Darzalex®

INSTRUKCJA dotycz\u0105ca stosowania leku DARZALEX® (DARZALEX®)

Sk\u0142ad:

substancja czynna: daratumumab;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg daratumumabu;

substancje pomocnicze: kwas octowy lodowaty; sorbitol (E 421); polisorbat 20; octan sodu, trihydra t; chlorek sodu; woda do iniekcji.

Posta\u0107 leku. Koncentrat do roztworu do infuzji.

G\u0142ówne cechy fizykochemiczne: roztwór od bezbarwnego do \u017cółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. \u015arodki przeciwnowotworowe. Inne \u015brodka przeciwnowotworowe. Czynniki monoklonalne. Daratumumab. Kod ATC L01X C24.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Daratumumab to ludzkie monoklonalne przeciwciało IgG1-kappa wiążące się z białkiem CD38, które jest silnie eksprymowane na powierzchni komórek nowotworowych szpiczaka mnogiego, a także w różnym stopniu na komórkach i tkankach innych typów. Białko CD38 pełni kilka funkcji, takich jak zależna od receptorów adhezja, sygnalizacja oraz aktywność enzymatyczna.

Stwierdzono, że daratumumab silnie hamuje wzrost komórek nowotworowych eksprymujących CD38 in vivo. Badania in vitro wskazują, że daratumumab może wykonywać wiele funkcji efektorowych, prowadzących do optymalizowanej przez układ odpornościowy śmierci komórek nowotworowych. Badania te sugerują, że daratumumab może powodować lizę komórek nowotworowych poprzez cytotoksyczność zależną od dopełniacza, przeciwciałozależną cytotoksyczność komórkową oraz przeciwciałozależny fagocytozę komórek nowotworowych eksprymujących CD38. W wyniku lizy komórek wywołanej przez daratumumab zmniejsza się liczba podgrup komórek mieloidalnych supresorowych (CD38+MDSC), limfocytów T regulatorowych (CD38+Tregs) oraz limfocytów B (CD38+Bregs). Wiadomo, że limfocyty T (CD3+, CD4+ i CD8+) eksprymują CD38 w zależności od stadium rozwoju i poziomu aktywacji. W trakcie leczenia daratumumabem zaobserwowano istotne zwiększenie bezwzględnej liczby limfocytów CD4+ i CD8+ oraz odsetka limfocytów we krwi obwodowej i szpiku kostnym. Ponadto sekwencjonowanie DNA receptora limfocytów T potwierdziło, że klonalność limfocytów T wzrasta pod wpływem daratumumabu, co wskazuje na działanie immunomodulujące, które może przyczyniać się do odpowiedzi klinicznej.

Daratumumab stymulował apoptozę in vitro po Fc-zależnym wiązaniu poprzecznym. Ponadto daratumumab zmienia aktywność enzymatyczną CD38, hamując aktywność cyklazy i stymulując aktywność hydrolazy. Znaczenie tych efektów in vitro w warunkach klinicznych oraz ich wpływ na wzrost nowotworu nie są w pełni poznane.

Zawartość komórek naturalnych zabójców (NK) i limfocytów T.

Wiadomo, że komórki NK eksprymują CD38 i są wrażliwe na lizę komórkową wywołaną przez daratumumab. W trakcie leczenia daratumumabem zaobserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby i odsetka całkowitej liczby komórek NK (CD16+ CD56+) oraz aktywowanych komórek NK (CD16+ CD56dim) we krwi obwodowej i szpiku kostnym. Niemniej jednak poziomy komórek NK przed rozpoczęciem leczenia nie potwierdziły związku z odpowiedzią kliniczną.

Imunogenność.

U pacjentów otrzymujących daratumumab jako monoterapię (n = 199) lub w ramach terapii skojarzonej (n = 412) oceniano poziom przeciwciał anty-daratumumab wielokrotnie w trakcie leczenia oraz w okresie do 8 tygodni po jego zakończeniu. Po rozpoczęciu leczenia daratumumabem u żadnego z pacjentów w grupie monoterapii nie stwierdzono przeciwciał anty-daratumumab; natomiast u 2 z 412 pacjentów w grupie terapii skojarzonej stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał anty-daratumumab. U jednego pacjenta z grupy terapii skojarzonej pojawiły się przemijające przeciwciała neutralizujące anty-daratumumab.

Jednakże stosowana metoda analityczna ma ograniczenia w wykrywaniu przeciwciał anty-daratumumab w przypadku wysokich stężeń leku. Dlatego rzetelna ocena częstości występowania przeciwciał nie może być wiarygodnie ustalona.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi.

Terapia skojarzona z zastosowaniem bortezomibu, melfalany i prednizonu (VMP) u pacjentów, którzy nie są kandydatami do autologicznej transplantacji komórek macierzystych.

W otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy III MMY3007 porównywano leczenie lekiem Darzalex® w dawce 16 mg/kg w połączeniu z bortezomibem, melfalaną i prednizonom (D-VMP) oraz terapię VMP u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Bortezomib podawano podskórnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała dwukrotnie w tygodniu w tygodniach 1, 2, 4 i 5 w pierwszym 6-tygodniowym cyklu (cykl 1; 8 dawek), a następnie raz w tygodniu w tygodniach 1, 2, 4 i 5 w kolejnych ośmiu 6-tygodniowych cyklach (cykle 2–9; 4 dawki na cykl). Melfalanę w dawce 9 mg/m² i prednizon w dawce 60 mg/m² podawano doustnie w dniach 1–4 przez dziewięć 6-tygodniowych cykli (cykle 1–9). Leczenie lekiem Darzalex® kontynuowano do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

706 pacjentów podzielono losowo: 350 pacjentów do grupy D-VMP i 356 do grupy VMP. Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat (zakres: 40–93 lata), 30% pacjentów miało 75 lat lub więcej. Większość to przedstawiciele rasy europejskiej (85%), 54% stanowiły kobiety, u 25% pacjentów ocena sprawności funkcjonalnej według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 punktów, u 50% – 1 punkt, a u 25% – 2 punkty. Białko szpiczakowe klasy IgG/IgA/łańcuchy lekkie stwierdzono u 64%/22%/10% pacjentów, u 19% pacjentów stwierdzono stadium I według Międzynarodowego Systemu Stadializacji (ISS), u 42% – stadium II, u 38% – stadium III, u 84% pacjentów stwierdzono ryzyko standardowe w badaniu cytogenetycznym. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie przeżycia bez postępu choroby (PFS) według kryteriów Międzynarodowej Grupy ds. Szpiczaka Mnogiego (IMWG).

Pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3007 wykazała poprawę w grupie D-VMP w porównaniu z grupą VMP; mediana PFS nie została osiągnięta w grupie D-VMP i wyniosła 18,1 miesiąca w grupie VMP (stosunek ryzyka [HR] = 0,5; 95% CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001), co odpowiada 50% zmniejszeniu ryzyka postępu choroby lub śmierci u pacjentów leczonych według schematu D-VMP. Wyniki zaktualizowanej analizy PFS około 4 miesiące po zakończeniu rejestracji danych nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w grupie D-VMP w porównaniu z grupą VMP. Mediana PFS nie została osiągnięta w grupie D-VMP i wyniosła 19,3 miesiąca w grupie VMP (HR = 0,46; 95% CI: 0,36; 0,60; p < 0,0001).

Dodatkowe wyniki skuteczności badania MMY3007 przedstawiono w poniższej tabeli 1.

Tabela 1

Dodatkowe wyniki skuteczności w badaniu MMY3007a

CR – rygorystyczna odpowiedź całkowita; OR – odpowiedź całkowita; VGPR – bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR – częściowa odpowiedź; MRD – minimalna choroba resztkowa.

a Na podstawie populacji włączonej do badania.

b Wartość p na podstawie testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela.

c Na podstawie progowego poziomu 10-5.

d Test Mantela-Haenszela służy ocenie stosunku ogólnych ryzyk w tabelach skategoryzowanych. Stosunek ryzyka > 1 wskazuje na korzyść D-VMP.

e Wartość p na podstawie dokładnego testu Fishera.

U pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na leczenie, mediana czasu do odpowiedzi wynosiła 0,79 miesiąca (zakres 0,4–15,5 miesiąca) w grupie D-VMP oraz 0,82 miesiąca (zakres 0,7–12,6 miesiąca) w grupie VMP. Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta w grupie D-VMP i wynosiła 21,3 miesiąca (zakres 18,4, nie można ustalić) w grupie VMP.

Przeprowadzono analizę danych w podgrupie pacjentów w wieku 70 lat lub starszych, lub w wieku 65–69 lat z oceną stanu funkcjonalnego ECOG 2, albo w wieku poniżej 65 lat z istotnymi chorobami współistniejącymi lub stanem funkcjonalnym 2 wg skali ECOG (n = 273 w grupie D-VMP, n = 270 w grupie VMP). Wyniki skuteczności w tej podgrupie były porównywalne z wynikami w populacji ogólnej. W tej podgrupie mediana PFS nie została osiągnięta w grupie D-VMP i wynosiła 17,9 miesiąca w grupie VMP (stosunek ryzyka [HR] = 0,56; 95 % CI: 0,42, 0,75; p<0,0001). Ogólny wskaźnik odpowiedzi wyniósł 90 % w grupie D-VMP i 74 % w grupie VMP (VGPR – 29 % w grupie D-VMP i 26 % w grupie VMP; OR: 22 % w grupie D-VMP i 18 % w grupie VMP; CR: 20 % w grupie D-VMP i 7 % w grupie VMP). Wyniki analizy bezpieczeństwa w tej podgrupie były porównywalne z wynikami w populacji ogólnej. Ponadto, wyniki analizy bezpieczeństwa u pacjentów ze stanem funkcjonalnym 2 wg skali ECOG (n = 89 w grupie D-VMP, n = 84 w grupie VMP) były również porównywalne z wynikami w populacji ogólnej.

Powracająca/wierna wobec leczenia mniedziela.

Monoterapia.

W dwóch badaniach otwartych zademonstrowano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo leczenia lekiem Darzalex® w monoterapii u dorosłych pacjentów z powracającą i oporną mniedzielą, u których wcześniejsza terapia obejmowała inhibitor proteasomów i leki immunomodulujące, a u których zaobserwowano postęp choroby podczas ostatniego leczenia.

W badaniu MMY2002 106 pacjentów z powracającą i oporną mniedzielą otrzymywało Darzalex® w dawce 16 mg/kg do postępu choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 63,5 roku (zakres 31–84 lata), 11 % pacjentów miało co najmniej 75 lat, 49 % to mężczyźni, a 79 % to osoby rasy europejskiej. Pacjenci otrzymali średnio 5 wcześniejszych linii terapii. 80 % pacjentów wcześniej przeszło autologiczną transplantację komórek macierzystych. Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (99 %), lenalidomid (99 %), pomalidomid (63 %) i karfilzomib (50 %). Na początku badania choroba u 97 % pacjentów była oporna na ostatnią linię terapii, u 95 % – na oba leki (inhibitor proteasomów i lek immunomodulujący), u 77 % pacjentów choroba była oporna na środki alkilujące, u 63 % – na pomalidomid i u 48 % pacjentów – na karfilzomib.

Wyniki oceny skuteczności zgodnie z zaplanowanym wcześniejszym analizą pośrednią, oparte na ocenie niezależnego komitetu monitorującego (IKM), przedstawiono w poniższej tabeli 2.

Tabela 2

Wyniki skuteczności według IKM w badaniu MMY2002

1 Pierwotny punkt końcowy skuteczności (kryteria Międzynarodowej Grupy ds. Badania Szpiczaka Mnogiego)

CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano; MR – minimalna odpowiedź

Ogólna częstość odpowiedzi (ORR) w badaniu MMY2002 była podobna niezależnie od typu poprzedniego leczenia szpiczaka.

W aktualizacji danych dotyczących przeżycia, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 14,7 miesiąca, mediana całkowitego przeżycia (OS) wynosiła 17,5 miesiąca (95 % CI: 13,7, nie oszacowano).

W badaniu GEN501, 42 pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim otrzymywało Darzalex® w dawce 16 mg/kg do postępu choroby. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata (zakres 44–76 lat), 64 % to mężczyźni, 76 % to osoby rasy europejskiej. Pacjenci otrzymali średnio 4 poprzednie linie terapii. 74 % pacjentów wcześniej przeszło autologiczną transplantację komórek macierzystych. Poprzednie terapie obejmowały bortezomib (100 %), lenalidomid (95 %), pomalidomid (36 %) i karfilzomib (19 %). Na początku u 76 % pacjentów choroba była oporna na ostatnią linię leczenia, u 64 % – na inhibitor proteasomu i środek immunomodulujący, u 60 % – na środki alkilujące, u 36 % – na pomalidomid oraz u 17 % pacjentów – na karfilzomib.

Wstępnie zaplanowana analiza pośrednia wykazała, że leczenie daryzumabem w dawce 16 mg/kg zapewniało osiągnięcie ORR na poziomie 36 % z 5 % CR i 5 % VGPR. Mediana czasu do odpowiedzi wynosiła 1 miesiąc (zakres 0,5–3,2). Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (95 % CI: 5,6 miesiąca, nie można oszacować).

W aktualizacji danych dotyczących przeżycia, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 15,2 miesiąca, mediana całkowitego przeżycia nie została osiągnięta (95 % CI: 19,9 miesiąca, nie oszacowano), 74 % pacjentów nadal żyje.

Leczenie skojarzone z lenalidomidem.

W otwartym, randomizowanym badaniu kontrolowanym aktywnie III fazy MMY3003 porównywano leczenie Darzalex® w dawce 16 mg/kg w kombinacji z lenalidomidem i niską dawką dexametazonu (DRd) z leczeniem lenalidomidem i niską dawką dexametazonu (Rd) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym lub opornym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii. Lenalidomid (25 mg raz dziennie doustnie w dniach 1–21 powtarzanych 28-dniowych (4-tygodniowych) cykli) stosowano z niską dawką dexametazonu 40 mg tygodniowo (lub w zmniejszonej dawce 20 mg tygodniowo u pacjentów w wieku ≥75 lat lub z indeksem masy ciała < 18,5). W dniach infuzji Darzalex®, dexametazon w dawce 20 mg podawano przed infuzją, a resztę dawki – w dniu po infuzji. Leczenie trwało w obu grupach do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

569 pacjentów zostało zrandomizowanych: 286 do grupy DRd i 283 do grupy Rd. Mediana wieku pacjentów wynosiła 65 lat (zakres 34–89 lat), 11 % pacjentów miało co najmniej 75 lat. Większość pacjentów (86 %) wcześniej otrzymywała inhibitor proteasomu, 55 % pacjentów wcześniej otrzymywało środek immunomodulujący, w tym 18 % wcześniej otrzymało lenalidomid; 44 % pacjentów wcześniej otrzymało zarówno inhibitor proteasomu, jak i środek immunomodulujący. Na początku u 76 % pacjentów choroba była oporna na ostatnią linię terapii, u 18 % – wyłącznie na inhibitor proteasomu, u 21 % – na bortezomib. Pacjenci z chorobą oporną na lenalidomid nie byli dopuszczani do udziału w badaniu.

Badanie MMY3003 wykazało poprawę wskaznika PFS w grupie DRd w porównaniu z grupą Rd; mediana PFS nie została osiągnięta w grupie DRd, podczas gdy w grupie Rd wynosiła 18,4 miesiąca (szansa ryzyka [HR] = 0,37; 95 % CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001), co odpowiada 63 % redukcji ryzyka postępu choroby lub śmierci u pacjentów otrzymujących DRd.

Dodatkowe wyniki skuteczności w badaniu MMY3003 przedstawiono w Tabeli 3 poniżej.

Tabela 3

Dodatkowe wyniki skuteczności w badaniu MMY3003.

MRD – minimalna pozostałość chorobowa; CI – przedział ufności; brak oceny – nie oceniano.

a wartość p na podstawie testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela.

b na podstawie populacji objętej badaniem z progiem 10-4.

c test chi-kwadrat określa stosunek całkowitych ryzyk. Stosunek ryzyka > 1 wskazuje na korzyść dla DRd.

d warto游戏副本

MRD – minimalna pozostałość chorobowa; CI – przedział ufności; n/o – nie oceniano.

a wartość p na podstawie testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela

b na podstawie populacji zgodnej z przypisanym leczeniem i przy progowej wartości 10-4.

c Test chi-kwadrat określa stosunek całkowitych ryzyk. Stosunek ryzyka > 1 wskazuje na korzyść dla DVd.

d wartość p na podstawie testu chi-kwadrat opartego na ilorazie wiarygodności.

Mediana przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w żadnej z grup leczonych. Przy ogólnej medianie czasu obserwacji wynoszącej 7,4 miesiąca (95 % CI: 0,0, 14,9) stosunek ryzyka dla przeżycia całkowitego wynosił 0,77 (95 % CI: 0,47, 1,26; p = 0,2975).

Elektrofizjologia kardiologiczna.

Ponieważ daratumumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem IgG1-kappa, istnieje niskie prawdopodobieństwo jego bezpośredniego oddziaływania na kanały jonowe. Wpływ daratumumabu na interwał QTc oceniano w badaniu otwartym z udziałem 83 pacjentów (badanie GEN501) z nawrotową i oporną szpiczakiem mnogim po infuzjach daratumumabu (w dawce 4–24 mg/kg). Liniowe mieszane analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne wykazały brak istotnego wydłużenia średniego interwału QTcF (tj. więcej niż 20 ms) przy maksymalnym stężeniu (Cmax) daratumumabu.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę daratumumabu po wewnątrzżylnym podaniu w dawkach od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg w monoterapii oceniano u pacjentów z nawrotową i oporną szpiczakiem mnogim.

W kohortach stosowania leku w dawkach od 1 do 24 mg/kg maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po pierwszej dawce wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, a objętość rozproszenia odpowiadała początkowemu rozproszeniu w kompartmentcie osocza. Po ostatniej cotygodniowej infuzji Cmax daratumumabu wzrastała bardziej niż proporcjonalnie do dawki, zgodnie z rozproszeniem zależnym od celu działania leku. Wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki, a klirens zmniejszał się ze zwiększaniem dawki. Te obserwacje wskazują, że nasycenie CD38 może występować przy wyższych dawkach daratumumabu, po czym wpływ klirensu zależnego od wiązania z celem jest minimalizowany i klirens daratumumabu zbliża się do liniowego klirensu endogennego IgG1. Klirens zmniejsza się również przy dawkowaniu wielokrotnym, co może być związane ze zmniejszeniem obciążenia guzem.

Wraz ze zwiększaniem dawki i wielokrotnym podawaniem leku, okres półtrwania w fazie terminalnej wydłuża się. Średni (odchylenie standardowe [SD]) okres półtrwania daratumumabu w fazie terminalnej po pierwszej dawce 16 mg/kg wynosił 9 (4,3) dni. Okres półtrwania daratumumabu w fazie terminalnej po ostatniej dawce 16 mg/kg wzrósł, jednak brak wystarczających danych do odpowiedniej oceny. Na podstawie analizy populacyjnej PK ustalono, że średni (SD) okres półtrwania związany z nieliniowym klirensowaniem nieliniowym wynosił około 18 (9) dni; jest to okres półtrwania w fazie terminalnej, który można oczekiwać przy pełnym nasyceniu celu działania i wielokrotnym podawaniu daratumumabu.

Na końcu cotygodniowego stosowania leku w ramach zalecanego trybu monoterapii w dawce 16 mg/kg średnie (SD) stężenie Cmax leku w osoczu wynosiło 915 (410,3) µg/ml, co było około 2,9 razy wyższe niż po pierwszej infuzji. Średnie (resztkowe) stężenie leku w osoczu przed podaniem kolejnej dawki na końcu cotygodniowego cyklu wynosiło 573 (331,5) µg/ml.

W celu opisania charakterystyki farmakokinetycznej daratumumabu i oceny wpływu zmiennych niezależnych na profil farmakokinetyczny daratumumabu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przeprowadzono trzy analizy populacyjne farmakokinetyczne; analiza 1 (n=223) została przeprowadzona wśród pacjentów otrzymujących Darzalex® jako monoterapię, podczas gdy analizy 2 (n = 694) i 3 (n = 352) – wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących daratumumab w ramach terapii skojarzonej. Analiza 2 obejmowała 694 pacjentów (n = 326 w grupie lenalidomid + dexametazon, n = 246 – w grupie bortezomib + dexametazon, n = 99 – w grupie pomalidomid + dexametazon, n = 11 – w grupie bortezomib + melfalan + prednizolon oraz n = 12 – w grupie bortezomib + talidomid + dexametazon.

Analiza 3 obejmowała 352 pacjentów (grupa bortezomib + melfalan + prednizolon).

Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej monoterapii daratumumabem, stężenie daratumumabu w stanie stacjonarnym osiągane jest po około 5 miesiącach w każdym 4-tygodniowym cyklu (do 21. infuzji), a średnia (SD) relacja Cmax w stanie stacjonarnym do Cmax po pierwszej dawce wynosiła 1,6 (0,5). Średnia (SD) wartość objętości rozproszenia w kompartmentcie centralnym wynosi 56,98 (18,07) ml/kg.

Wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących terapię skojarzoną z daratumumabem przeprowadzono dwa dodatkowe analizy farmakokinetyczne. Profile zależności stężenia daratumumabu od czasu były podobne po monoterapii i terapii skojarzonej. Średni szacunkowy okres półtrwania w fazie terminalnej związany z liniowym klirensowaniem w terapii skojarzonej wynosił około 22–23 dni.

Na podstawie wyników trzech analiz populacyjnych farmakokinetycznych, masa ciała została uznana za istotną kowariantę klirensu daratumumabu. Dlatego dawkowanie oparte na masie ciała jest uzasadnioną strategią dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Osobliwe grupy pacjentów

Wpływ wieku i płci.

Na podstawie wyników trzech analiz populacyjnych farmakokinetycznych wśród pacjentów otrzymujących monoterapię daratumumabem lub daratumumab w kombinacji z różnymi lekami ustalono, że wiek (zakres 31–93 lata) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę daratumumabu, a ekspozycja na daratumumab u młodszych (do 65 roku życia, n = 515) i starszych (ponad 65 i do 75 roku życia, n = 562, ponad 75 roku życia, n = 181) pacjentów była porównywalna.

Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na daratumumab.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Formalnych badań daratumumabu wśród pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie przeprowadzono. Trzy analizy populacyjne farmakokinetyczne przeprowadzono na podstawie wcześniejszych danych dotyczących funkcji nerek u pacjentów otrzymujących monoterapię daratumumabem lub daratumumab w kombinacji z różnymi lekami. Analizy te obejmowały łącznie 381 pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny [CRCL] ≥ 90 ml/min), 480 pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CRCL < 90 i ≥ 60 ml/min), 376 pacjentów ze średnim zaburzeniem funkcji nerek (CRCL < 60 i ≥ 30 ml/min) oraz 20 pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub w terminalnym stadium niewydolności nerek (CRCL < 30 ml/min). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i u pacjentów z prawidłową funkcją nerek nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na daratumumab.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Formalnych badań daratumumabu wśród pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie przeprowadzono. Najprawdopodobniej zmiany funkcji wątroby nie będą wpływać na eliminację daratumumabu, ponieważ cząsteczki IgG1-kappa, takie jak daratumumab, nie są metabolizowane drogami metabolicznymi wątrobowymi.

Przeprowadzono trzy analizy populacyjne farmakokinetyczne wśród pacjentów otrzymujących monoterapię daratumumabem lub daratumumab w kombinacji z różnymi lekami. Analizy te obejmowały łącznie 1081 pacjentów z prawidłową funkcją wątroby (poziom bilirubiny całkowitej i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ górnej granicy normy (UGN)), 159 pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (poziom ZB 1,0–1,5 × UGN lub poziom AST > UGN) oraz 7 pacjentów ze średnim (poziom ZB > 1,5–3,0 × UGN; n = 6) lub ciężkim (poziom ZB > 3,0 × UGN; n = 1) zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na daratumumab.

Przynależność rasowa.

Wyniki trzech analiz populacyjnych farmakokinetycznych u pacjentów otrzymujących monoterapię daratumumabem lub daratumumab w kombinacji z różnymi lekami wskazują, że ekspozycja na daratumumab była porównywalna u pacjentów rasy kaukaskiej (n = 1046) i przedstawicieli innych ras (n = 212).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Darzalex® stosuje się:

• w kombinacji z bortezomibem, melphalanem i prednizonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy nie są kandydatami do autologicznej transplantacji komórek macierzystych;
• jako monoterapię w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i opornym szpiczakiem mnogim, u których poprzednie leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący oraz u których doszło do postępu choroby podczas ostatniego leczenia;
• w ramach terapii skojarzonej z lenalidomidem i dexametazonem lub bortezomibem i dexametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji nie były prowadzone.

Ponieważ daratumumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem IgG1-kappa, wydalenie nerkowe oraz metabolizm pośredniczony przez wątrobowe enzymy nie są najprawdopodobniej głównymi drogami wydalenia leku w niezmienionej formie. W związku z tym nie przewiduje się, że zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki będą miały wpływ na eliminację daratumumabu. Ze względu na wysoką powinność do unikalnego epitopu na CD38 nie przewiduje się, że daratumumab będzie wpływał na enzymy metabolizujące leki.

Kliniczne oceny farmakokinetyczne pomalidomidu, talidomidu i bortezomibu nie wykazały klinicznie istotnej interakcji leku Darzalex® z tymi lekami stosowanymi w ramach terapii skojarzonej.

Wpływ na wyniki testu antyglobulinowego pośredniego (testu Coombsa pośredniego)

Daratumumab wiąże się z CD38 na erytrocytach i wpływa na wyniki testów zgodności, w tym badania przeciwciał i test krzyżowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Metody eliminacji interakcji daratumumabu z erytrocytami obejmują obróbkę komórek referencyjnych ditiotreitolu (DTT) w celu przerwania wiązania z daratumumabem lub inne lokalnie zweryfikowane metody. Ponieważ DTT może wpływać na wyniki określania grupy krwi w układzie Kell, po wykluczeniu lub wykryciu przeciwciał allogenicznych za pomocą komórek traktowanych DTT należy dostarczać jednostki Kell-ujemne. Ponadto można rozważyć konieczność wykonania fenotypowania lub genotypowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wpływ na wyniki badań elektroforezy białek surowicy i elektroforezy z immunofiksacją

Daratumumab może być wykrywany za pomocą badań elektroforezy białek surowicy (SPE) i elektroforezy z immunofiksacją (IFE), stosowanych do monitorowania monoklonalnych immunoglobulin (białko M). Może to prowadzić do wyników fałszywie dodatnich w badaniach SPE i IFE u pacjentów z obecnym białkiem IgG-kappa szpiczakowym, co z kolei wpływa na wstępną ocenę pełnego odpowiedzi według kryteriów Międzynarodowej Grupy Badawczej nad Szpiczakiem Mnogim (IMWG). W celu ułatwienia określenia pełnego odpowiedzi u pacjentów ze stabilną bardzo dobrym częściowym odpowiedzią, u których podejrzewa się możliwy wpływ daratumumabu na wyniki badań, należy rozważyć zastosowanie wiarygodnego, specyficznego dla daratumumabu badania IFE w celu różnicowania daratumumabu od resztkowego endogennego białka M w surowicy pacjenta.

Właściwości stosowania.

Reakcje infuzyjne.

Preparat Darzalex® może powodować ciężkie reakcje infuzyjne (RI), w tym reakcje anafilaktyczne (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Podczas podawania leku należy monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia RI. Monitorowanie pacjentów, u których wystąpią RI o dowolnym stopniu nasilenia, należy kontynuować aż do ustąpienia objawów.

W badaniach klinicznych RI odnotowano u około połowy wszystkich pacjentów otrzymujących lek Darzalex®.

Większość RI występowała podczas pierwszej infuzji i była stopnia 1–2 (patrz punkt „Działania niepożądane”). U 4% wszystkich pacjentów RI występowały podczas otrzymywania więcej niż jednej infuzji. Obserwowano ciężkie reakcje, w tym bronchospazm, hipoksję, duszność, nadciśnienie, obrzęk krtani oraz obrzęk płuc. Objawy obejmowały głównie uczucie zatkania nosa, kaszel, podrażnienie gardła, dreszcze, wymioty i nudności. Mniej powszechnymi objawami były świsty oddechowe, katar alergiczny, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, świąd i hipotensja (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Przed podaniem leku Darzalex® pacjentom należy podać leki przeciwhistaminowe, leki przeciwgorączkowe oraz kortykosteroidy w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia RI. Infuzję leku Darzalex® należy wstrzymać w przypadku wystąpienia RI o dowolnym stopniu nasilenia i rozpocząć, jeśli to konieczne, leczenie wspierające/leczenie RI. U pacjentów z reakcjami infuzyjnymi stopnia 1, 2 lub 3, po ponownym rozpoczęciu infuzji należy zmniejszyć jej szybkość. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub zagrożonej życiem reakcji (stopień 4) należy natychmiast rozpocząć odpowiednie zabiegi resuscytacyjne. Leczenie lekiem Darzalex® należy natychmiast i trwale przerwać (patrz punkt „Sposób podania i dawki” oraz punkt „Przeciwwskazania”).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia późnych reakcji infuzyjnych należy wszystkim pacjentom przepisać doustne kortykosteroidy po podaniu leku Darzalex®. Ponadto należy rozważyć potrzebę stosowania leków po infuzji (np. inhalacyjnych kortykosteroidów, krótko- i długodziałających leków rozkurczowych oskrzeli) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie w celu leczenia powikłań oddechowych, jeśli wystąpią (patrz punkt „Sposób podania i dawki”).

Neutropenia/trombocytopenia.

Darzalex® może nasilać neutropenię i trombocytopenię spowodowane współistniejącą terapią (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Podczas leczenia należy okresowo wykonywać morfologię krwi zgodnie z instrukcjami stosowania leków stosowanych w ramach terapii wspomagającej. Należy monitorować pacjentów z neutropenią pod kątem objawów infekcji. W celu przywrócenia liczby leukocytów może być konieczne wstrzymanie leczenia lekiem Darzalex®. Nie zaleca się zmniejszania dawki Darzalexu®. Należy rozważyć potrzebę leczenia wspierającego, takiego jak przetaczanie krwi lub stosowanie czynników wzrostu.

Wpływ na wyniki testu Coombsa (testu antyglobulinowego pośredniego).

Daratumumab wiąże się z CD38 obecne w niewielkiej ilości na czerwonych krwinkach, co może prowadzić do pozytywnego wyniku testu Coombsa. Pozytywny wynik testu Coombsa, wywołany przez stosowanie daratumumabu, może utrzymywać się przez 6 miesięcy po ostatniej infuzji daratumumabu. Należy wziąć pod uwagę, że wiązanie daratumumabu z erytrocytami może maskować wykrywanie przeciwciał przeciwko małym antygenom w surowicy pacjenta. Stosowanie leku nie wpływa na wyniki oznaczania grupy krwi ABO i czynnika Rh pacjenta.

Pacjentów należy sklasyfikować fenotypowo i poddać badaniu przesiewowemu przed rozpoczęciem leczenia daratumumabem. Fenotypowanie należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia daratumumabem zgodnie z lokalną praktyką. Daratumumab nie wpływa na genotypowanie erytrocytów, dlatego może być przeprowadzone w dowolnym czasie.

W przypadku planowanego przetaczania krwi należy poinformować ośrodki krwiodawstwa o możliwym wpływie leku na wyniki testu antyglobulinowego pośredniego (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku potrzeby natychmiastowego przetaczania krwi lokalne banki krwi mogą dostarczyć masę erytrocytarną zgodną z grupą ABO/RhD, bez przeprowadzania testu krzyżowego.

Wpływ na oznaczanie pełnej odpowiedzi terapeutycznej.

Daratumumab to ludzkie monoklonalne przeciwciało IgG-kappa, które może być wykrywane w badaniu elektroforezy białek surowicy (SPE) i elektroforezy z immunofiksacją (IFE), stosowanych do monitorowania klinicznego endogennego białka M (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ta interakcja może wpływać na oznaczanie pełnej odpowiedzi i postępu choroby u niektórych pacjentów z białkiem mięsakiem IgG-kappa.

Substancje pomocnicze.

Każda fiolka o objętości 5 ml i 20 ml leku Darzalex® zawiera odpowiednio 0,4 mmol i 1,6 mmol (9,3 mg i 37,3 mg) sodu. Odpowiada to odpowiednio 0,46% i 1,86% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla dorosłego człowieka.

Śledzenie.

W celu poprawy śledzenia biologicznych leków należy rejestrować nazwę handlową i numer serii leku podanego pacjentowi.

Stosowanie w okresie ciąży i laktacji.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrasepcja.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu daratumumabem.

Ciąża.

Brak danych dotyczących oceny ryzyka stosowania daratumumabu u ludzi lub zwierząt w okresie ciąży. Wiadomo, że monoklonalne przeciwciała klasy IgG1 przenikają przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży. Dlatego daratumumab nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Laktacja.

Nie wiadomo, czy daratumumab wydostaje się w mleku matki lub zwierząt.

Matczyny IgG wydostaje się w mleko matki, ale nie przenika w znaczącej ilości do krwi noworodków i niemowląt, ponieważ ulega rozkładowi w przewodzie pokarmowym i nie jest wchłaniany.

Wpływ daratumumabu na noworodki/niemowlęta jest nieznany. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu terapii Darzalexem® należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Niepłodność.

Brak danych dotyczących oceny potencjalnego wpływu daratumumabu na niepłodność u mężczyzn i kobiet.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów i pracy z maszynami.

Darzalex® nie wpływa lub wpływa nieznacznie na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów i pracy z maszynami. Jednakże zgłaszano zmęczenie u pacjentów otrzymujących daratumumab, co należy uwzględnić przy prowadzeniu pojazdów i pracy z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Darzalex® powinien być podawany przez lekarza w warunkach zapewnienia dostępu do środków reanimacyjnych.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji podczas infuzji (IR) należy stosować odpowiednie leki przed i po podaniu daramumabu – patrz poniżej „Zalecana terapia towarzysząca”, „Leczenie reakcji podczas infuzji” oraz sekcja „Szczególne środki ostrożności”.

Dozowanie

Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba plazmocytowa.

Schemat stosowania Darzalex® w połączeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (schemat leczenia w cyklach sześciotygodniowych) u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznej transplantacji komórek macierzystych: zalecana dawka leku Darzalex® wynosi 16 mg/kg masy ciała. Lek podaje się w formie wlewów dożylnych zgodnie ze schematem przedstawionym w tabeli 5.

Tabela 5

Schemat stosowania leku Darzalex® w połączeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem ([schemat VMP (bortezomib [Velcade], melfalan i prednizon)]; schemat leczenia w cyklach sześciotygodniowych).

a Pierwszą dawkę schematu podawania w każdym 3-tygodniowym cyklu podaje się w tygodniu 7.

b Pierwszą dawkę schematu podawania w każdym 4-tygodniowym cyklu podaje się w tygodniu 55.

Bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w tygodniach 1, 2, 4 i 5 w pierwszym cyklu 6-tygodniowym, a następnie jeden raz w tygodniu w tygodniach 1, 2, 4 i 5 przez kolejne osiem cykli 6-tygodniowych. Informacje dotyczące dawek leków w ramach schematu VMP oraz schematu ich stosowania w połączeniu z lekiem Darzalex® znajdują się w sekcji „Farmakodynamika”.

Powtarzająca się/odporność na leczenie szpiczastka mnoga.

Schemat podawania leku jako monoterapii oraz w połączeniu z lenalidomidem (schemat podawania w cyklach 4-tygodniowych): zalecana dawka Darzalex® wynosi 16 mg/kg masy ciała. Lek podaje się w formie wlewu dożylnego zgodnie ze schematem podawania przedstawionym w tabeli 6.

Tabela 6

Schemat podawania leku Darzalex® jako monoterapii oraz w połączeniu z lenalidomidem (schemat podawania w cyklach 4-tygodniowych).

a Pierwszą dawkę schematu podawania w każdym 2-tygodniowym cyklu podaje się w 9. tygodniu.

b Pierwszą dawkę schematu podawania w każdym 4-tygodniowym cyklu podaje się w 25. tygodniu.

Informacje dotyczące dawek i schematów podawania leków stosowanych w połączeniu z lekiem Darzalex® znajdują się w sekcji „Farmakodynamika” oraz w odpowiednich ulotkach dołączonych do leków.

Schemat podawania w kombinacji z bortezomibem (tryb podawania w cyklach 3-tygodniowych):

zalecana dawka leku Darzalex® wynosi 16 mg/kg masy ciała. Lek podaje się w formie wlewów dożylnych zgodnie ze schematem podawania przedstawionym w tabeli 7.

Tabela 7

Schemat podawania leku Darzalex® w połączeniu z bortezomibem (tryb podawania w cyklach 3-tygodniowych).

a Pierwszą dawkę schematu podawania w każdym 3-tygodniowym cyklu podaje się w tygodniu 10.

b Pierwszą dawkę schematu podawania w każdym 4-tygodniowym cyklu podaje się w tygodniu 25.

Informacje dotyczące dawek i schematów podawania leków stosowanych w połączeniu z lekiem Darzalex® znajdują się w sekcji „Farmakodynamika” oraz w odpowiednich ulotkach dołączonych do leków.

Szybkość przetaczania.

Po rozcieńczeniu roztwór leku Darzalex® należy podawać dożylnie z początkową szybkością przetaczania podaną w tabeli 8 poniżej. Stopniowe zwiększanie szybkości przetaczania należy rozważać wyłącznie w przypadku braku wystąpienia reakcji podczas przetaczania.

Tabela 8

Szybkość przetaczania leku Darzalex®.

a Stopniowe zwiększanie szybkości infuzji należy rozważać tylko w przypadku braku reakcji infuzyjnych.

b Objętość rozcieńczenia 500 ml należy stosować tylko wtedy, gdy w ciągu pierwszych 3 godzin po pierwszej infuzji nie wystąpiły reakcje infuzyjne. W przeciwnym przypadku należy kontynuować stosowanie objętości rozcieńczenia 1000 ml oraz instrukcji dotyczących pierwszej infuzji.

c Zmodyfikowaną początkową szybkość dla kolejnych infuzji (np. trzecia infuzja) należy stosować tylko wtedy, gdy podczas dwóch pierwszych infuzji nie odnotowano reakcji infuzyjnych przy ostatecznej szybkości infuzji ≥ 100 ml/godz. W przeciwnym przypadku należy stosować instrukcje dotyczące drugiej infuzji.

• Leczenie reakcji infuzyjnych.*

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji infuzyjnych przed podaniem Darzalex® należy stosować odpowiednie leki.

W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych o dowolnym stopniu nasilenia należy natychmiast przerwać infuzję Darzalex® i leczyć występujące objawy.

Zarządzanie reakcjami infuzyjnymi może również wymagać zmniejszenia szybkości infuzji lub przerwania leczenia Darzalex®, zgodnie z poniższym opisem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

• Stopień 1–2 (łagodny do umiarkowanego): po ustąpieniu objawów reakcji infuzję należy wznowić z szybkością nie przekraczającą połowy szybkości, przy której wystąpiła reakcja infuzyjna. Jeśli u pacjenta nie powtarzają się objawy reakcji infuzyjnej, można stopniowo zwiększać szybkość infuzji z klinicznie uzasadnionym krokiem i odstępami czasowymi aż do osiągnięcia maksymalnej szybkości 200 ml/godz. (tabela 8).

• Stopień 3 (ciężki): po ustąpieniu objawów reakcji infuzję należy wznowić z szybkością nie przekraczającą połowy szybkości, przy której wystąpiła reakcja infuzyjna. Jeśli u pacjenta nie powtarzają się objawy reakcji infuzyjnej, można stopniowo zwiększać szybkość infuzji z klinicznie uzasadnionym krokiem i odstępami czasowymi (tabela 8). W przypadku ponownego wystąpienia objawów reakcji stopnia 3 należy powtórzyć procedurę opisaną powyżej. Jeśli reakcje infuzyjne stopnia 3 lub wyższego wystąpią po raz trzeci, należy całkowicie przerwać stosowanie Darzalex®.

• Stopień 4 (zagrożenie życia): przerwać stosowanie Darzalex®.

• Pominięta dawka (dawki).*

Jeśli zaplanowana dawka Darzalex® została pominięta, należy ją podać jak najszybciej, a schemat leczenia dostosować, zachowując interwał podawania.

• Dostosowanie dawki.*

Zaleca się nie zmniejszać dawki Darzalex®. W przypadku toksyczności hematologicznej może być konieczna przerwa w leczeniu w celu przywrócenia liczby komórek krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Informacje dotyczące leków stosowanych w połączeniu z Darzalex®, należy znaleźć w odpowiednich ulotkach dołączonych do tych leków.

• Zalecana terapia towarzysząca.*

• Leki przed infuzją.*

Leki przed infuzją należy podawać wszystkim pacjentom w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji infuzyjnych, 1–3 godziny przed każdą infuzją Darzalex® w następujący sposób:

• Kortykosteroidy (długodziałające lub o działaniu przeciągającym).

Monoterapia:

Metyprednizolon 100 mg lub lek równoważny do podania dożylnie. Po drugiej infuzji dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć (metyloprednizolon 60 mg doustnie lub dożylnie).

Terapia skojarzona:

Deksametazon 20 mg lub lek równoważny podawany przed każdą infuzją Darzalex® (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Deksametazon podaje się dożylnie przed pierwszą infuzją Darzalex®, a przed kolejnymi infuzjami można rozważyć przyjmowanie doustne. Dodatkowe towarzyszące kortykosteroidy zależne od schematu leczenia (np. prednizolon) nie powinny być stosowane w dniach infuzji Darzalex®, gdy pacjenci otrzymali deksametazon jako lek przedinfuzyjny.

• Leki przeciwgorączkowe (paracetamol w dawce 650–1000 mg doustnie).

• Lek przeciwhistaminowy (difenhydramina 25–50 mg doustnie lub dożylnie lub lek równoważny).

• Leki po infuzji.*

Leki po infuzji należy podawać w celu zmniejszenia ryzyka późnych reakcji infuzyjnych w następujący sposób:

Monoterapia:

Kortykosteroidy doustne (20 mg metyloprednizolonu lub równoważna dawka kortykosteroidu o działaniu przeciągającym lub długodziałającego zgodnie z lokalnymi standardami) należy stosować co drugi dzień po wszystkich infuzjach (począwszy od następnego dnia po infuzji).

Terapia skojarzona:

Należy rozważyć możliwość stosowania niskich dawek metyloprednizolonu doustnie (≤ 20 mg) lub leku równoważnego w dniu następnym po podaniu Darzalex®. Jednakże, jeśli towarzyszące kortykosteroidy zależne od schematu leczenia (np. deksametazon, prednizolon) są stosowane w dniu następnym po infuzji Darzalex®, dodatkowe leki po infuzji mogą nie być konieczne (patrz „Farmakodynamika”).

Dodatkowo, u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie należy rozważyć stosowanie leków po infuzji zawierających leki rozkurczowe oskrzeli krótko- i długodziałające oraz kortykosteroidy do inhalacji. Jeśli u pacjenta nie występują istotne reakcje infuzyjne po pierwszych czterech infuzjach, stosowanie tych leków do inhalacji po infuzji można przerwać na decyzję lekarza.

• Profilaktyka reaktywacji wirusa ospy pospolitej.*

Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową w celu zapobiegania reaktywacji wirusa ospy pospolitej.

Grupy specjalne pacjentów

• Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.*

Formalnych badań stosowania daratumumabu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie przeprowadzono. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

• Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.*

Formalnych badań stosowania daratumumabu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie przeprowadzono. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

• Pacjenci w wieku podeszłym.*

Nie uznaje się dostosowania dawki za konieczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób podania

Darzalex® przeznaczony jest do wewnątrzżylnego podania. Podaje się jako infuzję wewnątrzżylną po rozcieńczeniu roztworem do wstrzykiwania chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %).

Fiolka z lekiem przeznaczona jest do jednorazowego użytku.

Roztwór do infuzji należy przygotować w warunkach bezpiecznych w następujący sposób:

• Określić dawkę (mg), całkowitą objętość (ml) niezbędnego roztworu Darzalex® oraz liczbę fiolkek Darzalex® w zależności od masy ciała pacjenta.

• Sprawdzić, czy roztwór Darzalex® jest bezbarwny lub żółty. Nie należy stosować roztworu, jeśli występują nieprzezroczyste cząstki, zanieczyszczenia lub zmiana barwy.

• W warunkach bezpiecznych nabrać do worka infuzyjnego/pojemnika objętość 0,9 % chlorku sodu równą wymaganej objętości roztworu Darzalex®.

• Nabrać wymaganą objętość roztworu Darzalex® i uzupełnić do odpowiedniej objętości poprzez dodanie do worka infuzyjnego/pojemnika zawierającego roztwór 0,9 % chlorku sodu. Worki infuzyjne/pojemniki powinny być wykonane z poli(chlorku winylu) (PVC), polipropylenu (PP), polietylenu (PE) lub mieszanki poliolefinów (PP + PE). Rozcieńczenie należy przeprowadzić w warunkach bezpiecznych. Odpadki z niezużytej części roztworu pozostałej w fiolce należy zutylizować.

• Ostrożnie odwrócić worek/pojemnik w celu wymieszania roztworu. Nie wstrząsać.

• Przed podaniem sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany barwy. Rozcieńczony roztwór może zawierać bardzo drobne, półprzezroczyste do białych cząstki białkowe, ponieważ daratumumab jest białkiem. Nie należy stosować roztworu, jeśli występują nieprzezroczyste cząstki, zanieczyszczenia lub zmiana barwy.

• Ponieważ Darzalex® nie zawiera substancji konserwujących, rozcieńczony roztwór należy podać w ciągu 15 godzin (wliczając czas infuzji) w temperaturze pokojowej (15–25 °C) i przy oświetleniu pokojowym.

• Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, może być przechowywany do podania nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C w miejscu chronionym przed światłem. Nie mrozić.

• Roztwór podaje się jako infuzję wewnątrzżylną za pomocą zestawu infuzyjnego wyposażonego w regulator przepływu i wewnętrzny sterylny, niepirogenny filtr polieterosulfonowy o niskim wiązaniu białek (PES) (rozmiar por 0,22 lub 0,2 μm). Należy stosować zestawy do wstrzykiwania dożylnego z poliuretanu (PU), polibutadienu (PBD), PVC, PP lub PE.

• Nie należy podawać Darzalex® jednocześnie z innymi lekami za pomocą jednego zestawu do wstrzykiwania dożylnego.

• Nie należy przechowywać niezużytej części roztworu infuzyjnego do ponownego użycia. Niezużyty lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

• Dzieci.*

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Darzalex® u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Objawy. Doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych nie ma. W badaniu klinicznym lek podawano dożylnie w dawce do 24 mg/kg.

Leczenie. Nie ma znanego specyficznego antydotum na daratumumab. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów niepożądanych i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Reakcje niepożądane.

Najczęstsze reakcje niepożądane (≥ 20 %) to reakcje infuzyjne, zmęczenie, nudności, biegunka, skurcze mięśni, gorączka, kaszel, neutropenia, trombocytopenia, anemia, obwodowa neuropatia czuciowa oraz infekcje dróg oddechowych górnych. Ciężkie reakcje niepożądane obejmowały zapalenie płuc, infekcje dróg oddechowych górnych, obrzęk płuc, grypę, gorączkę, biegunkę oraz migotanie przedsionków.

W tabeli 9 zestawiono reakcje niepożądane występujące u pacjentów leczonych lekiem Darzalex®. Dane obejmują stosowanie Darzalex® (16 mg/kg) u 1166 pacjentów z szpiczakiem mnogim, w tym 872 pacjentów z trzech kontrolowanych badań klinicznych fazy III, którzy otrzymywali Darzalex® w połączeniu z lenalidomidem i dexametazonem (DRd; n = 283; badanie MMY3003); bortezomibem i dexametazonem (DVd; n = 243; badanie MMY3004) lub bortezomibem, melphalanem i prednizonem (D-VMP; n = 346; badanie MMY3007), oraz z pięciu otwartych badań klinicznych, w których pacjenci otrzymywali Darzalex® w połączeniu z pomalidomidem i dexametazonem (DPd; n = 103), w połączeniu z lenalidomidem i dexametazonem (n = 35) lub jako monoterapię (n = 156).

Do zestawienia włączono również reakcje niepożądane występujące w okresie pogromadzennym.

Częstotliwość występowania określa się jako bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10000). W każdej grupie częstotliwości reakcje niepożądane, o ile to możliwe, uporządkowano według malejącego stopnia ciężkości.

Tabela 9

Reakcje niepożądane u pacjentów z szpiczakiem mnogim leczonych Darzalex® w dawce 16 mg/kg.

* Brak reakcji stopnia 4.

a Oznacza pogrupowane terminy.

b Niepożądane działanie występujące w okresie pozarejestracyjnym.

c „Reakcje infuzyjne” obejmują zjawiska uznane przez badacza za związane z infuzją, zob. niżej.

Reakcje infuzyjne.

W badaniach klinicznych (monoterapia i leczenie skojarzone; N = 1166) częstość występowania reakcji infuzyjnych o dowolnym stopniu nasilenia wynosiła 40% po pierwszej infuzji leku Darzalex®, 2% – po drugiej infuzji oraz 4% – po kolejnych infuzjach. Podczas drugiej lub późniejszych infuzji reakcje infuzyjne stopnia 3 występowały u mniej niż 1% pacjentów. Reakcje infuzyjne stopnia 4 odnotowano u 2 na 1166 (0,2%) pacjentów.

Mediana czasu do wystąpienia reakcji wynosiła 1,4 godziny (zakres od 0 do 72,8 godziny). Częstość przerwania infuzji z powodu reakcji wynosiła 37%. Średnia długość trwania pierwszej, drugiej oraz kolejnych infuzji wynosiła odpowiednio 7, 4,3 oraz 3,4 godziny.

Ciężkie reakcje infuzyjne obejmowały oskrzelowe świszczący oddech, duszność, obrzęk krtani, obrzęk płuc, hipoksję oraz nadciśnienie. Inne niepożądane reakcje infuzyjne obejmowały uczucie zatkania nosa, kaszel, dreszcze, podrażnienie gardła, wymioty i nudności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W badaniu MMY1001 pacjentom otrzymującym terapię skojarzoną z daratumumabem (n=97) w pierwszym tygodniu początkowo podawano dawkę daratumumabu 16 mg/kg w tydzień 1, podzieloną na 2 dni, tj. po 8 mg/kg w pierwszym i drugim dniu.

Częstość występowania reakcji infuzyjnych o dowolnym stopniu nasilenia wynosiła 42%, przy czym u 36% pacjentów reakcja wystąpiła w pierwszym dniu tygodnia 1, u 4% – w drugim dniu tygodnia 1 oraz u 8% – podczas kolejnych wlewek. Średni czas do wystąpienia reakcji wynosił 1,8 godziny (od 0,1 do 5,4 godziny). Częstość przerwania infuzji z powodu takich reakcji wynosiła 30%. Średnia długość trwania 10 infuzji wynosiła: 4,2 godziny w pierwszym dniu tygodnia 1; 4,2 godziny w drugim dniu tygodnia 1 oraz 3,4 godziny dla kolejnych infuzji.

Zakażenia.

U pacjentów otrzymujących Darzalex® w ramach terapii skojarzonej zakażenia stopnia 3 i 4 przy stosowaniu Darzalex® w połączeniu z lekami terapii tła odnotowano z częstością: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%. Zapalenie płuc było najczęstszym ciężkim (stopień 3 lub 4) zakażeniem w trakcie badania. Leczenie zostało przerwane z powodu zakażenia u 1–5% pacjentów. Liczba zakażeń zakończonych śmiercią w badaniach kontrolowanych była zazwyczaj podobna w grupach leczonych schematami zawierającymi Darzalex® oraz w grupie kontroli aktywnej (< 2%); głównie były to zapalenia płuc i sepsa.

Hemoliza.

Istnieje teoretyczne ryzyko hemolizy. Bieżąca kontrola tego sygnału bezpieczeństwa będzie kontynuowana w badaniach klinicznych oraz w danych pozarejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa.

Inne specjalne populacje.

W badaniu fazy III MMY3007, porównującym leczenie D-VMP z leczeniem VMP u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem plazmocytowym, którzy nie kwalifikowali się do autologicznej transplantacji komórek macierzystych, analiza bezpieczeństwa podgrupy pacjentów z wynikiem skali oceny funkcjonalnego statusu ECOG 2 punkty (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) odpowiadała populacji ogólnej (zob. sekcję „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności.

2 lata.

Ze względu na możliwość zakażenia mikrobiologicznego, chyba że metoda otwarcia i rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego, lek należy zastosować natychmiast. Jeżeli lek nie został zastosowany natychmiast, okres i warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu są odpowiedzialnością osoby stosującej lek; rozcieńczony roztwór należy przechowywać w temperaturze 2–8 °C przez nie więcej niż 24 godziny w miejscu zabezpieczonym przed światłem, a następnie przez nie więcej niż 15 godzin (wliczając czas infuzji) w temperaturze 15–25 °C i przy oświetleniu pokojowym.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu, zob. sekcję „Okres ważności”.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Opakowanie.

Po 5 ml lub 20 ml koncentratu w fiolce szklanej z korkiem elastomerowym, aluminiową obudową i zakrętką z łamliwym nasadem; po 1 fiolce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Producenci odpowiedzialni za wydanie serii.

Janssen Biologics B.V. lub Celeg A.G.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 SB Leiden, Holandia lub

Celeg A.G., Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Szwajcaria