Darzalex®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DARAHALEX® (DARZALEX®)

Composición:

principio activo: daratumumab;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de daratumumab;

excipientes: ácido acético glacial; manitol (E 421); polisorbato 20; acetato de sodio, trihidrato; cloruro de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución de color incoloro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales. Daratumumab. Código ATC L01X C24.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano de isotipo IgG1-kappa que se une a la proteína CD38, expresada en niveles elevados en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple, así como en diversos niveles en células y tejidos de otros tipos. La proteína CD38 desempeña varias funciones, tales como adhesión, actividad señalizadora mediada por receptores y actividad enzimática.

Se ha demostrado que daratumumab inhibe fuertemente el crecimiento tumoral in vivo de células que expresan CD38. A partir de estudios in vitro, se ha observado que daratumumab puede ejercer múltiples funciones efectoras, resultando en la muerte inmuno-mediada de células tumorales. Estos estudios sugieren que daratumumab puede inducir la lisis de células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad celular mediada por anticuerpos dependiente de células (ADCC) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos, en tumores malignos que expresan CD38. Como consecuencia de la lisis celular mediada por daratumumab, disminuye el número de subpoblaciones de células supresoras mieloides (CD38+MDSC), células T reguladoras (CD38+Tregs) y células B reguladoras (CD38+Bregs). Se sabe que las células T (CD3+, CD4+ y CD8+) expresan CD38 dependiendo de la etapa de desarrollo y del nivel de activación. Durante el tratamiento con daratumumab, se observó un aumento significativo en el número absoluto de células T CD4+ y CD8+, así como en el porcentaje de linfocitos en sangre periférica y médula ósea. Además, el secuenciamiento del ADN del receptor de células T confirmó que la clonalidad de las células T aumenta con el uso de daratumumab, lo que indica un efecto inmunomodulador que podría contribuir a la respuesta clínica.

Daratumumab indujo apoptosis in vitro tras el entrecruzamiento mediado por el fragmento Fc. Asimismo, daratumumab alteró la actividad enzimática de CD38, inhibiendo la actividad ciclasa y estimulando la actividad hidrolasa. La relevancia clínica de estos efectos in vitro y su impacto sobre el crecimiento tumoral no están completamente esclarecidos.

Recuento de células asesinas naturales (NK) y células T.

Se sabe que las células NK expresan CD38 y son sensibles a la lisis celular mediada por daratumumab. Con el uso de daratumumab, se observó una reducción en el número absoluto y en el porcentaje de células NK totales (CD16+ CD56+) y células NK activadas (CD16+ CD56dim) en sangre periférica y médula ósea. Sin embargo, los niveles basales de células NK antes del inicio del tratamiento no mostraron correlación con la respuesta clínica.

Inmunogenicidad.

En pacientes que recibieron daratumumab como monoterapia (n = 199) o en combinación con otros fármacos (n = 412), se evaluó la presencia de anticuerpos anti-daratumumab en varias ocasiones durante el tratamiento y hasta 8 semanas después de su finalización. Tras el inicio del tratamiento con daratumumab, ningún paciente del grupo de monoterapia desarrolló anticuerpos anti-daratumumab; mientras que en 2 de 412 pacientes del grupo de terapia combinada se detectó un resultado positivo en los análisis de anticuerpos anti-daratumumab. En un paciente del grupo de terapia combinada se detectaron anticuerpos neutralizantes transitorios contra daratumumab.

Sin embargo, el ensayo analítico utilizado presenta limitaciones para detectar anticuerpos anti-daratumumab en presencia de concentraciones elevadas del fármaco. Por lo tanto, no puede establecerse de forma fiable la frecuencia real de desarrollo de anticuerpos.

Eficacia y seguridad clínica.

Mieloma múltiple recién diagnosticado.

Terapia combinada con bortezomib, melfalano y prednisona (VMP) en pacientes no candidatos a trasplante autólogo de células madre.

En un estudio controlado, aleatorizado y abierto de Fase III (MMY3007), se comparó el tratamiento con Darzalex® a una dosis de 16 mg/kg en combinación con bortezomib, melfalano y prednisona (D-VMP) frente a la terapia con VMP sola en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado. Bortezomib se administró por vía subcutánea a una dosis de 1,3 mg/m² de superficie corporal dos veces por semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante el primer ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 dosis), y posteriormente una vez por semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante ocho ciclos adicionales de 6 semanas (ciclos 2−9; 4 dosis por ciclo). Melfalano a una dosis de 9 mg/m² y prednisona a 60 mg/m² se administraron por vía oral en los días 1−4 durante nueve ciclos de 6 semanas (ciclos 1−9). El tratamiento con Darzalex® continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Un total de 706 pacientes fueron aleatorizados: 350 al grupo D-VMP y 356 al grupo VMP. La mediana de edad fue de 71 años (rango: 40–93 años), el 30 % de los pacientes tenían 75 años o más. La mayoría eran de raza caucásica (85 %), el 54 % eran mujeres, el 25 % tenían un estado funcional ECOG (Grupo Cooperativo de Oncología del Este) de 0, el 50 % de 1 y el 25 % de 2. El tipo de proteína de mieloma fue IgG/IgA/cadenas ligeras en el 64 %/22 %/10 % de los pacientes, respectivamente. El 19 % presentaban estadio I, el 42 % estadio II y el 38 % estadio III según la Escala Internacional de Estadificación (ISS). El 84 % de los pacientes presentaban riesgo estándar según el análisis citogenético. La eficacia del tratamiento se evaluó según la supervivencia libre de progresión (SLP), definida según los criterios del Grupo Internacional de Mieloma Múltiple (IMWG).

El análisis primario de SLP en el estudio MMY3007 mostró una mejora en el grupo D-VMP en comparación con el grupo VMP; la mediana de SLP no se alcanzó en el grupo D-VMP y fue de 18,1 meses en el grupo VMP (razón de riesgos [HR] = 0,5; IC del 95 %: 0,38; 0,65; p < 0,0001), lo que representa una reducción del 50 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con el régimen D-VMP. Los resultados del análisis actualizado de SLP, aproximadamente 4 meses después del cierre del registro de datos, continuaron mostrando una mejora en la SLP en el grupo D-VMP en comparación con el grupo VMP. La mediana de SLP no se alcanzó en el grupo D-VMP y fue de 19,3 meses en el grupo VMP (HR = 0,46; IC del 95 %: 0,36; 0,60; p < 0,0001).

Los resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3007 se presentan en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1

Resultados adicionales de eficacia en el estudio MMY3007a

Indicadores de eficacia	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Respuesta general (RPV + RV + RPD + RP) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
Valor pb	< 0,0001
Respuesta completa estricta (RPV) [n (%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Respuesta completa (RV) [n (%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Muy buena respuesta parcial (RPD) [n (%)]	100 (28,6)	90 (25,3)
Respuesta parcial (RP) [n (%)]	69 (19,7)	86 (24,2)
Nivel de negatividad de MZC (IC del 95 %)c (%)	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
Relación de riesgos con IC del 95 %d	4,36 (2,64; 7,21)
Valor pe	< 0,0001

sPR – respuesta parcial estricta; PR – respuesta parcial; VGPR – muy buena respuesta parcial; PR – respuesta parcial; MRD – enfermedad residual mínima.

a Según la población incluida en el estudio.

b Valor p basado en la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel.

c Según el umbral de significación de 10-5.

d Para evaluar la razón de riesgos globales en tablas estratificadas se utiliza la prueba de Mantel-Haenszel. Una razón de riesgos > 1 indica ventaja para D-VMP.

e Valor p basado en la prueba exacta de Fisher.

En los pacientes con respuesta al tratamiento, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0,79 meses (rango: 0,4–15,5 meses) en el grupo D-VMP y de 0,82 meses (rango: 0,7–12,6 meses) en el grupo VMP. La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó en el grupo D-VMP y fue de 21,3 meses (rango: 18,4, no estimable) en el grupo VMP.

Se realizó un análisis de subgrupo en pacientes con edad ≥70 años, o entre 65 y 69 años con estado funcional ECOG 2, o menores de 65 años con comorbilidades significativas o estado funcional ECOG 2 (n = 273 en el grupo D-VMP, n = 270 en el grupo VMP). Los resultados de eficacia en este subgrupo fueron comparables a los de la población general. En este subgrupo, la mediana de PFS no se alcanzó en el grupo D-VMP y fue de 17,9 meses en el grupo VMP (razón de riesgos [HR] = 0,56; IC del 95 %: 0,42, 0,75; p < 0,0001). La tasa de respuesta global fue del 90 % en el grupo D-VMP y del 74 % en el grupo VMP (VGPR: 29 % en el grupo D-VMP y 26 % en el grupo VMP; PR: 22 % en el grupo D-VMP y 18 % en el grupo VMP; sPR: 20 % en el grupo D-VMP y 7 % en el grupo VMP). Los resultados del análisis de seguridad en este subgrupo fueron comparables a los de la población general. Además, los resultados del análisis de seguridad en pacientes con estado funcional ECOG 2 (n = 89 en el grupo D-VMP, n = 84 en el grupo VMP) también fueron comparables a los de la población general.

Mieloma múltiple recidivante/refractario.

Monoterapia.

En dos estudios abiertos se demostró la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con Darzalex® en monoterapia en adultos con mieloma múltiple recidivante y refractario, cuyo tratamiento previo incluyó un inhibidor del proteasoma y agentes inmunomoduladores, y que presentaron progresión de la enfermedad durante la última terapia.

En el estudio MMY2002, 106 pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario recibieron Darzalex® a una dosis de 16 mg/kg hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes fue de 63,5 años (rango: 31 a 84 años), el 11 % de los pacientes tenían ≥75 años, el 49 % eran hombres y el 79 % eran de raza caucásica. Los pacientes habían recibido un promedio de 5 líneas previas de tratamiento. El 80 % de los pacientes habían recibido previamente trasplante autólogo de células madre. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (99 %), lenalidomida (99 %), pomalidomida (63 %) y carfilzomib (50 %). Al inicio del estudio, el 97 % de los pacientes tenían enfermedad refractaria a la última línea de tratamiento, el 95 % a ambos fármacos (inhibidor del proteasoma e inmunomodulador), el 77 % a agentes alquilantes, el 63 % a pomalidomida y el 48 % a carfilzomib.

Los resultados de eficacia evaluados en un análisis intermedio previamente planificado, basados en la evaluación del Comité de Evaluación Independiente (CEI), se presentan en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2

Resultados de eficacia según el CEI en el estudio MMY2002

Indicadores de eficacia	Darzalex® 16 mg/kg N = 106
Frecuencia de respuesta global1 (FRG: CR + PR + VGPR + PR) [n (%)] IC del 95 %	31 (29,2) (20,8; 38,9)
Respuesta completa estricta (CR) [n (%)]	3 (2,8)
Respuesta completa (PR) [n (%)]	0
Muy buena respuesta parcial (VGPR) [n (%)]	10 (9,4)
Respuesta parcial (PR) [n (%)]	18 (17,0)
Frecuencia de eficacia clínica (FRG + MR) [n (%)]	36 (34,0)
Mediana de duración de la respuesta [meses (IC del 95 %)]	7,4 (5,5, no alcanzado)
Mediana del tiempo hasta la respuesta [mes (rango)]	1 (0,9; 5,6)

1 Punto final primario de eficacia (criterios del Grupo Internacional de Estudio del Mieloma Múltiple)

IC: intervalo de confianza; n/e: no estimable; MR: respuesta mínima

La tasa de respuesta global (TRG) en el estudio MMY2002 fue similar independientemente del tipo de tratamiento previo para el mieloma.

Con la actualización de los datos de supervivencia y una mediana de duración del periodo de seguimiento de 14,7 meses, la mediana de supervivencia global (SG) fue de 17,5 meses (IC del 95 %: 13,7, no estimable).

En el estudio GEN501, 42 pacientes con mieloma múltiple refractario y recurrente recibieron Darzalex® a una dosis de 16 mg/kg hasta la progresión de la enfermedad. La edad media de los pacientes fue de 64 años (rango: 44-76 años), el 64 % eran hombres y el 76 % eran de raza caucásica. Los pacientes habían recibido un promedio de 4 líneas previas de tratamiento. El 74 % de los pacientes habían recibido previamente trasplante autólogo de células madre. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (100 %), lenalidomida (95 %), pomalidomida (36 %) y carfilzomib (19 %). Al inicio del estudio, el 76 % de los pacientes tenían enfermedad refractaria a la última línea de tratamiento, el 64 % a un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador, el 60 % a agentes alquilantes, el 36 % a pomalidomida y el 17 % a carfilzomib.

Un análisis intermedio previamente planificado mostró que el tratamiento con daratumumab a una dosis de 16 mg/kg lograba una TRG del 36 % con un 5 % de respuestas completas (RC) y un 5 % de respuestas muy buenas completas (RCMB). La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (rango: 0,5 a 3,2 meses). La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó (IC del 95 %: 5,6 meses, no estimable).

Con la actualización de los datos de supervivencia y una mediana de duración del periodo de seguimiento de 15,2 meses, la mediana de supervivencia global no se alcanzó (IC del 95 %: 19,9 meses, no estimable), y el 74 % de los pacientes aún estaban vivos.

Tratamiento combinado con lenalidomida.

En un estudio abierto, aleatorizado, controlado con tratamiento activo de Fase III (MMY3003), se comparó el tratamiento con Darzalex® a una dosis de 16 mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasona en dosis baja (DRd) frente al tratamiento con lenalidomida y dexametasona en dosis baja (Rd) en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado o refractario que habían recibido al menos una línea previa de tratamiento. La lenalidomida (25 mg una vez al día por vía oral, días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) se administró junto con dexametasona en dosis baja de 40 mg por semana (o dosis reducida de 20 mg por semana para pacientes de 75 años o más, o con índice de masa corporal < 18,5). En los días de infusión de Darzalex®, se administraron 20 mg de dexametasona antes de la infusión y el resto se administró el día siguiente a la infusión. El tratamiento continuó en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Un total de 569 pacientes fueron aleatorizados: 286 al grupo DRd y 283 al grupo Rd. La mediana de edad de los pacientes fue de 65 años (rango: 34-89 años), el 11 % de los pacientes tenían 75 años o más. La mayoría de los pacientes (86 %) habían recibido previamente un inhibidor del proteasoma, el 55 % un agente inmunomodulador (incluyendo el 18 % que habían recibido previamente lenalidomida), y el 44 % habían recibido previamente tanto un inhibidor del proteasoma como un agente inmunomodulador. Al inicio del estudio, el 76 % de los pacientes tenían enfermedad refractaria a la última línea de tratamiento, el 18 % solo al inhibidor del proteasoma y el 21 % a bortezomib. No se permitió la inclusión de pacientes con enfermedad refractaria a lenalidomida.

El estudio MMY3003 mostró una mejora del índice de supervivencia sin progresión (SSP) en el grupo DRd en comparación con el grupo Rd; la mediana de SSP no se alcanzó en el grupo DRd, mientras que fue de 18,4 meses en el grupo Rd (razón de riesgos [HR] = 0,37; IC del 95 %: 0,27; 0,52; p < 0,0001), lo que representa una reducción del 63 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes que recibieron DRd.

Los resultados adicionales de eficacia en el estudio MMY3003 se presentan en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3

Resultados adicionales de eficacia en el estudio MMY3003.

Indicadores de eficacia	Número de pacientes en los que se evaluó la respuesta
Respuesta global (cPR + PR + VGPR + SD) [n (%)]	261 (92,9)	211 (76,4)
Valor p a	< 0,0001
Respuesta completa estricta (cPR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Respuesta completa (PR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Muy buena respuesta parcial (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Respuesta parcial (SD)	48 (17,1)	89 (32,2)
Mediana del tiempo hasta la respuesta [meses (IC del 95 %)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
Mediana de la duración de la respuesta [meses (IC del 95 %)]	NA (NA, NA)	17,4 (17,4, NA)
Tasa de negativización de la MRC (IC del 95 %) b (%)	29,0 (23,8; 34,7)	7,8 (4,9; 11,5)
Relación de riesgos con IC del 95 % c	4,85 (2,93; 8,03)
Valor p d	<0,000001

MRD: enfermedad residual mínima; IC: intervalo de confianza; n/e: no evaluado.

a valor p basado en la prueba chi-cuadrado de Mantel-Haenszel.

b. Basado en la población incluida en el ensayo con un umbral de 10-4.

c La prueba chi-cuadrado determina la razón de riesgos totales. Una razón de riesgos > 1 indica ventaja para DRd.

d valor p basado en la prueba chi-cuadrado de verosimilitud.

No se alcanzó la mediana de SG en ninguno de los grupos de tratamiento. Con una duración media total del periodo de seguimiento de 13,5 meses, la razón de riesgos para SG fue de 0,64 (IC del 95 %: 0,40; 1,01; p = 0,0534).

Tratamiento combinado con bortezomib.

En un estudio aleatorizado, controlado y abierto de Fase III (MMY3004), se comparó el tratamiento con Darzalex® a una dosis de 16 mg/kg en combinación con bortezomib y dexametasona (DVd) frente al tratamiento con bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado o refractario que habían recibido al menos una línea de terapia. Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea o infusión intravenosa a una dosis de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), con ciclos repetidos cada 21 días (3 semanas), durante un total de 8 ciclos. La dexametasona se administró por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada uno de los 8 ciclos de terapia con bortezomib (80 mg/semana durante dos de cada tres semanas del ciclo de bortezomib) o a una dosis reducida de 20 mg/semana en pacientes mayores de 75 años, con índice de masa corporal <18,5, diabetes mellitus mal controlada o intolerancia a la terapia previa con esteroides. En los días de infusión de Darzalex®, se administró dexametasona a una dosis de 20 mg antes de la infusión. El tratamiento con Darzalex® continuó hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Se aleatorizaron 498 pacientes: 251 al grupo DVd y 247 al grupo Vd. Las características demográficas y clínicas basales fueron comparables en ambos grupos. La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (rango entre 30 y 88 años), el 12 % de los pacientes tenían ≥ 75 años. El 69 % de los pacientes habían recibido previamente un inhibidor del proteasoma (66 % habían recibido bortezomib) y el 76 % habían recibido un agente inmunomodulador (42 % recibieron lenalidomida). Al inicio, el 32 % de los pacientes tenían enfermedad refractaria al último tratamiento, el 33 % solo al agente inmunomodulador y el 28 % al lenalidomida. No se permitió la inclusión de pacientes con enfermedad refractaria a bortezomib.

El estudio MMY3004 mostró una mejora en la SLP en el grupo DVd en comparación con el grupo Vd; no se alcanzó la mediana de SLP en el grupo DVd, mientras que fue de 7,2 meses en el grupo Vd (HR [IC del 95 %]: 0,39 [0,28; 0,53], valor p < 0,0001), lo que representa una reducción del 61 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes que recibieron DVd en comparación con Vd.

Tabla 4

Resultados adicionales de eficacia en el estudio MMY3004.

Indicadores de eficacia	Número de pacientes en los que se evaluó la respuesta
Respuesta global (RC + CR + VGPR + PR) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
Valor p a	<0,0001
Respuesta completa estricta (RC)	11 (4,6)	5 (2,1)
Respuesta completa (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
Muy buena respuesta parcial (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
Respuesta parcial (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)
Mediana del tiempo hasta la respuesta [meses (rango)]	0,9 (0,8; 1,4)	1,6 (1,5; 2,1)
Mediana de la duración de la respuesta [meses (IC del 95 %)]	NA (11,5; NA)	7,9 (6,7; 11,3)
Tasa de negativización de la MIE (IC del 95 %) b (%)	13,5 % (9,6 %; 18,4 %)	2,8 % (1,1 %; 5,8 %)
Relación de riesgos con IC del 95 % c	5,37 (2,33; 12,37)
Valor p d	0,000006

MRC: enfermedad residual mínima; IC: intervalo de confianza; n/e: no evaluado.

a Valor p basado en la prueba chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel.

b Basado en la población según tratamiento asignado y con un umbral de 10-4.

c La prueba chi-cuadrado determina la razón de riesgos totales. Una razón de riesgos > 1 indica ventaja para DVd.

d Valor p basado en la prueba de razón de verosimilitud chi-cuadrado.

No se alcanzó la mediana de SG en ninguno de los grupos de tratamiento. Con una mediana general de duración del periodo de seguimiento de 7,4 meses (IC del 95 %: 0,0; 14,9), la razón de riesgos para SG fue de 0,77 (IC del 95 %: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Electrofisiología cardiaca.

Dado que daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1-kappa, existe una baja probabilidad de interacción directa con los canales iónicos. El efecto de daratumumab sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio abierto con 83 pacientes (estudio GEN501) con mieloma múltiple refractario y recurrente tras infusiones de daratumumab (en dosis de 4–24 mg/kg). Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos mixtos lineales mostraron ausencia de aumento significativo del intervalo medio QTcF (es decir, superior a 20 ms) a la concentración máxima (Cmax) de daratumumab.

Farmacocinética.

La farmacocinética de daratumumab tras administración intravenosa en dosis de 0,1 mg/kg a 24 mg/kg en monoterapia fue evaluada en pacientes con mieloma múltiple recurrente y refractario.

En las cohortes con dosis de 1 a 24 mg/kg, la concentración máxima en suero (Cmax) tras la primera dosis aumentó aproximadamente de forma proporcional a la dosis, y el volumen de distribución correspondió a la distribución inicial en el compartimento plasmático. Tras la última infusión semanal, la Cmax de daratumumab aumentó más que proporcionalmente a la dosis, de acuerdo con la distribución mediada por el blanco del fármaco. El valor de AUC aumentó más que proporcionalmente a la dosis, y el aclaramiento disminuyó con el aumento de la dosis. Estas observaciones indican que la saturación de CD38 puede ocurrir a dosis más altas de daratumumab, tras lo cual el efecto del aclaramiento dependiente del enlazamiento al blanco se minimiza y el aclaramiento de daratumumab se aproxima al aclaramiento lineal del IgG1 endógeno. El aclaramiento también disminuye con dosis múltiples, lo que podría estar relacionado con la reducción de la carga tumoral.

Con el aumento de la dosis y la administración repetida del fármaco, el periodo de semivida en la fase terminal aumenta. La semivida media (desviación estándar [DE]) de daratumumab en la fase terminal tras la primera dosis de 16 mg/kg fue de 9 (4,3) días. La semivida en la fase terminal de daratumumab tras la última dosis de 16 mg/kg aumentó, aunque no hay datos suficientes para una evaluación adecuada. Según el análisis farmacocinético poblacional, la semivida media (DE) relacionada con la eliminación lineal no específica fue de aproximadamente 18 (9) días; esta es la semivida en la fase terminal que se puede esperar con la saturación completa del aclaramiento mediado por el blanco y con la administración repetida de daratumumab.

Al final de la administración semanal del fármaco según el régimen recomendado de monoterapia con 16 mg/kg, la concentración media (DE) de Cmax del fármaco en suero fue de 915 (410,3) mcg/ml, aproximadamente 2,9 veces mayor que tras la primera infusión. La concentración media (residual) del fármaco en suero antes de la administración de la siguiente dosis al final del periodo de administración semanal fue de 573 (331,5) mcg/ml.

Con el fin de describir las características farmacocinéticas de daratumumab y evaluar el impacto de variables independientes sobre su perfil farmacocinético en pacientes con mieloma múltiple, se realizaron tres análisis farmacocinéticos poblacionales; el análisis 1 (n=223) incluyó pacientes que recibieron DARA-ZALEX® como monoterapia, mientras que los análisis 2 (n = 694) y 3 (n = 352) incluyeron pacientes con mieloma múltiple que recibieron daratumumab como parte de terapia combinada. El análisis 2 incluyó 694 pacientes (n = 326 en el grupo lenalidomida+dexametasona, n = 246 en el grupo bortezomib+dexametasona, n = 99 en el grupo pomalidomida+dexametasona, n = 11 en el grupo bortezomib+melphalan+prednisona y n = 12 en el grupo bortezomib+talidomida+dexametasona).

El análisis 3 incluyó 352 pacientes (grupo bortezomib+melphalan+prednisona).

Basándose en los resultados del análisis farmacocinético de monoterapia con daratumumab, la concentración de daratumumab en estado de equilibrio se alcanza aproximadamente a los 5 meses en cada ciclo de 4 semanas (hasta la 21.ª infusión), y la relación media (DE) de Cmax en estado de equilibrio respecto a Cmax tras la primera dosis fue de 1,6 (0,5). El valor medio (DE) del volumen de distribución en el compartimento central fue de 56,98 (18,07) ml/kg.

Con pacientes con mieloma múltiple que recibieron terapia combinada con daratumumab, se realizaron dos análisis farmacocinéticos adicionales. Los perfiles de concentración-tiempo de daratumumab fueron similares tras monoterapia y terapia combinada. La semivida media estimada aproximada en la fase terminal relacionada con el aclaramiento lineal en la terapia combinada fue de aproximadamente 22–23 días.

Según los resultados de los tres análisis farmacocinéticos poblacionales, el peso corporal se identificó como covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento de daratumumab. Por lo tanto, la dosificación basada en el peso corporal es una estrategia adecuada para pacientes con mieloma múltiple.

Grupos especiales de pacientes

Efecto de la edad y el sexo.

Según los resultados de tres análisis farmacocinéticos poblacionales con pacientes que recibieron monoterapia con daratumumab o daratumumab en combinación con diferentes fármacos, se determinó que la edad (rango de 31 a 93 años) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de daratumumab, y la exposición a daratumumab en pacientes más jóvenes (≤ 65 años, n = 515) y mayores (> 65 y ≤ 75 años, n = 562; > 75 años, n = 181) fue comparable.

El sexo no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a daratumumab.

Pacientes con disfunción renal.

No se realizaron estudios formales de daratumumab con pacientes con disfunción renal. Tres análisis farmacocinéticos poblacionales se realizaron basándose en datos previos de función renal de pacientes que recibieron monoterapia con daratumumab o daratumumab en combinación con diferentes fármacos. Estos análisis incluyeron en total 381 pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina [CRCL] ≥ 90 ml/min), 480 pacientes con disfunción renal leve (CRCL < 90 y ≥ 60 ml/min), 376 pacientes con disfunción renal moderada (CRCL < 60 y ≥ 30 ml/min) y 20 pacientes con disfunción renal grave o enfermedad renal en estadio terminal (CRCL < 30 ml/min). No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a daratumumab entre pacientes con disfunción renal y pacientes con función renal normal.

Pacientes con disfunción hepática.

No se realizaron estudios formales de daratumumab con pacientes con disfunción hepática. Es poco probable que los cambios en la función hepática afecten al aclaramiento de daratumumab, ya que las moléculas IgG1-kappa, como daratumumab, no se metabolizan mediante vías metabólicas hepáticas.

Se realizaron tres análisis farmacocinéticos poblacionales con pacientes que recibieron monoterapia con daratumumab o daratumumab en combinación con diferentes fármacos. Estos análisis incluyeron en total 1081 pacientes con función hepática normal (niveles de bilirrubina total y aspartato aminotransferasa [AST] ≤ límite superior normal [LSN]), 159 pacientes con disfunción hepática leve (bilirrubina total 1,0–1,5 × LSN o AST > LSN) y 7 pacientes con disfunción hepática moderada (bilirrubina total > 1,5–3,0 × LSN; n = 6) o grave (bilirrubina total > 3,0 × LSN; n = 1). No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a daratumumab entre pacientes con disfunción hepática y pacientes con función hepática normal.

Etnia.

Los resultados de tres análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes que recibieron monoterapia con daratumumab o daratumumab en combinación con diferentes fármacos muestran que la exposición a daratumumab fue comparable en pacientes de raza caucásica (n = 1046) y en representantes de otras razas (n = 212).

Características clínicas.

Indicaciones.

Darzalex® se indica:

• en combinación con bortezomib, melfalano y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recién diagnosticado que no son candidatos para trasplante autólogo de células madre;
• como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recidivante y refractario cuyo tratamiento previo incluyó un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador, y en quienes se ha producido progresión de la enfermedad durante la última terapia;
• en combinación con lenalidomida y dexametasona, o con bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos una línea de terapia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción.

Dado que daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1-kappa, la excreción renal y el metabolismo mediado por enzimas hepáticas probablemente no sean las vías principales de eliminación del fármaco sin cambios. Por lo tanto, no se espera que las alteraciones en las enzimas que metabolizan los medicamentos influyan en la eliminación de daratumumab. Debido a su alta afinidad por un epítopo único en CD38, no se prevé que daratumumab influya sobre las enzimas que metabolizan los medicamentos.

Las evaluaciones farmacocinéticas clínicas de pomalidomida, talidomida y bortezomib no han demostrado interacción medicamentosa clínicamente relevante entre Darzalex® y estos medicamentos que forman parte del tratamiento combinado.

Efecto sobre los resultados de la prueba antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta)

Daratumumab se une a CD38 en los eritrocitos y afecta los resultados de las pruebas de compatibilidad, incluyendo el cribado de anticuerpos y la prueba cruzada de compatibilidad (ver sección «Precauciones de uso»). Los métodos para eliminar la interferencia de daratumumab con los eritrocitos incluyen el tratamiento de los eritrocitos reactivos con ditiotreitol (DTT) para romper su unión con daratumumab, o bien otros métodos validados localmente. Dado que el DTT puede afectar los resultados de la determinación del grupo sanguíneo del sistema Kell, tras la exclusión o detección de anticuerpos alogénicos mediante eritrocitos tratados con DTT, se deben suministrar unidades negativas para Kell. Además, se puede considerar la necesidad de realizar fenotipificación o genotipificación (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre los resultados de los análisis de electroforesis de proteínas séricas y electroforesis con inmunofijación

Daratumumab puede detectarse mediante los análisis de electroforesis de proteínas séricas (SPE) y electroforesis con inmunofijación (IFE), utilizados para el seguimiento de inmunoglobulinas monoclonales (proteína M). Esto puede provocar resultados falsos positivos en los análisis SPE e IFE en pacientes con presencia de proteína M del tipo IgG-kappa, lo que a su vez puede afectar la evaluación inicial de respuesta completa según los criterios del Grupo Internacional para el Estudio del Mieloma Múltiple (IMWG). Para facilitar la determinación de la respuesta completa en pacientes con una muy buena respuesta parcial sostenida, en quienes se sospeche posible interferencia de daratumumab en los resultados del análisis, se debe considerar el uso de un análisis IFE específico y validado para daratumumab, con el fin de diferenciar daratumumab del resto de proteína M endógena residual en el suero del paciente.

Características de uso.

Reacciones de infusión.

El medicamento DARADEX® puede provocar reacciones de infusión (RI) graves, incluyendo reacciones anafilácticas (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante la administración del medicamento se debe controlar al paciente en busca de aparición de RI. El monitoreo del paciente en el que se presenten RI de cualquier grado de gravedad debe continuar hasta la desaparición de los síntomas.

En estudios clínicos, las RI se registraron en aproximadamente la mitad de todos los pacientes que recibieron DARADEX®.

La mayoría de las RI ocurrieron durante la primera infusión y fueron de grado 1-2 (ver sección «Reacciones adversas»). En un 4 % de todos los pacientes, las RI ocurrieron tras recibir más de una infusión. Se presentaron reacciones graves, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión, edema de laringe y edema pulmonar. Los síntomas principales incluyeron congestión nasal, tos, irritación de garganta, escalofríos, vómitos y náuseas. Los síntomas menos frecuentes fueron sibilancias, rinitis alérgica, pirexia, molestias en el pecho, prurito e hipotensión (ver sección «Reacciones adversas»).

Antes de la administración de DARADEX®, se debe administrar a los pacientes antihistamínicos, medicamentos antipiréticos y corticosteroides para reducir el riesgo de aparición de RI. La infusión de DARADEX® debe suspenderse ante la aparición de cualquier RI de cualquier grado de gravedad y, si es necesario, iniciar el tratamiento o tratamiento de soporte para la RI. En pacientes con reacciones de infusión de grado 1, 2 o 3, al reanudar la infusión se debe reducir la velocidad de infusión. En caso de reacción anafiláctica o reacción potencialmente mortal (grado 4), se deben iniciar inmediatamente las medidas de reanimación adecuadas. El tratamiento con DARADEX® debe interrumpirse inmediata y definitivamente (ver sección «Vía de administración y dosis» y sección «Contraindicaciones»).

Para reducir el riesgo de reacciones de infusión de tipo tardío, a todos los pacientes se les debe administrar corticosteroides orales tras la infusión de DARADEX®. Además, se debe considerar la necesidad de administrar medicamentos tras la infusión (por ejemplo, corticosteroides inhalados, broncodilatadores de acción corta y prolongada) a pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica para tratar complicaciones respiratorias si estas se presentan (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Neutropenia/trombocitopenia.

DARADEX® puede agravar la neutropenia y trombocitopenia provocadas por la terapia concomitante (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante el tratamiento se debe realizar periódicamente un hemograma completo según las instrucciones de uso de los medicamentos empleados en la terapia concomitante. Se debe controlar al paciente con neutropenia en busca de signos de infección. Puede ser necesario suspender la administración de DARADEX® para permitir la recuperación del recuento de leucocitos. No se recomienda reducir la dosis de DARADEX®. Se debe considerar la necesidad de tratamiento de soporte mediante transfusiones sanguíneas o el uso de factores de crecimiento.

Efecto sobre los resultados de la prueba antiglobulina indirecta (prueba indirecta de Coombs).

Daratumumab se une a los CD38 presentes en baja cantidad en los eritrocitos sanguíneos, lo que puede provocar un resultado positivo en la prueba indirecta de Coombs. Un resultado positivo en la prueba indirecta de Coombs mediado por daratumumab puede persistir hasta 6 meses tras la última infusión de daratumumab. Se debe tener en cuenta que la unión de daratumumab a los eritrocitos puede enmascarar la detección de anticuerpos frente a antígenos menores en el suero del paciente. El uso del medicamento no afecta los resultados de la determinación del grupo sanguíneo ABO ni del factor Rh del paciente.

Los pacientes deben ser fenotipados y sometidos a cribado antes del inicio del tratamiento con daratumumab. El fenotipado debe realizarse antes del inicio del tratamiento con daratumumab según la práctica local. Daratumumab no afecta al genotipado de eritrocitos, por lo que este puede realizarse en cualquier momento.

En caso de transfusión programada, se debe informar a los centros de transfusión sobre el posible efecto del medicamento sobre los resultados de la prueba antiglobulina indirecta (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En caso de transfusión urgente, los bancos de sangre locales pueden proporcionar concentrado de eritrocitos compatible con ABO/RhD, sin prueba cruzada.

Efecto sobre la determinación de respuesta completa.

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG-kappa que puede detectarse mediante electroforesis de proteínas séricas (SPE) y electroforesis con inmunofijación (IFE), utilizadas para el seguimiento clínico de la proteína M endógena (ver sección «Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Esta interacción puede afectar la determinación de respuesta completa y progresión de la enfermedad en algunos pacientes con proteína M IgG-kappa.

Sustancias auxiliares.

Cada vial de 5 ml y 20 ml de DARADEX® contiene 0,4 mmol y 1,6 mmol (9,3 mg y 37,3 mg) de sodio, respectivamente. Esto equivale al 0,46 % y al 1,86 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto, respectivamente.

Rastreabilidad.

Para mejorar la rastreabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado al paciente.

Uso durante el embarazo y la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses tras la interrupción del tratamiento con daratumumab.

Embarazo.

No existen datos de estudios sobre el riesgo de uso de daratumumab durante el embarazo en humanos ni en animales. Se sabe que los anticuerpos monoclonales IgG1 atraviesan la placenta tras el primer trimestre de embarazo. Por lo tanto, daratumumab no debe administrarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la mujer supere los riesgos potenciales para el feto. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, se debe informar sobre el posible riesgo para el feto.

Lactancia.

No se sabe si daratumumab se excreta en la leche materna humana o animal.

La IgG materna se excreta en la leche materna, pero no penetra en cantidades significativas en la sangre de recién nacidos y lactantes, ya que se degrada en el tracto gastrointestinal y no se absorbe.

El efecto de daratumumab sobre recién nacidos/lactantes es desconocido. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con DARADEX® debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad.

No existen datos sobre la evaluación del posible efecto de daratumumab sobre la fertilidad en hombres y mujeres.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

DARADEX® no afecta o afecta mínimamente la capacidad de reacción al conducir vehículos o utilizar máquinas. Sin embargo, se han notificado casos de fatiga en pacientes que recibieron daratumumab, lo cual debe tenerse en cuenta al conducir vehículos o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis.

Darzalex® debe ser administrado por un médico en un entorno con acceso a medios de reanimación.

Para reducir el riesgo de reacciones por infusión (IR), se deben administrar medicamentos adecuados antes y después de la infusión de daratumumab. Véanse más adelante «Terapia concomitante recomendada», «Tratamiento de las reacciones por infusión» y la sección «Precauciones de uso».

Dosificación

Miéloma múltiple recién diagnosticado.

Esquema de administración de Darzalex® en combinación con bortezomib, melfalano y prednisona (esquema de ciclos de 6 semanas) para pacientes no candidatos a trasplante autólogo de células madre: la dosis recomendada de Darzalex® es de 16 mg/kg de peso corporal. El medicamento se administra mediante infusiones intravenosas según el esquema indicado en la tabla 5.

Tabla 5

Esquema de administración del medicamento Darzalex® en combinación con bortezomib, melfalano y prednisona ([esquema VMP (bortezomib [Velcade], melfalano y prednisona)]; esquema de ciclos de 6 semanas).

Semanas	Esquema de administración
Semanas 1–6	Semanal (6 dosis en total)
Semanas 7–54a	Cada tres semanas (16 dosis en total)
Desde la semana 55 hasta la progresión de la enfermedadb	Cada cuatro semanas

a La primera dosis del esquema de administración de cada ciclo de 3 semanas se administra en la semana 7.

b La primera dosis del esquema de administración de cada ciclo de 4 semanas se administra en la semana 55.

El bortezomib se administra dos veces por semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante el primer ciclo de 6 semanas, y posteriormente una vez por semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante otros ocho ciclos de 6 semanas. Para obtener información sobre las dosis de los medicamentos dentro del régimen VMP y el esquema de administración en combinación con el medicamento DARADEX® véase la sección «Farmacodinámica».

Miéloma múltiple recidivante/refractario.

Esquema de administración del medicamento como monoterapia y en combinación con lenalidomida (esquema de administración en ciclos de 4 semanas): la dosis recomendada de DARADEX® es de 16 mg/kg de peso corporal. El medicamento se administra mediante infusiones intravenosas según el esquema de administración que se muestra en la tabla 6.

Tabla 6

Esquema de administración del medicamento DARADEX® como monoterapia y en combinación con lenalidomida (esquema de administración en ciclos de 4 semanas).

Semanas	Esquema de administración
Semanas 1–8	Semanal (8 dosis en total)
Semanas 9–24a	Cada dos semanas (8 dosis en total)
Desde la semana 25 hasta la progresión de la enfermedadb	Cada cuatro semanas

a La primera dosis del esquema de administración de cada ciclo de 2 semanas se administra en la semana 9.

b La primera dosis del esquema de administración de cada ciclo de 4 semanas se administra en la semana 25.

Para obtener información sobre las dosis y el esquema de administración de los medicamentos utilizados en combinación con el medicamento DARZALEX®, consulte la sección «Farmacodinámica» y las instrucciones correspondientes para uso médico de los medicamentos.

Esquema de administración en combinación con bortezomib (esquema de ciclos de 3 semanas):

la dosis recomendada del medicamento DARZALEX® es de 16 mg/kg de peso corporal. El medicamento se administra mediante infusiones intravenosas según el esquema de administración indicado en la tabla 7.

Tabla 7

Esquema de administración del medicamento DARZALEX® en combinación con bortezomib (esquema de ciclos de 3 semanas).

Semanas	Esquema de administración
Semanas 1–9	Semana a semana (total de 9 dosis)
Semanas 10–24 a	Cada tres semanas (total de 5 dosis)
Desde la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad b	Cada cuatro semanas

a La primera dosis del esquema de administración de cada ciclo de 3 semanas se administra en la semana 10.

b La primera dosis del esquema de administración de cada ciclo de 4 semanas se administra en la semana 25.

Para obtener información sobre las dosis y los esquemas de administración de los medicamentos utilizados junto con el medicamento DARADEX®, véase la sección «Farmacodinámica» y las instrucciones correspondientes para uso médico de los medicamentos.

Velocidad de infusión.

Después de la dilución, la solución del medicamento DARADEX® debe administrarse por vía intravenosa con una velocidad inicial de infusión indicada en la tabla 8 a continuación. El aumento progresivo de la velocidad de infusión solo debe considerarse en ausencia de reacciones relacionadas con la infusión.

Tabla 8

Velocidad de infusión del medicamento DARADEX®.

Administración de la infusión	Volumen de dilución	Velocidad inicial de infusión (primera hora)	Aumento progresivo de la velocidad de infusióna	Velocidad máxima de infusión
Infusión semana 1
Variante 1 (administración única)
Semana 1 Día 1 (16 mg/kg)	1000 ml	50 ml/h	50 ml/h cada hora	200 ml/h
Variante 2 (dosis dividida)
Semana 1 Día 1 (8 mg/kg)	500 ml	50 ml/h	50 ml/h cada hora	200 ml/h
Semana 1 Día 2 (8 mg/kg)	500 ml	50 ml/h	50 ml/h cada hora	200 ml/h
Infusión semana 2 (16 mg/kg) b	500 ml	50 ml/h	50 ml/h cada hora	200 ml/h
Infusiones subsiguientesc	500 ml	100 ml/h	50 ml/h cada hora	200 ml/h

a El aumento gradual de la velocidad de infusión solo debe considerarse en ausencia de reacciones relacionadas con la infusión.

b El volumen de dilución de 500 ml solo debe utilizarse si no se han observado reacciones relacionadas con la infusión durante las primeras 3 horas tras la primera infusión. En caso contrario, debe continuar utilizando el volumen de dilución de 1000 ml y las instrucciones para la primera infusión.

c El ajuste del ritmo inicial para infusión posteriores (por ejemplo, tercera infusión) solo debe aplicarse si no se han registrado reacciones relacionadas con la infusión durante las dos primeras infusiones a una velocidad final de infusión ≥ 100 ml/h. En caso contrario, utilice las instrucciones para la segunda infusión.

Tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión.

Para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión, deben administrarse medicamentos adecuados antes de la administración de DARAHEX\®.

Si se producen reacciones relacionadas con la infusión de cualquier grado de gravedad, se debe interrumpir inmediatamente la infusión de DARAHEX\® y tratar los síntomas presentes.

La gestión de las reacciones relacionadas con la infusión también puede requerir reducción de la velocidad de infusión o la interrupción del tratamiento con DARAHEX\®, según se indica a continuación (ver sección «Precauciones de empleo»).

• Grado 1-2 (leve a moderado): tras la desaparición de los síntomas de la reacción, la infusión debe reiniciarse a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad a la que se produjo la reacción. Si no reaparecen los síntomas de reacción relacionada con la infusión, la velocidad de infusión puede aumentarse con incrementos clínicamente adecuados y con intervalos hasta alcanzar la velocidad máxima de 200 ml/h (tabla 8).
• Grado 3 (grave): tras la desaparición de los síntomas de la reacción, la infusión debe reiniciarse a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad a la que se produjo la reacción. Si no reaparecen los síntomas de reacción relacionada con la infusión, la velocidad de infusión puede aumentarse con incrementos clínicamente adecuados y con intervalos (tabla 8). Si reaparece una reacción de grado 3, debe repetirse el procedimiento indicado anteriormente. Si las reacciones relacionadas con la infusión de grado 3 o superior se producen por tercera vez, debe interrumpirse completamente el tratamiento con DARAHEX\®.
• Grado 4 (potencialmente mortal): interrumpir el tratamiento con DARAHEX\®.

Dosificación olvidada(s).

Si se olvida una dosis programada de DARAHEX\®, debe administrarse tan pronto como sea posible y el esquema de dosificación debe ajustarse, manteniendo el intervalo entre dosis.

Ajuste de la dosis.

No se recomienda reducir la dosis de DARAHEX\®. En caso de toxicidad hematológica, puede ser necesario suspender el tratamiento para permitir la recuperación de los recuentos sanguíneos (ver sección «Precauciones de empleo»). Para información sobre los medicamentos utilizados en combinación con DARAHEX\®, ver las instrucciones correspondientes de cada medicamento.

Terapia concomitante recomendada.

Medicamentos previos a la infusión.

Los medicamentos previos a la infusión deben administrarse para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión a todos los pacientes de 1 a 3 horas antes de cada infusión de DARAHEX\® de la siguiente manera:

• Corticosteroides (de acción prolongada o de liberación intermedia).

Monoterapia:

Metilprednisolona 100 mg o medicamento equivalente por vía intravenosa. Tras la segunda infusión, la dosis de corticosteroides puede reducirse (metilprednisolona 60 mg por vía oral o intravenosa).

Terapia combinada:

Dexametasona 20 mg o medicamento equivalente debe administrarse antes de cada infusión de DARAHEX\® (ver sección «Farmacodinamia»).

La dexametasona se administra por vía intravenosa antes de la primera infusión de DARAHEX\®, y la administración oral puede considerarse antes de infusiones posteriores. No deben administrarse corticosteroides concomitantes adicionales según el esquema de tratamiento (por ejemplo, prednisona) en los días de infusión de DARAHEX\® cuando los pacientes hayan recibido dexametasona como premedicación.

• Antipiréticos (paracetamol en dosis de 650–1000 mg por vía oral).
• Antihistamínico (difenhidramina 25–50 mg por vía oral o intravenosa o medicamento equivalente).

Medicamentos posteriores a la infusión.

Los medicamentos posteriores a la infusión deben administrarse para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión de tipo tardío de la siguiente manera:

Monoterapia:

Corticosteroides orales (20 mg de metilprednisolona o dosis equivalente de corticosteroide de liberación intermedia o de acción prolongada según estándares locales) deben administrarse cada dos días tras todas las infusiones (empezando al día siguiente a la infusión).

Terapia combinada:

Debe considerarse la posibilidad de administrar dosis bajas de metilprednisolona oral (≤ 20 mg) o equivalente al día siguiente de la administración de DARAHEX\®. Sin embargo, si se administran corticosteroides concomitantes según el esquema de tratamiento (por ejemplo, dexametasona, prednisona) al día siguiente de la infusión de DARAHEX\®, puede no ser necesaria la administración adicional de medicamentos posteriores a la infusión (ver «Farmacodinamia»).

Además, en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, debe considerarse la administración de medicamentos posteriores a la infusión que incluyan broncodilatadores de acción corta y prolongada y corticosteroides inhalados. Si el paciente no presenta reacciones relacionadas con la infusión significativas tras las primeras cuatro infusiones, el médico puede decidir interrumpir la administración de estos medicamentos inhalados posteriores a la infusión.

Prevención de la reactivación del virus del herpes zóster.

Debe considerarse la profilaxis antiviral para prevenir la reactivación del virus del herpes zóster.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función renal.

No se han realizado estudios formales sobre el uso de daratumumab en pacientes con alteración de la función renal. Según el análisis farmacocinético poblacional, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se han realizado estudios formales sobre el uso de daratumumab en pacientes con alteración de la función hepática. Según el análisis farmacocinético poblacional, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

No se considera necesario ajustar la dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

El medicamento DARAHEX\® está indicado para administración intravenosa. Se administra mediante infusión intravenosa tras diluir la solución inyectable con cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %).

El frasco está diseñado para uso único.

Preparar la solución para infusión en condiciones asépticas de la siguiente manera:

• Determinar la dosis (mg), el volumen total (ml) de la solución de DARAHEX\® necesaria y el número de frascos de DARAHEX\® según el peso corporal del paciente.
• Comprobar que la solución de DARAHEX\® sea de color incoloro a amarillo. No utilizar la solución si presenta partículas opacas, impurezas o cambios de color.
• En condiciones asépticas, extraer del bolsa/contenedor de infusión un volumen de cloruro sódico 0,9 % equivalente al volumen necesario de la solución de DARAHEX\®.
• Extraer el volumen necesario de la solución de DARAHEX\® y añadirlo al bolsa/contenedor de infusión que contiene la solución de cloruro sódico 0,9 % hasta alcanzar el volumen adecuado. Las bolsas/contenedores de infusión deben estar fabricados con cloruro de polivinilo (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) o una mezcla de poliolefina (PP + PE). Diluir en condiciones asépticas adecuadas. Desechar cualquier parte no utilizada de la solución restante en el frasco.
• Agitar suavemente la bolsa/contenedor para mezclar la solución. No agitar enérgicamente.
• Antes de la administración, comprobar la solución en busca de inclusiones mecánicas y cambios de color. La solución diluida puede contener partículas proteicas muy pequeñas, de semitransparentes a blancas, ya que daratumumab es una proteína. No utilizar la solución si presenta partículas opacas, impurezas o cambios de color.
• Dado que DARAHEX\® no contiene conservantes, la solución diluida debe administrarse dentro de las 15 horas (incluido el tiempo de infusión) a temperatura ambiente (15–25 °C) y con luz ambiente.
• Si la solución no se utiliza inmediatamente, puede conservarse hasta 24 horas antes de la administración a una temperatura de 2–8 °C en un lugar protegido de la luz. No congelar.
• La solución debe administrarse mediante infusión intravenosa utilizando un sistema de infusión equipado con un regulador de flujo y con un filtro estéril, no pirógeno, de polisulfona de poliéter (PES) con baja unión a proteínas (tamaño de poro 0,22 o 0,2 μm). Deben utilizarse sistemas intravenosos de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP o PE.
• No administrar DARAHEX\® simultáneamente con otros medicamentos mediante el mismo sistema de administración intravenosa.
• No conservar la parte no utilizada de la solución de infusión para su uso posterior. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse según los requisitos locales.

Pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de DARAHEX\® en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles (ver sección «Farmacodinamia»).

Sobredosificación.

Síntomas. No hay experiencia de sobredosificación en estudios clínicos. En un estudio clínico, el medicamento se administró intravenosamente hasta una dosis de 24 mg/kg.

Tratamiento. No existe antídoto específico conocido para daratumumab. En caso de sobredosificación, debe vigilarse estrechamente al paciente por la aparición de cualquier síntoma de reacciones adversas y debe iniciarse inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron reacciones relacionadas con la infusión, fatiga, náuseas, diarrea, calambres musculares, fiebre, tos, neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatía sensorial periférica e infección de las vías respiratorias superiores. Las reacciones adversas graves incluyeron neumonía, infecciones de las vías respiratorias superiores, edema pulmonar, gripe, fiebre, diarrea y fibrilación auricular.

En la tabla 9 se resumen las reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron DARZALEX®. Los datos reflejan la administración de DARZALEX® (16 mg/kg) a 1166 pacientes con mieloma múltiple, incluidos 872 pacientes de tres estudios controlados de fase III que recibieron DARZALEX® en combinación con lenalidomida y dexametasona (DRd; n = 283; estudio MMY3003); bortezomib y dexametasona (DVd; n = 243; estudio MMY3004); o bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP; n = 346; estudio MMY3007), así como 294 pacientes de cinco ensayos clínicos abiertos, en los que los pacientes recibieron DARZALEX® en combinación con pomalidomida y dexametasona (DPd; n = 103), en combinación con lenalidomida y dexametasona (n = 35) o como monoterapia (n = 156).

También se incluyen en el listado las reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización.

La frecuencia se define como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, cuando procede.

Tabla 9

Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple que recibieron DARZALEX® a una dosis de 16 mg/kg.

Clase de órganos y sistemas	Reacción adversa	Frecuencia	Prevalencia (%)
			Cualquier grado	Grado 3−4
Infecciones e infestaciones	Neumoníaa	muy frecuente	16	11
	Infecciones de las vías respiratorias superioresa		50	5
	Gripe	frecuente	4	1*
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Neutropeniaa	muy frecuente	46	38
	Trombocitopeniaa		40	27
	Anemiaa		30	16
	Linfopeniaa		10	8
Alteraciones del sistema inmunitario	Reacciones anafilácticasb	raro	-	-
Alteraciones del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica	muy frecuente	22	2
	Cefalea	muy frecuente	11	<1*
Alteraciones cardíacas	Latidos auriculares	frecuente	4	1
Alteraciones del sistema vascular	Hipertensión arteriala	muy frecuente	10	5
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Tosa	muy frecuente	27	<1*
	Disneaa		19	3
	Edema pulmonara	frecuente	1	1
Alteraciones gastrointestinales	Diarréa	muy frecuente	31	3
	Náuseas		22	1*
	Vómitos		15	1*
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Calambres musculares	muy frecuente	13	<1*
Alteraciones sistémicas y en el lugar de administración	Debilidad	muy frecuente	28	5
	Pirexia		21	1*
	Edema periféricoa		19	1
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones por procedimientos	Reacción por infusiónc	muy frecuente	42	5

* Sin reacciones de grado 4.

a Indica términos agrupados.

b Reacción adversa notificada en el período poscomercialización.

c «Reacción de infusión» incluye eventos definidos por los investigadores como relacionados con la infusión, véase a continuación.

Reacciones de infusión.

En los estudios clínicos (monoterapia y tratamiento combinado; N = 1166), la frecuencia de reacciones de infusión de cualquier grado de gravedad fue del 40 % durante la primera infusión de Darzalex®, del 2 % durante la segunda infusión y del 4 % durante infusión posterior. Durante la segunda o posteriores infusiones, las reacciones de infusión de grado 3 ocurrieron en menos del 1 % de los pacientes. Se notificaron reacciones de infusión de grado 4 en 2 de 1166 pacientes (0,2 %).

La mediana del tiempo hasta el inicio de la reacción fue de 1,4 horas (rango de 0 a 72,8 horas). La frecuencia de interrupciones de la infusión debido a reacciones fue del 37 %. La duración media de la primera, segunda y posteriores infusiones fue de 7, 4,3 y 3,4 horas, respectivamente.

Las reacciones graves de infusión incluyeron broncoespasmo, disnea, edema de glotis, edema pulmonar, hipoxia e hipertensión. Otras reacciones adversas relacionadas con la infusión incluyen congestión nasal, tos, escalofríos, irritación de garganta, vómitos y náuseas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En el estudio MMY1001, a los pacientes que recibieron terapia combinada con daratumumab (n = 97), durante la primera semana se administró inicialmente una dosis de daratumumab de 16 mg/kg dividida en 2 días, es decir, 8 mg/kg el primer y segundo día.

La frecuencia de aparición de reacciones de infusión de cualquier grado de gravedad fue del 42 %, de los cuales el 36 % de los pacientes experimentaron la reacción el primer día de la semana 1, el 4 % el segundo día de la semana 1 y el 8 % durante todas las administraciones posteriores. El tiempo medio hasta la aparición de la reacción fue de 1,8 horas (de 0,1 a 5,4 horas). La frecuencia de interrupciones de la infusión debido a estas reacciones fue del 30 %. La duración media de las 10 infusiones fue: 4,2 horas durante el primer día de la semana 1; 4,2 horas durante el segundo día de la semana 1 y 3,4 horas para las infusiones posteriores.

Infecciones.

En pacientes que recibieron Darzalex® como parte de un tratamiento combinado, las infecciones de grado 3 y 4 con Darzalex® en combinación con terapias de fondo se notificaron con las siguientes frecuencias: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 27 %, Rd: 23 %; D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DPd: 28 %. La neumonía fue la infección grave (grado 3 o 4) más frecuente durante el estudio. El tratamiento se interrumpió debido a infecciones en un 1–5 % de los pacientes. El número de infecciones con desenlace fatal en los estudios controlados fue generalmente similar entre los grupos de tratamiento que incluían Darzalex® y el grupo de control activo (< 2 %); principalmente neumonía y sepsis.

Hemólisis.

Existe un riesgo teórico de hemólisis. Se continuará con un monitoreo continuo de esta señal de seguridad en estudios clínicos y datos poscomercialización.

Otras poblaciones especiales.

En el estudio de Fase III MMY3007, que comparó el tratamiento con D-VMP frente a VMP en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que no eran candidatos a trasplante autólogo de células madre, el análisis de seguridad del subgrupo de pacientes con un estado funcional ECOG de 2 puntos (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) fue coherente con la población general (véase la sección «Farmacodinámica»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Vencimiento.

2 años.

Debido al posible riesgo de contaminación microbiana, a menos que el método de apertura y dilución excluya dicho riesgo, el medicamento debe administrarse inmediatamente. Si el medicamento no se administra inmediatamente, el período y las condiciones de almacenamiento de la solución diluida son responsabilidad de la persona que lo administre; la solución diluida debe conservarse a una temperatura de 2−8 °C durante un máximo de 24 horas en un lugar protegido de la luz, seguido de un máximo de 15 horas (incluyendo el tiempo de infusión) a una temperatura de 15−25 °C y luz ambiente.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura de 2−8 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Las condiciones de almacenamiento de la solución diluida se describen en la sección «Vencimiento».

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

5 ml o 20 ml de concentrado en un frasco de vidrio con tapón elastomérico, cubierta de aluminio y tapa de desprendimiento; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

Fabricantes responsables de la liberación del lote.

Janssen Biologics B.V. o Celgene AG.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 SB Leiden, Países Bajos o

Celgene AG, Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Suiza