % пациентов были в возрасте от 75 лет. Большинство пациентов (86 %) ранее получали ингибитор протеасомы, 55 % пациентов ранее получали иммуномодулирующее средство, включая 18 % пациентов, которые ранее получали леналидомид; и 44 % пациентов ранее получали как ингибитор протеасомы, так и иммуномодулирующее средство. На начальном этапе у 76 % пациентов заболевание было рефрактерным к последней линии терапии, у 18 % — только к ингибитору протеасомы, у 21 % — к бортезомибу. Пациентов с рефрактерностью к леналидомиду не допускали к участию в исследовании.

Исследование MMY3003 показало улучшение показателя ВБП в группе DRd по сравнению с группой Rd; средний показатель ВБП не был достигнут в группе DRd, составил 18,4 месяца в группе Rd (отношение риска [HR] = 0,37; 95 % ДИ: 0,27; 0,52; p < 0,0001), что соответствует снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 63 % у пациентов, получавших DRd.

Дополнительные результаты эффективности в исследовании MMY3003 представлены в Таблице 3 ниже.

Таблица 3

Дополнительные результаты эффективности в исследовании MMY3003.

МЗБ — минимальная остаточная болезнь; ДИ — доверительный интервал; н/о — не оценивается.

a p-значение на основе критерия хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Хензеля.

b. На основании популяции, включенной в испытание с пороговым значением 10-4.

c Критерий хи-квадрат определяет отношение общих рисков. Отношение рисков > 1 указывает на преимущество для DRd.

d p-значение на основе отношения правдоподобия по критерию хи-квадрат.

Медианы ВБП не достигнуто ни в одной из групп лечения. При общей средней продолжительности периода последующего наблюдения 13,5 месяца отношение рисков для ВБП составило 0,64 (95 % ДИ: 0,40, 1,01; р = 0,0534).

Комбинированное лечение с бортезомибом.

В открытом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы MMY3004 проводилось сравнение лечения препаратом Дарзалекс® в дозе 16 мг/кг в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (DVd) с лечением бортезомибом и дексаметазоном (Vd) у пациентов с впервые диагностированной или рефрактерной множественной миеломой, получавших по меньшей мере одну линию терапии. Бортезомиб вводили подкожно или внутривенно в дозе 1,3 мг/м2 площади тела дважды в неделю в течение 2 недель (в дни 1, 4, 8 и 11) с повторяющимися циклами продолжительностью 21 день (3 недели), всего 8 циклов. Дексаметазон применяли перорально в дозе 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 каждого из 8 циклов терапии бортезомибом (80 мг/неделю в течение двух из трех недель цикла бортезомиба) или в уменьшенной дозе 20 мг в неделю для пациентов в возрасте старше 75 лет, с индексом массы тела <18,5, с плохо контролируемым сахарным диабетом или с непереносимостью предыдущей терапии стероидами. В дни инфузии препарата Дарзалекс® дексаметазон в дозе 20 мг вводили перед инфузией. Лечение препаратом Дарзалекс® продолжали до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

498 пациентов были рандомизированы следующим образом: 251 — в группу DVd и 247 — в группу Vd. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были сопоставимы в обеих группах. Медиана возраста пациентов составляла 64 года (диапазон от 30 до 88 лет), 12 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. 69 % пациентов ранее получали ингибитор протеасом (66 % получали бортезомиб), а 76 % пациентов получали иммуномодулирующее средство (42 % получали леналидомид). На момент начала исследования у 32 % пациентов заболевание было рефрактерным к последней линии терапии, у 33 % — только к иммуномодулирующему средству, а у 28 % — к леналидомиду. Пациенты с рефрактерностью к бортезомибу в исследование не включались.

Исследование MMY3004 показало улучшение показателя ВБП в группе DVd по сравнению с группой Vd; медиана показателя ВБП не была достигнута в группе DVd; она составила 7,2 месяца в группе Vd (HR [95 % ДИ]: 0,39 [0,28, 0,53], p-значение < 0,0001), что соответствует снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 61 % у пациентов, получавших DVd, по сравнению с Vd.

Таблица 4

Дополнительные результаты эффективности в исследовании MMY3004.

МЗБ — минимальная остаточная болезнь; ДИ — доверительный интервал; н/о — не оценивается.

a p-значение на основе критерия хи-квадрат Кохрена – Мантеля – Хензеля

b На основе популяции по назначенному лечению и при граничном значении 10-4.

c Критерий хи-квадрат определяет отношение общих рисков. Отношение рисков > 1 указывает на преимущество для DVd.

d p-значение на основе отношения шансов критерия хи-квадрат.

Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп лечения. При общей медиане продолжительности периода дальнейшего наблюдения 7,4 месяца (95 % ДИ: 0,0; 14,9) отношение рисков для ОВ составило 0,77 (95 % ДИ: 0,47; 1,26; р = 0,2975).

Кардиоэлектрофизиология.

Поскольку даратумумаб представляет собой моноклональное антитело IgG1-каппа человека, существует низкая вероятность его прямого взаимодействия с ионными каналами. Влияние даратумумаба на интервал QTc оценивали в открытом исследовании с участием 83 пациентов (исследование GEN501) с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой после инфузий даратумумаба (в дозе 4–24 мг/кг). Линейные смешанные фармакокинетико-фармакодинамические анализы показали отсутствие значимого увеличения среднего интервала QTcF (т.е. более 20 мсек) при максимальной концентрации (Cmax) даратумумаба.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику даратумумаба после внутривенного введения в дозах от 0,1 мг/кг до 24 мг/кг монотерапии оценивали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой.

В когортах применения препарата в дозах от 1 до 24 мг/кг максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) после первой дозы увеличивалась приблизительно пропорционально дозе, а объем распределения соответствовал начальному распределению в плазменном компартменте. После последней еженедельной инфузии Cmax даратумумаба повышалась более чем пропорционально дозе, что соответствует опосредованному мишенью распределению препарата. Значения AUC повышались более чем пропорционально дозе, а клиренс снижался с увеличением дозы. Эти наблюдения указывают на то, что насыщение CD38 может происходить при более высоких дозах даратумумаба, после чего влияние клиренса, зависимого от связывания с мишенью, минимизируется и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу эндогенного IgG1. Клиренс также снижается при многократном применении, что может быть связано со снижением опухолевой нагрузки.

При увеличении дозы и при повторном применении препарата его период полувыведения в терминальной фазе увеличивается. Средний (стандартное отклонение [SD]) период полувыведения даратумумаба в терминальной фазе после первой дозы 16 мг/кг составил 9 (4,3) дней. Период полувыведения даратумумаба в терминальной фазе после последней дозы 16 мг/кг увеличился, однако данных для надлежащей оценки недостаточно. На основании популяционного ФК-анализа установлено, что средний (SD) период полувыведения, связанный с неспецифическим линейным выведением, составлял приблизительно 18 (9) дней; это период полувыведения в терминальной фазе, который можно ожидать при полном насыщении опосредованного мишенью клиренса и повторном применении даратумумаба.

В конце еженедельного применения препарата в рамках рекомендованного режима монотерапии в дозе 16 мг/кг средняя (SD) концентрация Cmax препарата в сыворотке крови составляла 915 (410,3) мкг/мл, что приблизительно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Средняя (остаточная) концентрация препарата в сыворотке крови перед применением очередной дозы в конце еженедельного применения составляла 573 (331,5) мкг/мл.

С целью описания фармакокинетических характеристик даратумумаба и оценки влияния независимых переменных на фармакокинетический профиль даратумумаба у пациентов с множественной миеломой были проведены три популяционных фармакокинетических анализа; анализ 1 (n=223) был проведен с участием пациентов, получавших Дарзализ® в качестве монотерапии, тогда как анализы 2 (n = 694) и 3 (n = 352) — с участием пациентов с множественной миеломой, получавших даратумумаб в составе комбинированной терапии. Анализ 2 включал 694 пациента (n = 326 в группе леналидомид+дексаметазон, n = 246 — в группе бортезомиб+дексаметазон, n = 99 — в группе пумалидомид+дексаметазон, n = 11 — в группе бортезомиб+мелфалан+преднизон и n = 12 — в группе бортезомиб+таллидомид+дексаметазон.

Анализ 3 включал 352 пациента (группа бортезомиб+мелфалан+преднизон).

На основании результатов фармакокинетического анализа монотерапии даратумумабом, концентрация даратумумаба в равновесном состоянии достигается приблизительно через 5 месяцев в каждом 4-недельном цикле (до 21-й инфузии), а среднее (SD) соотношение Cmax в равновесном состоянии и Cmax после первой дозы составило 1,6 (0,5). Среднее (SD) значение объема распределения в центральном компартменте составляет 56,98 (18,07) мл/кг.

С участием пациентов с множественной миеломой, получавших комбинированную терапию даратумумабом, проводили два дополнительных фармакокинетических анализа. Профили зависимости концентрации даратумумаба от времени были схожими после монотерапии и комбинированной терапии. Средний оценочный период полувыведения в терминальной фазе, связанный с линейным клиренсом при комбинированной терапии, составлял приблизительно 22–23 дня.

По результатам трех популяционных фармакокинетических анализов массу тела определили как статистически значимую ковариату для клиренса даратумумаба. Поэтому дозирование на основе массы тела является целесообразной стратегией для пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Влияние возраста и пола.

На основании результатов трех популяционных фармакокинетических анализов с участием пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или даратумумаб в комбинации с различными препаратами, установлено, что возраст (диапазон 31–93 года) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику даратумумаба, а экспозиция даратумумаба у более молодых (в возрасте до 65 лет, n = 515) и пожилых (в возрасте > 65 лет и до 75 лет, n = 562, в возрасте > 75 лет, n = 181) пациентов была сопоставимой.

Пол не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек.

Формальные исследования даратумумаба с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Три популяционных фармакокинетических анализа проводили на основании предыдущих данных о функции почек у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или даратумумаб в комбинации с различными препаратами. Эти анализы включали в общей сложности 381 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина [СКФ] ≥ 90 мл/мин), 480 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ < 90 и ≥ 60 мл/мин), 376 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ < 60 и ≥ 30 мл/мин) и 20 пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек и пациентов с нормальной функцией почек отсутствовали клинически значимые различия в экспозиции даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции печени.

Формальные исследования даратумумаба с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Наиболее вероятно, изменения функции печени не будут влиять на выведение даратумумаба, поскольку молекулы IgG1-каппа, такие как даратумумаб, не метаболизируются с помощью печеночных метаболических путей.

Были проведены три популяционных фармакокинетических анализа с участием пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или даратумумаб в комбинации с различными препаратами. Эти анализы включали в общей сложности 1081 пациента с нормальной функцией печени (уровень общего билирубина и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ верхней границы нормы (ВГН)), 159 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (уровень ОБ 1,0–1,5 × ВГН или уровень АСТ > ВГН) и 7 пациентов с нарушением функции печени средней (уровень ОБ > 1,5–3,0 × ВГН; n = 6) или тяжелой степени (уровень ОБ > 3,0 × ВГН; n = 1). У пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени отсутствовали клинически значимые различия в экспозиции даратумумаба.

Расовая принадлежность.

Результаты трех популяционных фармакокинетических анализов у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или даратумумаб в комбинации с различными препаратами, показывают, что экспозиция даратумумаба была сопоставимой у пациентов европеоидной расы (n = 1046) и представителей других рас (n = 212).

Клинические характеристики.

Показания.

Дарзалекс® назначают:

• в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые не являются кандидатами на аутологическую трансплантацию стволовых клеток;
• в виде монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, у которых предыдущая терапия включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующее средство, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время последней терапии;
• в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Поскольку даратумумаб представляет собой моноклональное антитело IgG1-каппа человека, почечная экскреция и метаболизм, опосредуемый печеночными ферментами, вряд ли являются основными путями выведения препарата в неизменённом виде. В связи с этим не ожидается, что изменения активности ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, будут влиять на выведение даратумумаба. Ввиду высокой аффинности к уникальному эпитопу на CD38 не предполагается, что даратумумаб будет оказывать влияние на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства.

Клинические фармакокинетические оценки пемалидомида, талидомида и бортезомиба не продемонстрировали клинически значимого лекарственного взаимодействия препарата Дарзалекс® с этими лекарственными средствами, входящими в состав комбинированного лечения.

Влияние на результаты непрямого антиглобулинового теста (непрямой пробы Кумбса)

Даратумумаб связывается с CD38 на эритроцитах и влияет на результаты тестирования на совместимость, включая скрининг антител и перекрёстную совместимость (см. раздел «Особенности применения»). Методы устранения взаимодействия даратумумаба с эритроцитами включают обработку реагентных эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для нарушения их связывания с даратумумабом или другие проверенные на местном уровне методы. Поскольку ДТТ может влиять на результаты определения групп крови по системе Келл, после исключения или выявления аллогенных антител с помощью эритроцитов, обработанных ДТТ, следует переливать Келл-негативные единицы. Кроме того, можно рассмотреть необходимость проведения фенотипирования или генотипирования (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на результаты анализов электрофореза сывороточных белков и электрофореза с иммунофиксацией

Даратумумаб может быть выявлен с помощью анализов электрофореза сывороточных белков (SPE) и электрофореза с иммунофиксацией (IFE), которые используются для мониторинга моноклональных иммуноглобулинов (М-протеина). Это может привести к ложноположительным результатам анализов SPE и IFE у пациентов с наличием миеломного белка IgG-каппа, что, в свою очередь, влияет на начальную оценку полного ответа по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG). Для облегчения определения полного ответа у пациентов со стойкой очень хорошей частичной ремиссией, у которых подозревается возможное влияние даратумумаба на результаты анализа, следует рассмотреть использование достоверного даратумумаб-специфичного анализа IFE для дифференциации даратумумаба от остаточного эндогенного М-белка в сыворотке крови пациента.

Особенности применения.

Инфузионные реакции.

Препарат Дарзализ® может вызывать серьезные инфузионные реакции (ИР), включая анафилактические реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время введения препарата необходимо контролировать состояние пациентов на предмет возникновения ИР. Мониторинг пациентов, у которых возникают ИР любой степени тяжести, следует продолжать до исчезновения симптомов.

В клинических исследованиях ИР регистрировали примерно у половины всех пациентов, получавших препарат Дарзализ®.

Большинство ИР возникали при первой инфузии и были 1–2 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). У 4 % всех пациентов ИР возникали при получении более одной инфузии. Отмечались серьезные реакции, включая бронхоспазм, гипоксию, одышку, гипертензию, отек гортани и отек легких. Симптомы в основном включали заложенность носа, кашель, раздражение горла, озноб, рвоту и тошноту. Менее распространенными симптомами были хрипы, аллергический ринит, пириксия, дискомфорт в груди, зуд и гипотензия (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед применением препарата Дарзализ® пациентам следует предварительно назначать антигистаминные препараты, жаропонижающие средства и кортикостероиды для снижения риска возникновения ИР. Инфузию препарата Дарзализ® следует приостановить при возникновении ИР любой степени тяжести и, при необходимости, начать лечение/поддерживающую терапию ИР. Пациентам с инфузионными реакциями 1, 2 или 3 степени при возобновлении инфузии следует снизить ее скорость. При возникновении анафилактической реакции или угрожающей жизни реакции (4 степени) следует немедленно начать соответствующие реанимационные мероприятия. Терапию препаратом Дарзализ® следует немедленно и окончательно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Противопоказания»).

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций замедленного типа всем пациентам следует назначать пероральные кортикостероиды после введения препарата Дарзализ®. Кроме того, следует рассмотреть необходимость применения препаратов после инфузии (например, ингаляционных кортикостероидов, бронхолитиков короткого и длительного действия) пациентам с анамнезом хронической обструктивной болезни легких для лечения респираторных осложнений, если они возникнут (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейтропения/тромбоцитопения.

Дарзализ® может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванную сопутствующей терапией (см. раздел «Побочные реакции»).

Периодически во время лечения необходимо проводить общий анализ крови в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств сопутствующей терапии. Следует контролировать состояние пациентов с нейтропенией на предмет признаков инфекции. Для восстановления количества лейкоцитов может потребоваться приостановка применения препарата Дарзализ®. Снижение дозы Дарзализа® не рекомендуется. Следует рассмотреть необходимость поддерживающей терапии в виде переливания крови или применения факторов роста.

Влияние на результаты непрямого антиглобулинового теста (непрямой пробы Кумбса).

Даратумумаб связывается с CD38, присутствующими в небольшом количестве на эритроцитах в крови, что может привести к положительному результату непрямой пробы Кумбса. Положительный результат непрямой пробы Кумбса, опосредованный применением даратумумаба, может сохраняться в течение 6 месяцев после последней инфузии даратумумаба. Следует учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может маскировать выявление антител к незначительным антигенам в сыворотке крови пациента. Применение препарата не влияет на результаты определения группы крови по системе ABO и резус-фактору (Rh) пациента.

Пациентов следует фенотипировать и провести скрининг перед началом лечения даратумумабом. Фенотипирование следует провести до начала лечения даратумумабом в соответствии с местной практикой. Даратумумаб не влияет на генотипирование эритроцитов, поэтому его можно проводить в любое время.

В случае планируемого переливания следует уведомить центры переливания крови о возможном влиянии препарата на результаты непрямого антиглобулинового теста (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости экстренного переливания крови местные банки крови могут предоставить ABO/RhD-совместимую эритроцитарную массу, не проверенную на перекрестную совместимость.

Влияние на определение полного ответа.

Даратумумаб — это моноклональное антитело IgG-каппа человека, которое может быть обнаружено при анализе электрофореза сывороточных белков (SPE) и иммунофиксации (IFE), используемых для клинического мониторинга эндогенного М-белка (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это взаимодействие может влиять на определение полного ответа и прогрессирования заболевания у некоторых пациентов с миеломным белком IgG-каппа.

Вспомогательные вещества.

Каждый флакон объемом 5 мл и 20 мл препарата Дарзализ® содержит 0,4 ммоль и 1,6 ммоль (9,3 мг и 37,3 мг) натрия соответственно. Это соответствует 0,46 % и 1,86 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления 2 г натрия для взрослого человека соответственно.

Прослеживаемость.

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует регистрировать торговое название и номер серии лекарственного средства, применяемого пациенту.

Применение в период беременности и лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после прекращения лечения даратумумабом.

Беременность.

Данные по оценке риска применения даратумумаба во время беременности у людей или животных отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела IgG1 проникают через плаценту после первого триместра беременности. Поэтому даратумумаб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения для женщины превышает потенциальные риски для плода. Если пациентка становится беременной в период применения этого лекарственного средства, ее следует проинформировать о возможном риске для плода.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, выделяется ли даратумумаб в грудное молоко человека или животных.

Материнский IgG выделяется в грудное молоко, но не проникает в значительной степени в кровь новорожденных и младенцев, поскольку разлагается в желудочно-кишечном тракте и не всасывается.

Влияние даратумумаба на новорожденных/младенцев неизвестно. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии Дарзализом® следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

Данные по оценке потенциального влияния даратумумаба на фертильность у мужчин и женщин отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Дарзализ® не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Однако сообщалось о развитии утомления у пациентов, получавших даратумумаб, и это следует учитывать при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дарзалекс® должен вводиться врачом в условиях доступа к средствам реанимации.

Для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР) перед и после инфузии даратумумаба следует применять соответствующие лекарственные средства, см. ниже «Рекомендованная сопутствующая терапия», «Лечение инфузионных реакций» и раздел «Особенности применения».

Дозирование

Впервые диагностированная множественная миелома.

Схема применения Дарзалекс® в комбинации с бортезомибом, мельфаланом и преднизоном (режим применения в виде 6-недельных циклов) для пациентов, не являющихся кандидатами на аутологическую трансплантацию стволовых клеток: рекомендуемая доза препарата Дарзалекс® составляет 16 мг/кг массы тела. Препарат вводят путем внутривенных инфузий в соответствии со схемой применения, представленной в таблице 5.

Таблица 5

Схема применения лекарственного средства Дарзалекс® в комбинации с бортезомибом, мельфаланом и преднизоном ([режим VMP (бортезомиб [Velcade], мельфалан и преднизон)]; режим применения в виде 6-недельных циклов).

а Первую дозу схемы применения каждого 3-недельного цикла вводят на неделе 7.

b Первую дозу схемы применения каждого 4-недельного цикла вводят на неделе 55.

Бортезомиб вводят дважды в неделю в недели 1, 2, 4 и 5 в течение первого 6-недельного цикла, а затем один раз в неделю в недели 1, 2, 4 и 5 ещё в течение восьми других 6-недельных циклов. Информацию о дозах препаратов в рамках режима VMP и схему его применения в комбинации с препаратом Дарзаликс® смотрите в разделе «Фармакодинамика».

Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома.

Схема применения препарата в виде монотерапии и в комбинации с леналидомидом (режим применения в виде 4-недельных циклов): рекомендуемая доза Дарзаликса® составляет 16 мг/кг массы тела. Лекарственное средство вводят путём внутривенных инфузий в соответствии со схемой применения, представленной в таблице 6.

Таблица 6

Схема применения препарата Дарзаликс® в виде монотерапии и в комбинации с леналидомидом (режим применения в виде 4-недельных циклов).

а Первую дозу схемы применения каждого 2-недельного цикла вводят на неделе 9.

b Первую дозу схемы применения каждого 4-недельного цикла вводят на неделе 25.

Информацию о дозах и схемах применения лекарственных средств, применяемых в сочетании с препаратом Дарзалекс®, см. в разделе «Фармакодинамика» и в соответствующих инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств.

Схема применения в комбинации с бортезомибом (режим применения в виде 3-недельных циклов):

рекомендуемая доза препарата Дарзалекс® составляет 16 мг/кг массы тела. Лекарственное средство вводят путем внутривенных инфузий в соответствии со схемой применения, представленной в таблице 7.

Таблица 7

Схема применения препарата Дарзалекс® в комбинации с бортезомибом (режим применения в виде 3-недельных циклов).

а Первую дозу схемы применения каждого 3-недельного цикла вводят на неделе 10.

b Первую дозу схемы применения каждого 4-недельного цикла вводят на неделе 25.

Информацию о дозах и схемах применения лекарственных средств, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс®, смотрите в разделе «Фармакодинамика» и в соответствующих инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств.

Скорость инфузии.

После разведения раствор препарата Дарзалекс® следует вводить внутривенно со скоростью инфузии, указанной в таблице 8 ниже. Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

Таблица 8

Скорость инфузии лекарственного средства Дарзалекс®.

а Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

b Объем разведения 500 мл следует применять только в случае, если в течение первых 3 часов после первой инфузии не выявлено инфузионных реакций. В противном случае следует продолжать использовать объем разведения 1000 мл и инструкции для первой инфузии.

с Измененную начальную скорость для последующих инфузий (например, третья инфузия) следует применять только в случае, если в течение первых двух инфузий не зарегистрировано инфузионных реакций при окончательной скорости инфузии ≥ 100 мл/ч. В противном случае используйте инструкции для второй инфузии.

Лечение инфузионных реакций.

Для снижения риска развития инфузионных реакций перед введением препарата Дарзализ® следует применять соответствующие лекарственные средства.

В случае развития инфузионных реакций любой степени тяжести следует немедленно прекратить инфузию препарата Дарзализ® и лечить возникшие симптомы.

Управление инфузионными реакциями может также требовать снижения скорости инфузии или прекращения лечения препаратом Дарзализ®, как указано ниже (см. раздел «Особенности применения»).

• Степень 1–2 (от легкой до умеренной): после исчезновения симптомов реакции инфузию следует возобновить со скоростью, не превышающей половины от той, при которой возникла инфузионная реакция. Если у пациента не возобновляются симптомы инфузионной реакции, можно увеличить скорость инфузии с клинически целесообразным шагом увеличения и интервалами до достижения максимальной скорости 200 мл/ч (таблица 8).
• Степень 3 (тяжелая): после исчезновения симптомов реакции инфузию следует возобновить со скоростью, не превышающей половины от той, при которой возникла инфузионная реакция. Если у пациента возобновляются симптомы инфузионной реакции, можно увеличить скорость инфузии с клинически целесообразным шагом увеличения и интервалами (таблица 8). В случае повторного возобновления симптомов 3 степени следует повторить методику, указанную выше. Если инфузионные реакции 3 степени или выше возникают в третий раз, следует полностью прекратить применение препарата Дарзализ®.
• Степень 4 (угрожающие жизни): прекратить применение препарата Дарзализ®.

Пропущенная(ые) доза(ы).

Если запланированная доза препарата Дарзализ® пропущена, ее следует ввести как можно скорее, а схему применения скорректировать, сохраняя интервал введения.

Коррекция дозировки.

Снижение дозы Дарзализа® не рекомендуется. В случае гематологической токсичности для восстановления количества клеток крови может потребоваться приостановка лечения (см. раздел «Особенности применения»). Информацию о лекарственных средствах, применяемых в комбинации с Дарзализом®, см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств.

Рекомендуемая сопутствующая терапия.

Препараты перед инфузией.

Препараты перед инфузией следует вводить для снижения риска возникновения инфузионных реакций всем пациентам за 1–3 часа до каждой инфузии препарата Дарзализ® следующим образом:

• Кортикостероиды (пролонгированного действия или среднего высвобождения).

Монотерапия:

Метилпреднизолон 100 мг или эквивалентный препарат внутривенно. После второй инфузии дозу кортикостероидов можно уменьшить (метилпреднизолон 60 мг перорально или внутривенно).

Комбинированная терапия:

Дексаметазон 20 мг или эквивалентный препарат вводить перед каждой инфузией препарата Дарзализ® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дексаметазон вводят внутривенно перед первой инфузией препарата Дарзализ®, а пероральный прием можно рассматривать перед последующими инфузиями. Дополнительные сопутствующие кортикостероиды в зависимости от схемы применения (например, преднизолон) не следует применять в дни инфузии препарата Дарзализ®, когда пациенты получали дексаметазон в качестве премедикации.

• Жаропонижающие средства (парацетамол в дозе 650–1000 мг перорально).
• Антигистаминный препарат (дифенгидрамин 25–50 мг перорально или внутривенно или эквивалентный препарат).

Препараты после инфузии.

Препараты после инфузии следует вводить для снижения риска инфузионных реакций замедленного типа следующим образом:

Монотерапия:

Пероральные кортикостероиды (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза кортикостероида среднего высвобождения или пролонгированного действия в соответствии с местными стандартами) следует применять каждые два дня после всех инфузий (начиная со следующего дня после инфузии).

Комбинированная терапия:

Следует рассмотреть возможность применения низких доз перорального метилпреднизолона (≤ 20 мг) или эквивалента на следующий день после введения препарата Дарзализ®. Однако, если сопутствующие кортикостероиды в зависимости от схемы применения (например, дексаметазон, преднизолон) применяются на следующий день после инфузии препарата Дарзализ®, потребности в дополнительных препаратах после инфузии может не быть (см. «Фармакодинамика»).

Кроме того, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе следует учитывать применение препаратов после инфузии, включающих бронхолитические средства короткого и длительного действия и ингаляционные кортикостероиды. Если у пациента не возникает основных инфузионных реакций после первых четырех инфузий, применение этих ингаляционных лекарственных средств после инфузии можно прекратить по решению врача.

Профилактика реактивации вируса опоясывающего герпеса.

Антивирусную профилактику следует рассмотреть для предотвращения реактивации вируса опоясывающего герпеса.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек.

Формальных исследований применения даратумумаба пациентам с нарушением функции почек не проводилось. На основании фармакокинетического анализа популяции пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Формальных исследований применения даратумумаба пациентам с нарушением функции печени не проводилось. На основании фармакокинетического анализа популяции пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не считается необходимой (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Дарзализ® предназначено для внутривенного введения. Вводят путем внутривенной инфузии после разведения раствора для инъекций хлоридом натрия 9 мг/мл (0,9 %).

Флакон с лекарственным средством предназначен для одноразового использования.

Приготовьте раствор для инфузии в асептических условиях следующим образом:

• Определите дозу (мг), общий объем (мл) необходимого раствора препарата Дарзализ® и количество флаконов препарата Дарзализ® в зависимости от массы тела пациента.
• Проверьте, чтобы раствор препарата Дарзализ® был от бесцветного до желтого цвета. Не используйте раствор при наличии непрозрачных частиц, посторонних примесей или при изменении цвета.
• В асептических условиях наберите в инфузионный мешок/контейнер объем 0,9 % хлорида натрия, равный необходимому объему раствора Дарзализ®.
• Наберите необходимый объем раствора препарата Дарзализ® и доведите до соответствующего объема путем добавления в инфузионный мешок/контейнер, содержащий раствор 0,9 % хлорида натрия. Инфузионные мешки/контейнеры должны быть изготовлены из поливинилхлорида (ПВХ), полипропилена (ПП), полиэтилена (ПЭ) или полиолефиновой смеси (ПП + ПЭ). Разведите в соответствующих асептических условиях. Утилизируйте неиспользованную часть раствора, оставшуюся во флаконе.
• Аккуратно переверните мешок/контейнер для смешивания раствора. Не взбалтывайте.
• Перед введением проверьте раствор на наличие механических включений и изменения цвета. Разбавленный раствор может образовывать очень мелкие, от полупрозрачных до белых белковые частицы, поскольку даратумумаб является белком. Не используйте раствор при наличии непрозрачных частиц, посторонних примесей или при изменении цвета.
• Поскольку Дарзализ® не содержит консервантов, разбавленный раствор следует ввести в течение 15 часов (включая время инфузии) при комнатной температуре (15–25 °С) и при комнатном освещении.
• Если раствор не используется немедленно, его можно хранить до введения не более 24 часов при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте. Не замораживать.
• Раствор вводят путем внутривенной инфузии с использованием инфузионного набора, оснащенного регулятором потока, и с внутренним стерильным непирогенным полисульфоновым фильтром с низким связыванием белков (PES) (размер пор 0,22 или 0,2 мкм). Необходимо использовать полиуретановые (ПУ), полиметилбутадиеновые (ПБД), ПВХ, ПП или ПЭ наборы для внутривенного введения.
• Не вводьте Дарзализ® одновременно с другими лекарственными средствами с помощью одной системы для внутривенного введения.
• Не храните неиспользованную часть инфузионного раствора для повторного использования. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Дарзализ® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

Симптомы. Опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. В клиническом исследовании препарат вводили внутривенно в дозе до 24 мг/кг.

Лечение. Специфического антидота к даратумумабу не существует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет возникновения любых симптомов нежелательных явлений и немедленно начать соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (≥ 20 %) были реакции, связанные с инфузией, утомление, тошнота, диарея, мышечные спазмы, пирексия, кашель, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферическая сенсорная нейропатия и инфекция верхних дыхательных путей. Серьёзные побочные реакции включали пневмонию, инфекции верхних дыхательных путей, отёк лёгких, грипп, пирексию, диарею и фибрилляцию предсердий.

В таблице 9 обобщены нежелательные реакции, возникавшие у пациентов, получавших препарат Дарзаликс®. Данные отражают применение препарата Дарзаликс® (16 мг/кг) 1166 пациентам с множественной миеломой, включая 872 пациента из трёх контролируемых исследований III фазы, которые получали Дарзаликс® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (DRd; n = 283; исследование MMY3003); бортезомибом и дексаметазоном (DVd; n = 243; исследование MMY3004) или бортезомибом, мелфаланом и преднисоном (D-VMP, n = 346; исследование MMY3007), а также из пяти открытых клинических испытаний, в которых пациенты получали Дарзаликс® в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (DPd; n = 103), в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (n = 35) или в качестве монотерапии (n = 156).

В список также включены нежелательные реакции, возникавшие в пострегистрационный период.

Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В каждой группе частоты, где это целесообразно, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 9

Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших Дарзаликс® в дозе 16 мг/кг.

* Отсутствовали реакции 4 степени.

а Обозначает сгруппированные термины.

b Нежелательная реакция, возникшая в пострегистрационный период.

c «Инфузионная реакция» включает явления, определенные исследователями как связанные с инфузией, см. ниже.

Инфузионные реакции.

В клинических исследованиях (монотерапия и комбинированное лечение; N = 1166) частота возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести составляла 40 % при первой инфузии препарата Дарзалекс®, 2 % — при второй инфузии и 4 % — при последующих инфузиях. При второй или последующих инфузиях инфузионные реакции третьей степени тяжести возникали менее чем у 1 % пациентов. Инфузионные реакции 4 степени тяжести зарегистрированы у 2 из 1166 (0,2 %) пациентов.

Медиана времени до начала реакции составляла 1,4 часа (диапазон от 0 до 72,8 часов). Частота изменения инфузий в результате реакций составляла 37 %. Средняя продолжительность 1-й, 2-й и последующих инфузий составляла соответственно 7, 4,3 и 3,4 часа.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и гипертонию. Другие нежелательные инфузионные реакции включают заложенность носа, кашель, озноб, раздражение горла, рвоту и тошноту (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании MMY1001 пациентам, получавшим комбинированную терапию даратумумабом (n=97), в первую неделю сначала вводили дозу даратумумаба 16 мг/кг в 1 неделю, разделенную на 2 дня, то есть по 8 мг/кг в первый и второй день.

Частота возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести составляла 42 %, при этом у 36 % пациентов реакция возникала в первый день 1 недели, у 4 % — на второй день 1 недели и у 8 % — при всех последующих введениях. Среднее время до возникновения реакции составляло 1,8 часа (от 0,1 до 5,4 часов). Частота прерываний инфузии в результате возникновения таких реакций составляла 30 %. Средняя продолжительность 10 инфузий составляла: 4,2 часа в первый день недели 1; 4,2 часа во второй день недели 1 и 3,4 часа для последующих инфузий.

Инфекции.

У пациентов, получавших Дарзалекс® в составе комбинированной терапии, инфекции 3 и 4 степени при применении препарата Дарзалекс® в комбинации с препаратами фоновой терапии регистрировались с такой частотой: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 27 %, Rd: 23 %; D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DPd: 28 %. Пневмония была наиболее частой тяжелой (3 или 4 степени) инфекцией в ходе исследования. В результате инфекции лечение прекращали у 1–5 % пациентов. Количество инфекций со смертельным исходом в контролируемых исследованиях, как правило, было схожим в группах схем лечения, включавших Дарзалекс®, и в группе активного контроля (< 2 %); в основном это были пневмония и сепсис.

Гемолиз.

Существует теоретический риск гемолиза. Непрерывный мониторинг этого сигнала безопасности будет проводиться в клинических исследованиях и пострегистрационных данных о безопасности.

Другие особые популяции.

В исследовании III фазы MMY3007, сравнивавшем лечение D-VMP с лечением VMP у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые не являются кандидатами на аутологичную трансплантацию стволовых клеток, анализ безопасности подгруппы пациентов с показателем оценки функционального статуса ECOG 2 балла (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) соответствовал общей популяции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

2 года.

С учетом возможного микробиологического загрязнения, если только метод вскрытия и разведения не исключает риск микробного загрязнения, лекарственное средство следует применять немедленно. Если лекарственное средство не было применено немедленно, срок и условия хранения разведенного раствора являются ответственностью лица, применяющего лекарственное средство; разведенный раствор следует хранить при температуре 2–8 °С не более 24 часов в защищенном от света месте, после чего — не более 15 часов (включая время инфузии) при температуре 15–25 °С и при комнатном освещении.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре 2–8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения разведенного раствора см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл или 20 мл концентрата в стеклянном флаконе с эластомерной пробкой, алюминиевой обкаткой и крышкой, отламывающейся при открытии; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Производители, ответственные за выпуск серии.

Янссен Байолоджикс Б.В. или Силаг АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Янссен Байолоджикс Б.В., Эйнштейнвег 101, 2333 СБ Лейден, Нидерланды или

Силаг АГ, Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцария