Darzalex®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DARZALEX® (DARZALEX®)

Composizione:

principio attivo: daratumumab;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di daratumumab;

eccipienti: acido acetico glaciale; mannitolo (E 421); polisorbato 20; sodio acetato triidrato; sodio cloruro; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da incolore a gialla.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali. Daratumumab. Codice ATC L01X C24.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Daratumumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG1-kappa che si lega alla proteina CD38, espressa ad alti livelli sulla superficie delle cellule tumorali del mieloma multiplo e a diversi livelli su cellule e tessuti di altri tipi. La proteina CD38 svolge diverse funzioni, come l'adesione mediata da recettori, l'attività di segnalazione e quella enzimatica.

È stato dimostrato che daratumumab inibisce fortemente in vivo la crescita delle cellule tumorali che esprimono CD38. Sulla base di studi in vitro, daratumumab può esercitare diverse funzioni effettrici, determinando la morte delle cellule tumorali mediata dal sistema immunitario. Tali studi suggeriscono che daratumumab può indurre la lisi delle cellule tumorali attraverso la citotossicità dipendente dal complemento, la citotossicità cellulare mediata dagli anticorpi e la fagocitosi cellulare mediata dagli anticorpi nei tumori maligni che esprimono CD38. Come conseguenza della lisi cellulare mediata da daratumumab, si riduce il numero di sottogruppi di cellule mieloidi soppressorie (CD38+MDSC), di linfociti T regolatori (CD38+Tregs) e di linfociti B regolatori (CD38+Bregs). È noto che i linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) esprimono CD38 in base allo stadio di sviluppo e al livello di attivazione. Durante il trattamento con daratumumab è stata osservata una significativa aumentata nel numero assoluto di linfociti T CD4+ e CD8+ e nella percentuale di linfociti nel sangue periferico e nel midollo osseo. Inoltre, il sequenziamento del DNA del recettore dei linfociti T ha confermato che la clonalità dei linfociti T aumenta con l'uso di daratumumab, indicando un'azione immunomodulante che potrebbe contribuire alla risposta clinica.

Daratumumab ha stimolato l'apoptosi in vitro dopo il legame incrociato mediato dal frammento Fc. Inoltre, daratumumab modula l'attività enzimatica di CD38, inibendo l'attività ciclasi e stimolando l'attività idrolasi. Il significato clinico di questi effetti in vitro e il loro impatto sulla crescita tumorale non sono completamente chiariti.

Numero di cellule natural killer (NK) e linfociti T.

È noto che le cellule NK esprimono CD38 ed sono sensibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. Durante il trattamento con daratumumab si è osservata una riduzione del numero assoluto e della percentuale totale di cellule NK (CD16+ CD56+) e di cellule NK attivate (CD16+ CD56dim) nel sangue periferico e nel midollo osseo. Tuttavia, i livelli di cellule NK prima dell'inizio del trattamento non hanno mostrato alcuna correlazione con la risposta clinica.

Immunogenicità.

In pazienti trattati con daratumumab come monoterapia (n = 199) o in terapia combinata (n = 412), è stato valutato il livello di anticorpi anti-daratumumab in diversi momenti durante il trattamento e fino a 8 settimane dopo la fine della terapia. Dopo l'inizio del trattamento con daratumumab, nessun paziente nel gruppo della monoterapia ha mostrato anticorpi anti-daratumumab; mentre in 2 su 412 pazienti nel gruppo della terapia combinata è stato riscontrato un risultato positivo al test per anticorpi anti-daratumumab. In un paziente del gruppo della terapia combinata sono comparsi anticorpi neutralizzanti transitori anti-daratumumab.

Tuttavia, il metodo analitico utilizzato presenta limitazioni nel rilevamento di anticorpi anti-daratumumab in presenza di alte concentrazioni del farmaco. Pertanto, una valutazione oggettiva della frequenza di sviluppo di tali anticorpi non può essere stabilita con certezza.

Efficacia e sicurezza clinica.

Mieloma multiplo newly diagnosed.

Terapia combinata con bortezomib, melfalan e prednisone (VMP) in pazienti non candidati al trapianto autologo di cellule staminali.

In uno studio di fase III, randomizzato, controllato, in aperto (MMY3007), è stato effettuato il confronto tra il trattamento con Darzalex® alla dose di 16 mg/kg in combinazione con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP) e la terapia VMP in pazienti con mieloma multiplo newly diagnosed. Bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 durante il primo ciclo di 6 settimane (ciclo 1; 8 dosi), poi una volta alla settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane (cicli 2−9; 4 dosi per ciclo). Melfalan alla dose di 9 mg/m² e prednisone alla dose di 60 mg/m² sono stati somministrati per via orale nei giorni 1−4 per nove cicli di 6 settimane (cicli 1−9). Il trattamento con Darzalex® è proseguito fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

706 pazienti sono stati randomizzati: 350 nel gruppo D-VMP e 356 nel gruppo VMP. L'età mediana dei pazienti era di 71 anni (intervallo: 40–93 anni), il 30% aveva un'età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di razza caucasica (85%), il 54% erano donne, il 25% aveva un punteggio 0 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), il 50% un punteggio 1 e il 25% un punteggio 2. Il tipo di proteina monoclonale del mieloma era IgG/IgA/catene leggere nel 64%/22%/10% dei pazienti, il 19% aveva stadio I secondo la International Staging System (ISS), il 42% stadio II, il 38% stadio III, l'84% aveva rischio standard secondo l'analisi citogenetica. L'efficacia del trattamento è stata valutata in base ai dati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

L'analisi primaria del PFS nello studio MMY3007 ha dimostrato un miglioramento nel gruppo D-VMP rispetto al gruppo VMP; la mediana del PFS non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP e corrispondeva a 18,1 mesi nel gruppo VMP (hazard ratio [HR] = 0,5; IC 95%: 0,38; 0,65; p < 0,0001), corrispondente a una riduzione del 50% del rischio di progressione della malattia o di morte nei pazienti trattati con D-VMP. I risultati di un'analisi aggiornata del PFS, effettuata circa 4 mesi dopo la chiusura dell'arruolamento, hanno continuato a mostrare un miglioramento del PFS nei pazienti del gruppo D-VMP rispetto al gruppo VMP. La mediana del PFS non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP e corrispondeva a 19,3 mesi nel gruppo VMP (HR = 0,46; IC 95%: 0,36; 0,60; p < 0,0001).

Ulteriori risultati sull'efficacia dello studio MMY3007 sono riportati nella Tabella 1 di seguito.

Tabella 1

Ulteriori risultati sull'efficacia nello studio MMY3007a

Indici di efficacia	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Risposta globale (cPR + PR + VGPR + SD) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
Valore pb	< 0,0001
Completamento della risposta stringente (cPR) [n (%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Risposta completa (PR) [n (%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Molto buona risposta parziale (VGPR) [n (%)]	100 (28,6)	90 (25,3)
Risposta parziale (SD) [n (%)]	69 (19,7)	86 (24,2)
Livello di negativizzazione MZK (IC 95%)c (%)	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
Rapporto dei rischi con IC 95% d	4,36 (2,64; 7,21)
Valore pe	< 0,0001

sPR – risposta parziale stringente; CR – risposta completa; VGPR – risposta parziale molto buona; PR – risposta parziale; MRD – malattia minima residua.

a Sulla base della popolazione inclusa nello studio.

b Valore p basato sul test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel.

c Sulla base di una soglia di 10-5.

d Il test di Mantel-Haenszel è stato utilizzato per stimare il rapporto dei rischi complessivi per tabelle stratificate. Un rapporto dei rischi > 1 indica un vantaggio per D-VMP.

e Valore p basato sul test esatto di Fisher.

Nei pazienti che hanno mostrato risposta al trattamento, la mediana del tempo alla risposta è stata di 0,79 mesi (intervallo da 0,4 a 15,5 mesi) nel gruppo D-VMP e di 0,82 mesi (intervallo da 0,7 a 12,6 mesi) nel gruppo VMP. La mediana della durata della risposta non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP, mentre è stata di 21,3 mesi (intervallo da 18,4, non stimabile) nel gruppo VMP.

È stato condotto un'analisi dei dati in una sottopopolazione di pazienti di età ≥70 anni oppure di età compresa tra 65 e 69 anni con stato funzionale ECOG 2, oppure di età <65 anni con comorbidità significative o stato funzionale ECOG 2 (n = 273 nel gruppo D-VMP, n = 270 nel gruppo VMP). I risultati di efficacia in questa sottopopolazione sono risultati comparabili a quelli dell'intera popolazione. In questa sottopopolazione, la mediana del PFS non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP e ha raggiunto 17,9 mesi nel gruppo VMP (rapporto dei rischi [HR] = 0,56; IC 95%: 0,42, 0,75; p < 0,0001). Il tasso di risposta globale è stato del 90% nel gruppo D-VMP e del 74% nel gruppo VMP (VGPR: 29% nel gruppo D-VMP e 26% nel gruppo VMP; CR: 22% nel gruppo D-VMP e 18% nel gruppo VMP; sPR: 20% nel gruppo D-VMP e 7% nel gruppo VMP). I risultati dell'analisi della sicurezza in questa sottopopolazione sono risultati comparabili a quelli dell'intera popolazione. Inoltre, i risultati dell'analisi della sicurezza nei pazienti con stato funzionale ECOG 2 (n = 89 nel gruppo D-VMP, n = 84 nel gruppo VMP) sono risultati anch'essi comparabili a quelli dell'intera popolazione.

Mieloma multiplo recidivante/refrattario.

Monoterapia.

In due studi aperti è stata dimostrata l'efficacia clinica e la sicurezza del trattamento con Darzalex® in monoterapia in adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, la cui terapia precedente comprendeva un inibitore del proteasoma e agenti immunomodulanti, e nei quali è stata osservata progressione della malattia durante l'ultima terapia.

Nello studio MMY2002, 106 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario hanno ricevuto Darzalex® alla dose di 16 mg/kg fino alla progressione della malattia. L'età mediana dei pazienti era di 63,5 anni (intervallo da 31 a 84 anni), l'11% dei pazienti aveva un'età ≥75 anni, il 49% erano uomini e il 79% erano di razza caucasica. I pazienti avevano ricevuto in media 5 linee di terapia precedenti. L'80% dei pazienti aveva precedentemente effettuato un trapianto autologo di cellule staminali. Le terapie precedenti includevano bortezomib (99%), lenalidomide (99%), pomalidomide (63%) e carfilzomib (50%). All'inizio dello studio, il 97% dei pazienti aveva una malattia refrattaria all'ultima linea di terapia, il 95% era refrattario a entrambi i farmaci (inibitore del proteasoma e agente immunomodulante), il 77% era refrattario agli agenti alchilanti, il 63% a pomalidomide e il 48% a carfilzomib.

I risultati di efficacia, valutati in un'analisi intermedia predefinita secondo la valutazione del Comitato di Valutazione Indipendente (CRI), sono riportati nella Tabella 2 di seguito.

Tabella 2

Risultati di efficacia secondo il CRI nello studio MMY2002

Indici di efficacia	Darzalex® 16 mg/kg N = 106
Tasso di risposta globale1 (TRG: CR + PR + VGPR + PR) [n (%)] IC 95 %	31 (29,2) (20,8; 38,9)
Risposta completa stringente (CR) [n (%)]	3 (2,8)
Risposta completa (PR) [n (%)]	0
Molto buona risposta parziale (VGPR) [n (%)]	10 (9,4)
Risposta parziale (PR) [n (%)]	18 (17,0)
Frequenza di efficacia clinica (TRG + MR) [n (%)]	36 (34,0)
Mediana della durata della risposta [mesi (IC 95 %)]	7,4 (5,5; non raggiunta)
Mediana del tempo alla risposta [mese (intervallo)]	1 (0,9; 5,6)

1 Punto finale primario di efficacia (criteri del gruppo internazionale di studio del mieloma multiplo)

IC - intervallo di confidenza; nc - non calcolabile; MR - risposta minima

La percentuale globale di risposta (ORR) nello studio MMY2002 è risultata simile indipendentemente dal tipo di terapia pregressa per il mieloma.

All'aggiornamento dei dati sulla sopravvivenza, con una mediana del periodo di osservazione di 14,7 mesi, la mediana della sopravvivenza globale (OS) era di 17,5 mesi (IC 95%: 13,7; non stimato).

Nello studio GEN501, 42 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario hanno ricevuto Darzalex® alla dose di 16 mg/kg fino alla progressione della malattia. L'età media dei pazienti era di 64 anni (range 44-76), il 64% erano uomini, il 76% di razza caucasica. I pazienti avevano ricevuto in media 4 linee di terapia precedenti. Il 74% dei pazienti aveva precedentemente effettuato un trapianto autologo di cellule staminali. Le terapie precedenti includevano bortezomib (100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) e carfilzomib (19%). All'inizio dello studio, il 76% dei pazienti aveva una malattia refrattaria all'ultima linea di trattamento, il 64% a un inibitore del proteasoma e a un agente immunomodulante, il 60% agli agenti alchilanti, il 36% al pomalidomide e il 17% al carfilzomib.

Un'analisi intermedia pianificata in precedenza ha mostrato che il trattamento con daratumumab alla dose di 16 mg/kg determinava un ORR del 36%, con una CR del 5% e una VGPR del 5%. La mediana del tempo per raggiungere la risposta era di 1 mese (range da 0,5 a 3,2). La mediana della durata della risposta non è stata raggiunta (IC 95%: 5,6 mesi; non stimabile).

All'aggiornamento dei dati sulla sopravvivenza, con una mediana del periodo di osservazione di 15,2 mesi, la mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta (IC 95%: 19,9 mesi; non stimabile), con il 74% dei pazienti ancora in vita.

Trattamento combinato con lenalidomide.

In uno studio di Fase III in aperto, randomizzato, con controllo attivo (MMY3003), è stato confrontato il trattamento con Darzalex® alla dose di 16 mg/kg in combinazione con lenalidomide e basse dosi di desametasone (DRd) rispetto al trattamento con lenalidomide e basse dosi di desametasone (Rd) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi o refrattario, che avevano ricevuto almeno una linea di terapia. Il lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni (4 settimane)) è stato somministrato con basse dosi di desametasone (40 mg alla settimana, oppure dose ridotta a 20 mg alla settimana per pazienti di età ≥ 75 anni o con indice di massa corporea < 18,5). Nei giorni di infusione di Darzalex®, sono stati somministrati 20 mg di desametasone prima dell'infusione e il resto il giorno successivo all'infusione. Il trattamento è proseguito in entrambi i gruppi fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

569 pazienti sono stati randomizzati: 286 nel gruppo DRd e 283 nel gruppo Rd. L'età mediana dei pazienti era di 65 anni (range 34-89), l'11% dei pazienti aveva un'età ≥ 75 anni. La maggior parte dei pazienti (86%) aveva precedentemente ricevuto un inibitore del proteasoma, il 55% un agente immunomodulante, di cui il 18% aveva ricevuto in precedenza lenalidomide; il 44% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza sia un inibitore del proteasoma che un agente immunomodulante. All'inizio dello studio, il 76% dei pazienti aveva una malattia refrattaria all'ultima linea di terapia, l'18% solo a un inibitore del proteasoma, il 21% al bortezomib. I pazienti con malattia refrattaria al lenalidomide non sono stati ammessi allo studio.

Lo studio MMY3003 ha dimostrato un miglioramento del PFS nel gruppo DRd rispetto al gruppo Rd; il PFS mediano non è stato raggiunto nel gruppo DRd, mentre era di 18,4 mesi nel gruppo Rd (hazard ratio [HR] = 0,37; IC 95%: 0,27; 0,52; p < 0,0001), corrispondente a una riduzione del 63% del rischio di progressione della malattia o morte nei pazienti trattati con DRd.

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3003 sono riportati nella Tabella 3 di seguito.

Tabella 3

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3003.

Indici di efficacia	Numero di pazienti nei quali è stata valutata la risposta
Risposta globale (cCR + CR + VGPR + PR) [n (%)]	261 (92,9)	211 (76,4)
Valore p a	< 0,0001
Completamento della risposta stringente (cCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Risposta completa (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Molto buona risposta parziale (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Risposta parziale (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)
Mediana del tempo alla risposta [mesi (IC 95 %)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
Mediana della durata della risposta [mesi (IC 95 %)]	NA (NA, NA)	17,4 (17,4, NA)
Tasso di negativizzazione MFC (IC 95 %)b (%)	29,0 (23,8; 34,7)	7,8 (4,9; 11,5)
Rapporto dei rischi con IC 95 % c	4,85 (2,93; 8,03)
Valore p d	<0,000001

MRD - malattia residua minima; IC - intervallo di confidenza; n/e - non valutabile.

a valore p basato sul test chi-quadro di Cochran-Mantel-Haenszel.

b. Basato sulla popolazione inclusa nello studio con soglia definita a 10-4.

c Il test chi-quadro determina il rapporto tra i rischi totali. Un rapporto di rischio > 1 indica un vantaggio per DRd.

d valore p basato sul rapporto di verosimiglianza del test chi-quadro.

Le mediane di OS non sono state raggiunte in nessuno dei gruppi di trattamento. Con una durata media complessiva del periodo di follow-up di 13,5 mesi, il rapporto di rischio per OS è stato 0,64 (IC 95%: 0,40, 1,01; p = 0,0534).

Terapia combinata con bortezomib.

In uno studio randomizzato, controllato, in aperto di fase III (MMY3004), è stato condotto il confronto tra il trattamento con Darzalex® alla dose di 16 mg/kg in combinazione con bortezomib e desametasone (DVd) e il trattamento con bortezomib e desametasone (Vd) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente trattato o refrattario, che avevano ricevuto almeno una linea di terapia. Bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea o per infusione endovenosa alla dose di 1,3 mg/m2 di superficie corporea due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), con cicli ripetuti ogni 21 giorni (3 settimane), per un totale di 8 cicli. Desametasone è stato somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ciascuno degli 8 cicli di terapia con bortezomib (80 mg/settimana per due settimane su tre del ciclo di bortezomib), oppure alla dose ridotta di 20 mg/settimana per i pazienti con età superiore a 75 anni, indice di massa corporea <18,5, diabete mellito mal controllato o intolleranza alla terapia steroidea precedente. Nei giorni di infusione di Darzalex®, desametasone alla dose di 20 mg è stato somministrato prima dell'infusione. Il trattamento con Darzalex® è proseguito fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Sono stati randomizzati 498 pazienti: 251 nel gruppo DVd e 247 nel gruppo Vd. Le caratteristiche demografiche e cliniche basali erano comparabili in entrambi i gruppi. L'età mediana dei pazienti era di 64 anni (range da 30 a 88 anni), il 12% dei pazienti aveva un'età ≥ 75 anni. Il 69% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un inibitore del proteasoma (il 66% aveva ricevuto bortezomib), e il 76% aveva ricevuto un agente immunomodulante (il 42% aveva ricevuto lenalidomide). All'inizio dello studio, il 32% dei pazienti aveva una malattia refrattaria all'ultima linea di terapia, il 33% era refrattario solo all'agente immunomodulante, e il 28% era refrattario al lenalidomide. I pazienti con malattia refrattaria a bortezomib non sono stati ammessi allo studio.

Lo studio MMY3004 ha mostrato un miglioramento del PFS nel gruppo DVd rispetto al gruppo Vd; la mediana del PFS non è stata raggiunta nel gruppo DVd; era di 7,2 mesi nel gruppo Vd (HR [IC 95%]: 0,39 [0,28; 0,53], valore p < 0,0001), corrispondente a una riduzione del 61% del rischio di progressione della malattia o di morte nei pazienti trattati con DVd rispetto a Vd.

Tabella 4

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3004.

Indici di efficacia	Numero di pazienti nei quali è stata valutata la risposta
Risposta globale (CR + PR + VGPR + MR) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
Valore p a	<0,0001
Completamento rigoroso della risposta (CR)	11 (4,6)	5 (2,1)
Risposta completa (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
Molto buona risposta parziale (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
Risposta parziale (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)
Mediana del tempo alla risposta [mesi (intervallo)]	0,9 (0,8; 1,4)	1,6 (1,5; 2,1)
Mediana della durata della risposta [mesi (IC 95%)]	NA (11,5; NA)	7,9 (6,7; 11,3)
Tasso di negativizzazione MZV (IC 95%)b (%)	13,5% (9,6%; 18,4%)	2,8% (1,1%; 5,8%)
Rapporto di rischio con IC 95% c	5,37 (2,33; 12,37)
Valore p d	0,000006

MRD - malattia residua minima; IC - intervallo di confidenza; n/v - non valutabile.

a valore p basato sul test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel

b sulla base della popolazione per protocollo e con una soglia limite di 10-4.

c Il test chi-quadrato determina il rapporto tra i rischi complessivi. Un rapporto tra i rischi > 1 indica un vantaggio per DVd.

d valore p basato sul rapporto di verosimiglianza del test chi-quadrato.

La mediana della SL non è stata raggiunta in nessuno dei gruppi di trattamento. Con una mediana complessiva del periodo di follow-up di 7,4 mesi (IC 95%: 0,0; 14,9), il rapporto tra i rischi per la SL è stato di 0,77 (IC 95%: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Cardioelettrofisiologia.

Poiché daratumumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1-kappa, esiste una bassa probabilità di un'interazione diretta con i canali ionici. L'effetto di daratumumab sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio aperto su 83 pazienti (studio GEN501) con mieloma multiplo recidivante e refrattario dopo infusioni di daratumumab (dosi da 4 a 24 mg/kg). Analisi farmacocinetiche-farmacodinamiche miste lineari hanno mostrato l'assenza di un aumento significativo dell'intervallo medio QTcF (cioè superiore a 20 msec) alla massima concentrazione (Cmax) di daratumumab.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di daratumumab dopo somministrazione endovenosa in dosi da 0,1 mg/kg a 24 mg/kg come monoterapia è stata valutata in pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario.

Nei gruppi trattati con dosi da 1 a 24 mg/kg, la concentrazione massima nel siero (Cmax) dopo la prima dose aumentava approssimativamente in modo proporzionale alla dose, mentre il volume di distribuzione corrispondeva alla distribuzione iniziale nel compartimento plasmatico. Dopo l'ultima infusione settimanale, la Cmax di daratumumab aumentava in modo più che proporzionale alla dose, coerentemente con un'eliminazione mediata dal target. I valori di AUC aumentavano in modo più che proporzionale alla dose, mentre la clearance diminuiva all'aumentare della dose. Queste osservazioni indicano che la saturazione del CD38 può verificarsi a dosi più elevate di daratumumab, dopo la quale l'effetto della clearance dipendente dal legame al target si riduce al minimo e la clearance di daratumumab si avvicina alla clearance lineare dell'IgG1 endogeno. La clearance diminuisce anche con dosi ripetute, fenomeno che potrebbe essere correlato alla riduzione del carico tumorale.

L'aumento della dose e la somministrazione ripetuta del farmaco determinano un prolungamento della emivita terminale. L'emivita terminale media (deviazione standard [DS]) di daratumumab dopo la prima dose di 16 mg/kg era di 9 (4,3) giorni. L'emivita terminale di daratumumab dopo l'ultima dose di 16 mg/kg aumentava, ma i dati disponibili non sono sufficienti per una valutazione adeguata. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita media (DS) associata all'eliminazione lineare non specifica era di circa 18 (9) giorni; si tratta dell'emivita terminale che ci si può attendere in caso di saturazione completa dell'eliminazione mediata dal target e dopo somministrazioni ripetute di daratumumab.

Alla fine del trattamento settimanale previsto dal regime raccomandato di monoterapia a 16 mg/kg, la concentrazione media (DS) di Cmax del farmaco nel siero era di 915 (410,3) µg/ml, circa 2,9 volte superiore rispetto alla prima infusione. La concentrazione media (residua) del farmaco nel siero prima della somministrazione della dose successiva alla fine del trattamento settimanale era di 573 (331,5) µg/ml.

Per descrivere le caratteristiche farmacocinetiche di daratumumab e valutare l'impatto di variabili indipendenti sul profilo farmacocinetico di daratumumab in pazienti con mieloma multiplo, sono stati condotti tre analisi farmacocinetiche di popolazione; l'analisi 1 (n=223) è stata effettuata su pazienti trattati con Darzalex® come monoterapia, mentre le analisi 2 (n = 694) e 3 (n = 352) su pazienti con mieloma multiplo trattati con daratumumab in terapia combinata. L'analisi 2 ha incluso 694 pazienti (n = 326 nel gruppo lenalidomide + desametasone, n = 246 nel gruppo bortezomib + desametasone, n = 99 nel gruppo pomalidomide + desametasone, n = 11 nel gruppo bortezomib + melfalan + prednisone e n = 12 nel gruppo bortezomib + talidomide + desametasone.

L'analisi 3 ha incluso 352 pazienti (gruppo bortezomib + melfalan + prednisone).

Sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica della monoterapia con daratumumab, la concentrazione di daratumumab allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 5 mesi in ogni ciclo di 4 settimane (entro la 21ª infusione), e il rapporto medio (DS) tra Cmax allo stato stazionario e Cmax dopo la prima dose è stato di 1,6 (0,5). Il valore medio (DS) del volume di distribuzione nel compartimento centrale è di 56,98 (18,07) ml/kg.

Sono stati condotti due ulteriori analisi farmacocinetiche su pazienti con mieloma multiplo trattati con terapia combinata contenente daratumumab. I profili di concentrazione-tempo di daratumumab sono risultati simili dopo monoterapia e terapia combinata. L'emivita media stimata, associata alla clearance lineare nella terapia combinata, era di circa 22-23 giorni.

I risultati dei tre analisi farmacocinetiche di popolazione hanno identificato il peso corporeo come covariata statisticamente significativa per la clearance di daratumumab. Pertanto, una strategia di dosaggio basata sul peso corporeo è appropriata per i pazienti con mieloma multiplo.

Gruppi di pazienti particolari

Influenza di età e sesso.

Sulla base dei risultati di tre analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti trattati con monoterapia con daratumumab o con daratumumab in combinazione con diversi farmaci, l'età (intervallo 31-93 anni) non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di daratumumab, e l'esposizione a daratumumab è risultata comparabile in pazienti più giovani (età ≤ 65 anni, n = 515) e in pazienti più anziani (età > 65 e ≤ 75 anni, n = 562; età > 75 anni, n = 181).

Il sesso non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a daratumumab.

Pazienti con compromissione renale.

Non sono stati condotti studi formali su daratumumab in pazienti con compromissione renale. Tre analisi farmacocinetiche di popolazione sono state effettuate sulla base di dati precedenti sulla funzionalità renale in pazienti trattati con monoterapia con daratumumab o con daratumumab in combinazione con diversi farmaci. Questi analisi hanno incluso complessivamente 381 pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina [CRCL] ≥ 90 ml/min), 480 pazienti con compromissione renale lieve (CRCL < 90 e ≥ 60 ml/min), 376 pazienti con compromissione renale moderata (CRCL < 60 e ≥ 30 ml/min) e 20 pazienti con compromissione renale grave o insufficienza renale allo stadio terminale (CRCL < 30 ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione a daratumumab tra pazienti con compromissione renale e pazienti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione epatica.

Non sono stati condotti studi formali su daratumumab in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che alterazioni della funzionalità epatica influiscano sull'eliminazione di daratumumab, poiché molecole IgG1-kappa come daratumumab non vengono metabolizzate attraverso vie metaboliche epatiche.

Sono stati condotti tre analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti trattati con monoterapia con daratumumab o con daratumumab in combinazione con diversi farmaci. Questi analisi hanno incluso complessivamente 1081 pazienti con funzionalità epatica normale (livello di bilirubina totale e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ limite superiore della norma [LSN]), 159 pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale 1,0–1,5 × LSN oppure AST > LSN) e 7 pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5–3,0 × LSN; n = 6) o grave (bilirubina totale > 3,0 × LSN; n = 1). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione a daratumumab tra pazienti con compromissione epatica e pazienti con funzionalità epatica normale.

Appartenenza razziale.

I risultati dei tre analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti trattati con monoterapia con daratumumab o con daratumumab in combinazione con diversi farmaci indicano che l'esposizione a daratumumab è risultata comparabile tra pazienti di razza caucasica (n = 1046) e pazienti di altre razze (n = 212).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Darzalex® è indicato:

• in associazione con bortezomib, melphalan e prednisone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non sono candidati al trapianto autologo di cellule staminali;
• come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, il cui trattamento precedente ha incluso un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante e nei quali si è verificato un progressione della malattia durante l'ultima terapia;
• in combinazione con lenalidomide e desametasone, oppure con bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una linea di terapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Poiché il daratumumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG1-kappa, l'escrezione renale e il metabolismo mediato dagli enzimi epatici difficilmente rappresentano i principali percorsi di eliminazione del farmaco in forma invariata. Pertanto, non si prevede che variazioni negli enzimi metabolizzanti i farmaci influiscano sull'eliminazione del daratumumab. Data l'elevata affinità per un epitopo unico su CD38, non si prevede che il daratumumab influenzi gli enzimi metabolizzanti i farmaci.

Le valutazioni farmacocinetiche cliniche di pomalidomide, talidomide e bortezomib non hanno evidenziato interazioni farmacologiche clinicamente significative tra Darzalex® e questi medicinali utilizzati in combinazione.

Effetto sui risultati del test antiglobulinico indiretto (test di Coombs indiretto)

Il daratumumab si lega a CD38 sui globuli rossi e influenza i test di compatibilità, inclusi lo screening degli anticorpi e il test di compatibilità incrociata (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). I metodi per eliminare l'interferenza del daratumumab sui globuli rossi comprendono il trattamento dei globuli rossi reagenti con ditiotreitolo (DTT) per rompere il legame con il daratumumab o altri metodi validati localmente. Poiché il DTT può influenzare i risultati della tipizzazione del gruppo sanguigno Kell, dopo l'esclusione o l'identificazione di anticorpi aloreattivi mediante globuli rossi trattati con DTT, devono essere fornite unità negative per il gruppo Kell. Inoltre, si può prendere in considerazione la necessità di effettuare fenotipizzazione o genotipizzazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Effetto sui risultati degli esami di elettroforesi delle proteine sieriche e di immunofissazione

Il daratumumab può essere rilevato mediante esami di elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e di immunofissazione (IFE), utilizzati per il monitoraggio degli immunoglobuline monoclonali (proteina M). Ciò può portare a risultati falsamente positivi negli esami SPE e IFE in pazienti con proteina M di tipo IgG-kappa, con conseguente impatto sulla valutazione iniziale della risposta completa secondo i criteri del gruppo internazionale per lo studio del mieloma multiplo (IMWG). Per facilitare la determinazione della risposta completa in pazienti con una risposta parziale molto buona mantenuta, nei quali si sospetta un possibile effetto del daratumumab sui risultati degli esami, si dovrebbe considerare l'utilizzo di un test IFE specifico per il daratumumab, validato, per differenziare il daratumumab dal residuo di proteina M endogena nel siero del paziente.

Caratteristiche di impiego.

Reazioni da infusione.

Il medicinale Darzalex® può causare gravi reazioni da infusione (RI), inclusi eventi anafilattici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Durante l'infusione del medicinale è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di reazioni da infusione. Il monitoraggio dei pazienti in cui si verificano RI di qualsiasi grado di gravità deve proseguire fino alla scomparsa dei sintomi.

Negli studi clinici, le RI sono state riportate in circa la metà di tutti i pazienti trattati con Darzalex®.

La maggior parte delle RI si sono verificate durante la prima infusione ed erano di grado 1-2 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nel 4% di tutti i pazienti le RI si sono manifestate dopo più di una infusione. Sono state osservate reazioni gravi, tra cui broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, edema della laringe e edema polmonare. I sintomi principali comprendevano prevalentemente congestione nasale, tosse, irritazione alla gola, brividi, vomito e nausea. Sintomi meno comuni includevano sibili, rinite allergica, piressia, disagio toracico, prurito e ipotensione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Prima dell’infusione di Darzalex®, ai pazienti devono essere somministrati antistaminici, antipiretici e corticosteroidi per ridurre il rischio di RI. L’infusione di Darzalex® deve essere sospesa in caso di comparsa di RI di qualsiasi grado di gravità e, se necessario, devono essere avviate terapie specifiche o di supporto. Nei pazienti con reazioni da infusione di grado 1, 2 o 3, al ripristino dell’infusione, la velocità di somministrazione deve essere ridotta. In caso di reazione anafilattica o di reazione potenzialmente letale (grado 4), devono essere immediatamente avviate le appropriate misure di rianimazione. Il trattamento con Darzalex® deve essere interrotto immediatamente e definitivamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e la sezione «Controindicazioni»).

Per ridurre il rischio di reazioni da infusione ritardate, a tutti i pazienti deve essere prescritto un corticosteroide orale dopo l’infusione di Darzalex®. Inoltre, nei pazienti con anamnesi di BPCO, si deve valutare la necessità di somministrare farmaci dopo l’infusione (ad esempio corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a breve e lunga durata d’azione) per il trattamento di eventuali complicanze respiratorie (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Neutropenia/trombocitopenia.

Darzalex® può aggravare la neutropenia e la trombocitopenia indotte dalla terapia concomitante (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento è necessario effettuare periodicamente emogrammi, in conformità con le istruzioni per l’uso dei medicinali impiegati nella terapia concomitante. I pazienti con neutropenia devono essere monitorati per segni di infezione. Per consentire il recupero dei livelli leucocitari, può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento con Darzalex®. Non è raccomandata la riduzione della dose di Darzalex®. Si deve valutare la necessità di terapie di supporto, come trasfusioni ematiche o l’uso di fattori di crescita.

Effetto sui risultati del test antiglobulina indiretto (test di Coombs indiretto).

Daratumumab si lega ai CD38 espressi in bassa quantità sui globuli rossi, determinando un risultato positivo del test di Coombs indiretto. Un risultato positivo del test di Coombs indiretto mediato da daratumumab può persistere fino a 6 mesi dopo l’ultima infusione di daratumumab. Si deve considerare che il legame di daratumumab ai globuli rossi può mascherare il rilevamento di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente. L’uso del medicinale non influenza la determinazione del gruppo sanguigno ABO e del fattore Rh del paziente.

I pazienti devono essere fenotipizzati e sottoposti a screening prima dell’inizio del trattamento con daratumumab. La fenotipizzazione deve essere effettuata prima dell’inizio del trattamento con daratumumab, in conformità con le pratiche locali. Daratumumab non influenza il genotipaggio eritrocitario, che può pertanto essere effettuato in qualsiasi momento.

In caso di trasfusione programmata, i centri trasfusionali devono essere informati dell’eventuale interferenza del medicinale sul test antiglobulina indiretto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di trasfusione urgente, le banche del sangue locali possono fornire emazie compatibili per ABO/RhD, senza effettuare il test di compatibilità incrociata.

Effetto sulla determinazione della risposta completa.

Daratumumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG-kappa, che può essere rilevato mediante elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e immunofissazione sierica (IFE), metodiche utilizzate per il monitoraggio clinico della proteina M endogena (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Questa interferenza può influenzare la determinazione della risposta completa e della progressione della malattia in alcuni pazienti con proteina M di tipo IgG-kappa.

Sostanze eccipienti.

Ogni flaconcino da 5 ml e 20 ml di Darzalex® contiene rispettivamente 0,4 mmol e 1,6 mmol (9,3 mg e 37,3 mg) di sodio. Ciò corrisponde rispettivamente allo 0,46% e all’1,86% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Tracciabilità.

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, si raccomanda di registrare il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato al paziente.

Uso durante la gravidanza e l’allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’interruzione della terapia con daratumumab.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati sugli studi di valutazione del rischio di uso di daratumumab durante la gravidanza nell’uomo o negli animali. È noto che gli anticorpi monoclonali IgG1 attraversano la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Pertanto, daratumumab non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio terapeutico atteso per la donna superi i potenziali rischi per il feto. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Allattamento.

Non è noto se daratumumab sia escreto nel latte materno umano o animale.

L’IgG materno viene escreto nel latte materno, ma non penetra in quantità significative nel circolo ematico del neonato o del lattante, poiché viene degradato nel tratto gastrointestinale e non viene assorbito.

L’effetto di daratumumab sul neonato/lattante non è noto. La decisione di interrompere l’allattamento o la terapia con Darzalex® deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e quelli della terapia per la donna.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sulla valutazione dell’eventuale effetto di daratumumab sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Darzalex® non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di affaticamento in pazienti trattati con daratumumab, da tenere in considerazione durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

Mode di somministrazione e dosi

Darzalex® deve essere somministrato da un medico in un ambiente in cui siano disponibili strumenti di rianimazione.

Per ridurre il rischio di reazioni da infusione (RI), si devono somministrare farmaci concomitanti appropriati prima e dopo l'infusione di daratumumab; vedere di seguito «Terapia concomitante raccomandata», «Trattamento delle reazioni da infusione» e la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Dosaggio

Mioma multipla newly diagnosed (diagnosi recente).

Regime di somministrazione di Darzalex® in combinazione con bortezomib, melfalan e prednisone (schema di trattamento con cicli di 6 settimane) per pazienti non candidati a trapianto autologo di cellule staminali: la dose raccomandata di Darzalex® è di 16 mg/kg di peso corporeo. Il medicinale viene somministrato per infusione endovenosa secondo lo schema riportato nella Tabella 5.

Tabella 5

Schema di somministrazione del medicinale Darzalex® in combinazione con bortezomib, melfalan e prednisone ([regime VMP (bortezomib [Velcade], melfalan e prednisone)]; regime con cicli di 6 settimane).

Settimane	Schemi di somministrazione
Settimane 1-6	Settimanalmente (in totale 6 dosi)
Settimane 7-54a	Ogni tre settimane (in totale 16 dosi)
Dalla settimana 55 fino alla progressione della malattiab	Ogni quattro settimane

a La prima dose dello schema di somministrazione di ciascun ciclo di 3 settimane viene somministrata alla settimana 7.

b La prima dose dello schema di somministrazione di ciascun ciclo di 4 settimane viene somministrata alla settimana 55.

Il bortezomib viene somministrato due volte alla settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 durante il primo ciclo di 6 settimane, e successivamente una volta alla settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane. Per informazioni sulle dosi dei medicinali nel regime VMP e lo schema di somministrazione in combinazione con Darzalex®, si rimanda alla sezione «Farmacodinamica».

Mieloma multiplo recidivante/refrattario.

Schema di somministrazione del medicinale come monoterapia e in combinazione con lenalidomide (schema di somministrazione con cicli di 4 settimane): la dose raccomandata di Darzalex® è di 16 mg/kg di peso corporeo. Il medicinale viene somministrato mediante infusione endovenosa secondo lo schema riportato nella tabella 6.

Tabella 6

Schema di somministrazione del medicinale Darzalex® come monoterapia e in combinazione con lenalidomide (schema di somministrazione con cicli di 4 settimane).

Settimane	Schemi di somministrazione
Settimane 1-8	Settimanalmente (complessivamente 8 dosi)
Settimane 9-24a	Ogni due settimane (complessivamente 8 dosi)
Dalla settimana 25 fino alla progressione della malattiab	Ogni quattro settimane

a La prima dose dello schema di somministrazione di ogni ciclo di 2 settimane viene somministrata alla settimana 9.

b La prima dose dello schema di somministrazione di ogni ciclo di 4 settimane viene somministrata alla settimana 25.

Per informazioni sulle dosi e sugli schemi di somministrazione dei medicinali utilizzati in associazione con Darzalex®, si rimanda alla sezione «Farmacodinamica» e ai corrispondenti fogli illustrativi dei medicinali.

Schema di somministrazione in associazione con bortezomib (schema di trattamento con cicli di 3 settimane):

la dose raccomandata di Darzalex® è di 16 mg/kg di peso corporeo. Il medicinale viene somministrato per infusione endovenosa secondo lo schema riportato nella tabella 7.

Tabella 7

Schema di somministrazione di Darzalex® in associazione con bortezomib (schema di trattamento con cicli di 3 settimane).

Settimane	Schemi di somministrazione
Settimane 1–9	Settimanalmente (in totale 9 dosi)
Settimane 10–24 a	Ogni tre settimane (in totale 5 dosi)
Dalla settimana 25 fino alla progressione della malattia b	Ogni quattro settimane

a La prima dose dello schema di somministrazione di ogni ciclo di 3 settimane viene somministrata alla settimana 10.

b La prima dose dello schema di somministrazione di ogni ciclo di 4 settimane viene somministrata alla settimana 25.

Per informazioni sulle dosi e sugli schemi di somministrazione dei medicinali utilizzati in associazione con Darzalex®, si rimanda alla sezione «Farmacodinamica» e ai fogli illustrativi dei rispettivi medicinali.

Velocità di infusione.

Dopo la diluizione, il medicinale Darzalex® deve essere somministrato per via endovenosa alla velocità iniziale di infusione indicata nella tabella 8 riportata di seguito. L'aumento graduale della velocità di infusione deve essere considerato solo in assenza di reazioni da infusione.

Tabella 8

Velocità di infusione del medicinale Darzalex®.

Somministrazione dell'infusione	Volume di diluizione	Velocità iniziale di infusione (prima ora)	Aumento graduale della velocità di infusionea	Velocità massima di infusione
Infusione settimana 1
Opzione 1 (somministrazione singola)
Settimana 1 Giorno 1 (16 mg/kg)	1000 ml	50 ml/ora	50 ml/ora ogni ora	200 ml/ora
Opzione 2 (dose frazionata)
Settimana 1 Giorno 1 (8 mg/kg)	500 ml	50 ml/ora	50 ml/ora ogni ora	200 ml/ora
Settimana 1 Giorno 2 (8 mg/kg)	500 ml	50 ml/ora	50 ml/ora ogni ora	200 ml/ora
Infusione settimana 2 (16 mg/kg) b	500 ml	50 ml/ora	50 ml/ora ogni ora	200 ml/ora
Infusioni successiveс	500 ml	100 ml/ora	50 ml/ora ogni ora	200 ml/ora

a L'aumento graduale della velocità di infusione deve essere considerato solo in assenza di reazioni da infusione.

b Il volume di diluizione di 500 ml deve essere utilizzato solo se non sono state osservate reazioni da infusione durante le prime 3 ore dopo la prima infusione. In caso contrario, continuare a utilizzare il volume di diluizione di 1000 ml e seguire le istruzioni per la prima infusione.

c La velocità iniziale modificata per le infusione successive (ad esempio, la terza infusione) deve essere applicata solo se non sono state registrate reazioni da infusione durante le prime due infusione alla velocità finale di infusione ≥ 100 ml/ora. In caso contrario, utilizzare le istruzioni per la seconda infusione.

Trattamento delle reazioni da infusione.

Per ridurre il rischio di sviluppo di reazioni da infusione, devono essere somministrati farmaci appropriati prima della somministrazione di Darzalex®.

In caso di insorgenza di reazioni da infusione di qualsiasi grado di gravità, l'infusione di Darzalex® deve essere immediatamente interrotta e devono essere trattati i sintomi insorti.

La gestione delle reazioni da infusione può richiedere anche una riduzione della velocità di infusione o l'interruzione del trattamento con Darzalex®, come indicato di seguito (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

• Grado 1-2 (da lieve a moderato): dopo la scomparsa dei sintomi della reazione, l'infusione deve essere ripresa a una velocità non superiore alla metà di quella alla quale si è verificata la reazione da infusione. Se i sintomi di reazione da infusione non ricompaiono nel paziente, la velocità di infusione può essere aumentata con incrementi clinicamente appropriati e intervalli fino al raggiungimento della velocità massima di 200 ml/ora (tabella 8).
• Grado 3 (grave): dopo la scomparsa dei sintomi della reazione, l'infusione deve essere ripresa a una velocità non superiore alla metà di quella alla quale si è verificata la reazione da infusione. Se i sintomi di reazione da infusione ricompaiono nel paziente, la velocità di infusione può essere aumentata con incrementi clinicamente appropriati e intervalli (tabella 8). In caso di ricomparsa di sintomi di grado 3, ripetere la procedura sopra indicata. Se si verificano reazioni da infusione di grado 3 o superiore per la terza volta, il trattamento con Darzalex® deve essere completamente interrotto.
• Grado 4 (potenzialmente letale): interrompere il trattamento con Darzalex®.

Dosi mancanti.

Se una dose programmata di Darzalex® viene saltata, deve essere somministrata il prima possibile e lo schema di trattamento deve essere aggiornato, mantenendo l'intervallo di somministrazione.

Modifica del dosaggio.

La riduzione della dose di Darzalex® non è raccomandata. In caso di tossicità ematologica, può essere necessaria una sospensione del trattamento per consentire il recupero delle cellule ematiche (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Per informazioni sui medicinali utilizzati in combinazione con Darzalex®, vedere i rispettivi fogli illustrativi.

Terapia concomitante raccomandata.

Farmaci pre-infusione.

I farmaci pre-infusione devono essere somministrati per ridurre il rischio di reazioni da infusione a tutti i pazienti da 1 a 3 ore prima di ogni infusione di Darzalex® come segue:

• Corticosteroidi (a lunga durata d'azione o a rilascio prolungato).

Monoterapia:

Metilprednisolone 100 mg o farmaco equivalente per via endovenosa. Dopo la seconda infusione, la dose di corticosteroidi può essere ridotta (metilprednisolone 60 mg per via orale o endovenosa).

Terapia combinata:

Desametasone 20 mg o farmaco equivalente da somministrare prima di ogni infusione di Darzalex® (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Il desametasone deve essere somministrato per via endovenosa prima della prima infusione di Darzalex®, mentre per le infusione successive si può considerare la somministrazione orale. Ulteriori corticosteroidi concomitanti in base allo schema di trattamento (ad esempio prednisolone) non devono essere somministrati nei giorni di infusione di Darzalex® quando i pazienti hanno ricevuto desametasone come premedicazione.

• Antipiretici (paracetamolo 650–1000 mg per via orale).
• Antistaminico (difenhidramina 25–50 mg per via orale o endovenosa o farmaco equivalente).

Farmaci post-infusione.

I farmaci post-infusione devono essere somministrati per ridurre il rischio di reazioni da infusione ritardate come segue:

Monoterapia:

Corticosteroidi orali (20 mg di metilprednisolone o dose equivalente di corticosteroide a rilascio prolungato o a media durata, in base agli standard locali) devono essere somministrati ogni due giorni dopo tutte le infusione (a partire dal giorno successivo all'infusione).

Terapia combinata:

Si deve considerare la somministrazione di basse dosi di metilprednisolone orale (≤ 20 mg) o equivalente il giorno successivo alla somministrazione di Darzalex®. Tuttavia, se corticosteroidi concomitanti in base allo schema di trattamento (ad esempio desametasone, prednisolone) vengono somministrati il giorno successivo all'infusione di Darzalex®, potrebbe non essere necessaria l'ulteriore somministrazione di farmaci post-infusione (vedere «Farmacodinamica»).

Inoltre, nei pazienti con anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica, si deve considerare la somministrazione di farmaci post-infusione contenenti broncodilatatori a breve e lunga durata d'azione e corticosteroidi inalatori. Se il paziente non sviluppa reazioni da infusione significative dopo le prime quattro infusione, la somministrazione di questi farmaci inalatori dopo l'infusione può essere interrotta a discrezione del medico.

Prevenzione della riattivazione del virus varicella-zoster.

Deve essere considerata la profilassi antivirale per prevenire la riattivazione del virus varicella-zoster.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Non sono stati condotti studi formali sull'uso di daratumumab nei pazienti con compromissione della funzione renale. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Non sono stati condotti studi formali sull'uso di daratumumab nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Non si ritiene necessaria alcuna modifica della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Darzalex® è destinato all'uso endovenoso. Deve essere somministrato per infusione endovenosa dopo diluizione della soluzione iniettabile con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %).

Il flacone è destinato all'uso monouso.

Preparare la soluzione per infusione in condizioni asettiche come segue:

• Determinare la dose (mg), il volume totale (ml) della soluzione di Darzalex® necessaria e il numero di flaconi di Darzalex® in base al peso corporeo del paziente.
• Verificare che la soluzione di Darzalex® sia da incolore a gialla. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle opache, impurità estranee o se il colore è cambiato.
• In condizioni asettiche, prelevare dal sacchetto/contenitore per infusione un volume di cloruro di sodio 0,9 % pari al volume necessario della soluzione di Darzalex®.
• Prelevare il volume necessario della soluzione di Darzalex® e aggiungerlo al sacchetto/contenitore per infusione contenente la soluzione di cloruro di sodio 0,9 % fino a raggiungere il volume desiderato. I sacchetti/contenitori per infusione devono essere realizzati in cloruro di polivinile (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o miscela poliolefina (PP + PE). Diluire in condizioni asettiche adeguate. Smaltire la parte non utilizzata della soluzione rimasta nel flacone.
• Mescolare delicatamente il sacchetto/contenitore per miscelare la soluzione. Non agitare.
• Prima della somministrazione, verificare la soluzione per la presenza di inclusioni meccaniche e cambiamenti di colore. La soluzione diluita può contenere particelle proteiche molto piccole, da semitrasparenti a bianche, poiché daratumumab è una proteina. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle opache, impurità estranee o se il colore è cambiato.
• Poiché Darzalex® non contiene conservanti, la soluzione diluita deve essere somministrata entro 15 ore (incluso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (15–25 °C) e in condizioni di luce normale.
• Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata fino alla somministrazione per un massimo di 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, al riparo dalla luce. Non congelare.
• La soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa utilizzando un set per infusione dotato di regolatore di flusso e di un filtro sterile, non pirogeno, in polisolfone di polietere (PES) con bassa legatura proteica (dimensione del poro 0,22 o 0,2 μm). Devono essere utilizzati set per somministrazione endovenosa in poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.
• Non somministrare Darzalex® contemporaneamente ad altri medicinali tramite lo stesso sistema per somministrazione endovenosa.
• Non conservare la parte non utilizzata della soluzione per infusione per un uso successivo. Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di Darzalex® nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Non ci sono esperienze di sovradosaggio negli studi clinici. In uno studio clinico, il farmaco è stato somministrato per via endovenosa fino alla dose di 24 mg/kg.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico noto per daratumumab. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare il paziente per eventuali sintomi di eventi avversi e iniziare immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state reazioni da infusione, affaticamento, nausea, diarrea, crampi muscolari, piressia, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatia sensoriale periferica e infezioni delle vie respiratorie superiori. Le reazioni avverse gravi hanno incluso polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, edema polmonare, influenza, piressia, diarrea e fibrillazione atriale.

Nella Tabella 9 sono riassunte le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Darzalex®. I dati riguardano l’utilizzo di Darzalex® (16 mg/kg) in 1166 pazienti con mieloma multiplo, inclusi 872 pazienti provenienti da tre studi di fase III controllati che hanno ricevuto Darzalex® in combinazione con lenalidomide e desametasone (DRd; n = 283; studio MMY3003); bortezomib e desametasone (DVd; n = 243; studio MMY3004); o bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP; n = 346; studio MMY3007), e da cinque studi clinici aperti in cui i pazienti hanno ricevuto Darzalex® in combinazione con pomalidomide e desametasone (DPd; n = 103), in combinazione con lenalidomide e desametasone (n = 35) oppure come monoterapia (n = 156).

L’elenco include anche le reazioni avverse segnalate nel periodo post-commercializzazione.

La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità, laddove appropriato.

Tabella 9

Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con Darzalex® alla dose di 16 mg/kg.

Classe di sistema organo	Reazione avversa	Frequenza	Incidenza (%)
			Qualsiasi grado	Grado 3−4
Infezioni e infestazioni	Pneumoniaa	molto frequente	16	11
	Infezioni delle vie respiratorie superioria		50	5
	Influenza	frequente	4	1*
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Neutropeniaa	molto frequente	46	38
	Trombocitopeniaa		40	27
	Anemiaa		30	16
	Linfopeniaa		10	8
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni anafilatticheb	non comune	-	-
Disturbi del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica	molto frequente	22	2
	Cefalea	molto frequente	11	<1*
Disturbi cardiaci	Palpitazioni atriali	frequente	4	1
Disturbi vascolari	Ipertensione arteriosaа	molto frequente	10	5
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Tossea	molto frequente	27	<1*
	Dispneaa		19	3
	Edema polmonarea	frequente	1	1
Disturbi gastrointestinali	Diariа	molto frequente	31	3
	Nausea		22	1*
	Vomito		15	1*
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	molto frequente	13	<1*
Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione	Stanchezza	molto frequente	28	5
	Piressia		21	1*
	Edema perifericoа		19	1
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure	Reazione da infusioneс	molto frequente	42	5

* Nessuna reazione di grado 4.

a Indica termini raggruppati.

b Reazione avversa verificatasi nel periodo post-registrazione.

c «Reazione da infusione» comprende eventi riportati dagli investigatori come correlati all'infusione, vedere sotto.

Reazioni da infusione.

Negli studi clinici (monoterapia e terapia combinata; N = 1166), l'incidenza di reazioni da infusione di qualsiasi grado di gravità è stata del 40% alla prima infusione di Darzalex®, del 2% alla seconda infusione e del 4% nelle infusioni successive. Reazioni da infusione di grado 3 si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti con la seconda o successive infusioni. Reazioni da infusione di grado 4 sono state osservate in 2 su 1166 (0,2%) pazienti.

La mediana del tempo all'insorgenza della reazione è stata di 1,4 ore (intervallo da 0 a 72,8 ore). L'incidenza di interruzione dell'infusione a causa delle reazioni è stata del 37%. La durata media della prima, seconda e successive infusioni è stata rispettivamente di 7, 4,3 e 3,4 ore.

Le reazioni da infusione gravi comprendevano broncospasmo, dispnea, edema della laringe, edema polmonare, ipossia e ipertensione. Altre reazioni avverse da infusione comprendevano congestione nasale, tosse, brividi, irritazione alla gola, vomito e nausea (vedere paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Nello studio MMY1001, ai pazienti sottoposti a terapia combinata con daratumumab (n=97), durante la settimana 1 è stata inizialmente somministrata una dose di daratumumab di 16 mg/kg settimana 1, suddivisa in 2 giorni, cioè 8 mg/kg al primo e al secondo giorno.

L'incidenza di reazioni da infusione di qualsiasi grado di gravità è stata del 42%, con il 36% dei pazienti che ha manifestato una reazione il primo giorno della settimana 1, il 4% il secondo giorno della settimana 1 e l'8% in tutte le successive somministrazioni. Il tempo medio all'insorgenza della reazione è stato di 1,8 ore (da 0,1 a 5,4 ore). L'incidenza di interruzione dell'infusione a causa di tali reazioni è stata del 30%. La durata media delle infusioni è stata di: 4,2 ore il primo giorno della settimana 1; 4,2 ore il secondo giorno della settimana 1 e 3,4 ore per le infusioni successive.

Infezioni.

Nei pazienti trattati con Darzalex® in combinazione con altri farmaci, le infezioni di grado 3 e 4 con Darzalex® in combinazione con i farmaci di base sono state riportate con le seguenti frequenze: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%. La polmonite è stata l'infezione grave (grado 3 o 4) più comune durante lo studio. Il trattamento è stato interrotto a causa di infezioni nel 1-5% dei pazienti. Il numero di infezioni con esito fatale negli studi di controllo era generalmente simile nei gruppi di trattamento con Darzalex® e nel gruppo di controllo attivo (< 2%); principalmente polmonite e sepsi.

Emolisi.

Esiste un rischio teorico di emolisi. Il monitoraggio continuo di questo segnale di sicurezza verrà effettuato negli studi clinici e nei dati di sicurezza post-commercializzazione.

Altre popolazioni speciali.

Nello studio di fase III MMY3007, che ha confrontato il trattamento D-VMP con il trattamento VMP in pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato non candidati al trapianto autologo di cellule staminali, l'analisi di sicurezza del sottogruppo di pazienti con un punteggio ECOG di 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) è coerente con la popolazione generale (vedere paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

2 anni.

A causa del possibile rischio di contaminazione microbica, a meno che il metodo di apertura e diluizione non escluda tale rischio, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione della soluzione diluita sono di responsabilità della persona che utilizza il medicinale; la soluzione diluita deve essere conservata a 2−8 °C per non più di 24 ore al riparo dalla luce, seguite da non più di 15 ore (incluso il tempo di infusione) a 15−25 °C e in condizioni di luce ambiente.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura di 2−8 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione della soluzione diluita, vedere il paragrafo «Periodo di validità».

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezionamento.

5 ml o 20 ml di concentrato in flacone di vetro con tappo elastomerico, fascetta di alluminio e capsula di chiusura; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Produttori responsabili del rilascio del lotto.

Janssen Biologics B.V. oppure Celegne AG.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 SB Leiden, Paesi Bassi oppure

Celegne AG, Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Svizzera