ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Дарунавир КРКА (Darunavir KRKA)

Состав:

действующее вещество: дарунавир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 600 мг дарунавира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; диоксид кремния коллоидный безводный; силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая; стеарат магния; пленочная оболочка: пленочная смесь (смесь поливинилового спирта, макрогола, диоксида титана, талька); оксид железа желтый; оксид железа красный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: оранжево-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 2» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) (KD 4,5×10^–12 М). Он селективно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирионов.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЭС₅₀ в диапазоне 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавир демонстрирует противовирусную активность in vitro в отношении широкого спектра вирусов группы ВИЧ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О со значениями ЭС₅₀ от < 0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЭС₅₀ значительно ниже 50 % диапазона клеточной токсичности (от 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентность

In vitro отбор резистентных к дарунавиру вирусов дикого типа ВИЧ-1 происходил длительно (> 3 лет). Отобранные вирусы не были способны к росту в присутствии дарунавира в концентрации более 400 нМ. Вирусы, отобранные в этих условиях и проявлявшие сниженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: 23–50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру у вирусов, появлявшихся в ходе эксперимента по отбору, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавира с низкой дозой ритонавира снижался, если до начала лечения присутствовало 3 или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение периода лечения.

Вирусы, выделенные у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и имевших вирусологическую неудачу вследствие повторной виремии, которые до начала лечения были чувствительны к тиапронавиру, в подавляющем большинстве случаев сохраняли чувствительность к тиапронавиру после лечения.

Наименьшая частота развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и впервые леченных дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрёстная резистентность

Доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавиру; перекрёстной резистентности с другими ингибиторами протеазы не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Экспозиция дарунавира выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами. Увеличение экспозиции дарунавира у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами можно объяснить более высокой концентрацией α₁-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы крови, что увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует ферменты CYP3A и тем самым значительно повышает концентрацию дарунавира в плазме крови.

Всасывание

После перорального применения дарунавир быстро всасывается. Максимальная концентрация (C_max) дарунавира в плазме крови при применении с низкой дозой ритонавира достигается через 2,5–4,0 часа.

Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет приблизительно 37 % и увеличивается до 82 % при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Общий фармакокинетический эффект усиления действия ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного перорального приёма 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при применении с низкой дозой ритонавира была на 30 % ниже, чем при приёме во время еды. Таким образом, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на экспозицию дарунавира.

Распределение

Приблизительно 95 % дарунавира связывается с белками плазмы крови. Дарунавир связывается преимущественно с AAG.

После внутривенного введения объём распределения дарунавира составлял 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Биотрансформация

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой CYP, почти исключительно изоферментом CYP3A4. При применении 14С-дарунавира большая часть радиоактивности в плазме крови после однократного приёма 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю исходного действующего вещества. У человека идентифицировано не менее 3 окисленных метаболитов дарунавира; активность всех метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз ниже активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приёма 400/100 мг 14С-дарунавира с дозой ритонавира приблизительно 79,5 % и 13,9 % введённого 14С-дарунавира определялись в кале и моче соответственно. На долю неизменённого дарунавира приходилось приблизительно 41,2 % и 7,7 % введённой дозы в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял приблизительно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром.

Клиренс дарунавира после внутривенного введения только дарунавира (150 мг) составлял 32,8 л/час и 5,9 л/час — с низкой дозой ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у детей в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥ 20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15–20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 40 кг, ранее не получавших антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело к экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки может быть использован для лечения подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела > 40 кг, ранее не получавших антиретровирусное лечение и не имеющих мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, и с количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток × 10⁶/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг до < 20 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, подтверждены схемы дозирования дарунавира/ритонавира 1 раз в сутки для детей с массой тела не менее 15 кг, ранее не получавших антиретровирусное лечение или ранее получавших антиретровирусное лечение, без мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, и с количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=12, возраст ≥ 65 лет) показал, что фармакокинетика дарунавира существенно не отличается в возрастном диапазоне (18–75 лет) (см. раздел «Особенности применения»). Однако доступны лишь ограниченные данные по пациентам в возрасте от 65 лет.

Пол

Была выявлена несколько более высокая (на 16,8 %) экспозиция дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с мужчинами. Это различие не считается клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования баланса масс с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что приблизительно 7,7 % принятой дозы дарунавира было выведено с мочой в неизменённом виде.

Отсутствуют значительные различия фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина составляет 30–60 мл/мин) (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. При одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови пациентов с лёгкой (класс А по классификации Child-Pugh) и умеренной (класс В по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Однако концентрация свободной фракции дарунавира была выше приблизительно на 55 % (класс А по классификации Child-Pugh) и на 100 % (класс В по классификации Child-Pugh) соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, поэтому дарунавир следует применять с осторожностью. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучалось (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавира/ритонавира после приёма в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Однако фармакокинетические параметры несвязанной (то есть активной) фракции дарунавира были менее снижены в период беременности по сравнению с послеродовым периодом вследствие повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показано для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг показаны для обеспечения необходимого режима дозирования:

для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов, ранее уже получавших антиретровирусную терапию, включая тех пациентов, которые получали интенсивную антиретровирусную терапию;
для лечения инфекции ВИЧ-1 у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг.

Следует с осторожностью начинать лечение препаратом Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира, учитывая историю лечения каждого пациента и формы мутаций, ассоциированные с различными препаратами. Необходимо руководствоваться результатами генотипного или фенотипного тестирования, если возможно, и историей лечения пациента при применении препарата Дарунавир КРКА (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда–Пью).

Комбинация с рифампицином при одновременном применении с низкой дозой ритонавира*.

Совместное применение с комбинацией лопинавир/ритонавир*.

Совместное применение с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum)*.

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и активными субстанциями, клиренс которых в значительной мере определяется активностью изофермента CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме крови связано с развитием серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций. К таким препаратам относятся:

алфузоцин;
амиодарон, бепридила, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин;
астемизол, терфенадин;
колхицин при применении пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью*;
препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргоновин);
элбасвир/гразопревир;
цисаприд;
дапоксетин;
домперидон;
налоксегол;
луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол*;
триазолам, пероральный мидазолам (предупреждение относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил;
симвастатин, ловастатин и ломитапид*;
тикагрелор*.

*См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только среди взрослых пациентов.

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный ритонавиром

Дарунавир/ритонавир — ингибиторы CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме крови, что в первую очередь может быть причиной усиленного или более продолжительного терапевтического эффекта, а также побочных реакций.

Одновременное применение дарунавира/ритонавира с препаратами, которые активно метаболизируются CYP3A, может привести к снижению концентрации этих активных метаболитов в плазме крови, что потенциально может привести к потере их терапевтического эффекта (см. таблицу 1). Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A и увеличение системной экспозиции которых может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции (узкий терапевтический индекс) (см. раздел «Противопоказания»).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Поэтому дарунавир следует принимать только с низкой дозой ритонавира как фармакокинетический усилитель (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и угнетение активности CYP2D6 при применении комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть объяснено применением низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (например, с флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2C9 (например, с варфарином) и CYP2C19 (например, с метадоном), может привести к снижению системного воздействия этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2C8 изучалось только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2C8 (например, с паклитакселом, розиглитазоном, репаглинидом), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавир угнетает транспортные белки Р-гп, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому совместное применение с субстратами этих транспортеров может привести к повышению концентрации этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, статинов и бозентана; см. таблицу 1).

Лекарственные средства, влияющие на экспозицию дарунавира/ритонавира

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению концентрации этих соединений, а затем и дарунавира в плазме крови, что, в свою очередь, вызывает потерю терапевтического эффекта и возможное развитие резистентности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). К противопоказанным индукторам CYP3A относятся рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, которые угнетают CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с индинавиром, азольными противогрибковыми средствами, в частности с клотримазолом) не рекомендуется; эти взаимодействия описаны в таблице 1.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия дарунавира/ритонавира с антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами указаны в таблице 1. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале (ДИ) среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 % (не выявлено – НВ).

Некоторые исследования взаимодействия (отмеченные в таблице «#») проводили, применяя меньшую дозу дарунавира, чем рекомендовано, или используя другой режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, показан клинический мониторинг безопасности.

Ниже приведенный перечень примеров взаимодействия между лекарственными средствами не является исчерпывающим, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого лекарственного средства, которое применяется вместе с дарунавиром, чтобы получить информацию о метаболизме, пути взаимодействия, потенциальных рисках и необходимых определенных действиях при одновременном применении.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозированию

Лекарственное средство по направлениям лечения

Взаимодействие

Изменение среднего геометрического значения (%)

Рекомендации по одновременному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ

Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы

Долутегравир

долутегравир AUC ↓ 22 %

долутегравир C24 ч ↓38 %

долутегравир Cmax ↓ 11 %

дарунавир ↔*

* Согласно сравнительным данным перекрестных исследований и историческим данным фармакокинетики

Дарунавир с низкой дозой ритонавира и долутегравир можно применять без коррекции дозы.

Ралтегравир

Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови.

На данный момент влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым. Дарунавир с низкой дозой ритонавира и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

диданозин AUC ↓ 9 %

диданозин Cmin НВ

диданозин Cmax ↓ 16 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин следует применять натощак: принимать за 1 час до или через 2 часа после приема дарунавира с низкой дозой ритонавира с едой.

Тенофовир дизопроксил

245 мг 1 раз в сутки

тенофовир AUC ↑ 22 %

тенофовир Cmin ↑ 37 %

тенофовир Cmax ↑ 24 %

#дарунавир AUC ↑ 21 %

#дарунавир Cmin ↑ 24 %

#дарунавир Cmax ↑ 16 %

(↑ тенофовира от эффекта MDR-1 транспорта в почечных канальцах)

При одновременном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с тенофовиром дизопроксилом рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системными или почечными заболеваниями или у пациентов, принимающих нефротоксические средства.

Эмтрицитабин/тенофовир алафенамид

тенофовир алафенамид ↔

тенофовир ↑

Рекомендуемая доза эмтрицитабина/тенофовира алафенамида составляет 200/10 мг 1 раз в сутки при применении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не изучалось. Поскольку пути элиминации других НИОТ — зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина, преимущественно выводящихся почками, и абакавира, который не метаболизируется CYP450, не ожидается взаимодействие этих лекарственных средств и дарунавира с низкой дозой ритонавира.

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с этими НИОТ без коррекции дозы.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки

эфавиренц AUC ↑ 21 %

эфавиренц Cmin ↑ 17 %

эфавиренц Cmax ↑ 15 %

#дарунавир AUC ↓ 13 %

#дарунавир Cmin ↓ 31 %

#дарунавир Cmax ↓ 15 %

(↑ эфавиренца от подавления CYP3A)

(↓ дарунавира от индукции CYP3A)

При применении дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцем рекомендуется контроль токсического воздействия на центральную нервную систему, связанного с увеличением концентрации эфавиренца.

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к недостаточному значению Cmin дарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, следует назначать дозировку дарунавира/ритонавира по 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Этравирин 100 мг 2 раза в сутки

этравирин AUC ↓ 37 %

этравирин Cmin ↓ 49 %

этравирин Cmax ↓ 32 %

дарунавир AUC ↑ 15 %

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы.

Невирапин 200 мг 2 раза в сутки

невирапин AUC ↑ 27 %

невирапин Cmax ↑ 47 %

невирапин Cmax ↑ 18 %

#дарунавир: концентрация совпадала с предыдущими данными

(↑ невирапина от подавления CYP3A)

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции дозы.

Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки

рилпивирин AUC ↑ 130 %

рилпивирин Cmin ↑ 178 %

рилпивирин Cmax ↑ 79 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 11 %

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира и рилпивирин можно применять без коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ – без дополнительного применения низкой дозы ритонавира†

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки

атазанавир AUC ↔

атазанавир Cmin ↑ 52 %

атазанавир Cmax ↓ 11 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Атазанавир: сравнение

атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции дозы.

Индинавир 800 мг 2 раза в сутки

индинавир AUC ↑ 23 %

индинавир Cmin ↑ 125 %

индинавир Cmax ↔

#дарунавир AUC ↑ 24 %

#дарунавир Cmin ↑ 44 %

#дарунавир Cmax ↑ 11 %

Индинавир: сравнение

индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При применении в комбинации с дарунавиром с низкой дозой ритонавира может быть необходимо снижение дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки при непереносимости.

Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки

#дарунавир AUC ↓ 26 %

#дарунавир Cmin ↓ 42 %

#дарунавир Cmax ↓ 17 %

саквинавир AUC ↓ 6 %

саквинавир Cmin ↓ 18 %

саквинавир Cmax ↓ 6 %

Саквинавир:

сравнение саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир:

сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Не рекомендуется применять дарунавир с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром.

ИП ВИЧ – с одновременным применением низкой дозы ритонавира †

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки.

Лопинавир/ритонавир 533,3/133,3 мг 2 раза в сутки

лопинавир AUC ↑ 9 %

лопинавир Cmin ↑ 23 %

лопинавир Cmax ↓ 2 %

дарунавир AUC ↓ 38 %‡

дарунавир Cmin ↓ 51 %‡

дарунавир Cmax ↓ 21 %‡

лопинавир AUC ↔

лопинавир Cmin ↑ 13 %

лопинавир Cmax ↑ 11 %

дарунавир AUC ↓ 41 %

дарунавир Cmin ↓ 55 %

дарунавир Cmax ↓ 21 %

‡ данные основаны на нестандартизованной дозе

В связи с уменьшением экспозиции (AUC) дарунавира на 40 % соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и комбинации препаратов лопинавир/ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНТАГОНИСТ CCR5

Маравирок 150 мг 2 раза в сутки

маравирок AUC ↑ 305 %

маравирок Cmin НВ

маравирок Cmax ↑ 129 %

концентрация дарунавира и ритонавира совпадала с предыдущими данными

Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

АНТАГОНИСТ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Альфузозин

На основании теоретических соображений ожидается, что дарунавир будет увеличивать концентрацию альфузозина в плазме крови

(подавление CYP3A).

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и альфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНЕСТЕТИК

Альфентанил

Не изучалось. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

Одновременное применение с дарунавиром с низкой дозой ритонавира может требовать снижения дозы альфентанила и требует контроля риска развития удлиненного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид

Флекаинид

Лидокаин (системный)

Мексилетин

Пропафенон

Амиодарон

Бепридила

Дронедарон

Ивабрадин

Хинидин

Ранолазин

Не изучалось. Ожидается, что дарунавир с низкой дозой ритонавира будет увеличивать концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме крови (подавление CYP3A и/или CYP2D6).

Рекомендуется с осторожностью применять дарунавир с низкой дозой ритонавира с антиаритмическими препаратами и, по возможности, контролировать терапевтические концентрации этих препаратов.

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира с амиодароном, бепридила, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин 0,4 мг однократно

дигоксин AUC ↑ 61 %

дигоксин Cmin НВ

дигоксин Cmax ↑ 29 %

(↑ дигоксина от возможного подавления P-гп)

Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать минимальную возможную дозу дигоксина в начале терапии при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при оценке общего клинического состояния пациента.

АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки

кларитромицин AUC ↑ 57 %

кларитромицин Cmin ↑ 174 %

кларитромицин Cmax ↑ 26 %

#дарунавир AUC ↓ 13 %

#дарунавир Cmin ↑ 1 %

#дарунавир Cmax ↓ 17 %

Концентрация 14-OH-кларитромицина не была выявлена при применении в комбинации с дарунавиром/ритонавиром

(↑ кларитромицина через подавление CYP3A и возможное подавление P-гп).

Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

При применении пациентам с нарушениями функции почек см. инструкцию для медицинского применения кларитромицина для определения рекомендуемой дозы.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ

Апиксабан

Ривароксабан

Не изучалось. Одновременное применение усиленного дарунавира с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию (подавление CYP3A и/или P-гп).

Применение усиленного дарунавира с прямым пероральным антикоагулянтом (DOAC), метаболизирующимся CYP3A4 и переносимым P-гп, не рекомендуется, поскольку это может привести к повышенной частоте кровотечений.

Дабигатрана этексилат

Эдоксабан

дабигатрана этексилат (150 мг):

дарунавир/ритонавир 800/100 мг однократная доза:

дабигатран AUC ↑ 72 %

дабигатран Cmax ↑ 64 %

дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки:

дабигатран AUC ↑ 18 %

дабигатран Cmax ↑ 22 %

дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг однократная доза:

дабигатран AUC ↑ 164 %

дабигатран Cmax ↑ 164 %

дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг 1 раз в сутки:

дабигатран AUC ↑ 88 %

дабигатран Cmax ↑ 99 %

Дарунавир/ритонавир:

Следует рассмотреть возможность клинического мониторинга и/или снижения дозы DOAC при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром, если DOAC переносится P-гп, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан.

Дарунавир/кобицистат:

Необходимы клинический мониторинг и снижение дозы при одновременном применении с дарунавиром/кобицистатом, если DOAC переносится P-гп, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан.

Тикагрелор

Исходя из теоретических соображений, одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором может повышать концентрацию тикагрелора (подавление CYP3A и/или P-гп).

Одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Клопидогрель

Не изучалось. Ожидается, что одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром уменьшит концентрацию активного метаболита клопидогреля в плазме крови, что может снизить антиагрегантное действие клопидогреля.

Одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром не рекомендуется. Следует применять другие антиагреганты, на которые не влияет подавление или усиление CYP (например, прасугрель).

Варфарин

Не изучалось. Концентрация варфарина может изменяться в результате одновременного применения с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

Рекомендовано контролировать международное нормализованное отношение при применении варфарина в комбинации с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Фенобарбитал

Фенилтоин

Не изучалось. Ожидается, что фенобарбитал и фенилтоин будут уменьшать концентрацию дарунавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция ферментов CYP450).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами.

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

карбамазепин AUC ↑ 45 %

карбамазепин Cmin ↑ 54 %

карбамазепин Cmax ↑ 43 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 15 %

дарунавир Cmax ↔

Не рекомендуется изменять дозу дарунавира/ритонавира. Если необходимо сочетать применение дарунавира/ритонавира с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать на возможные связанные с карбамазепином побочные реакции. Для получения адекватного ответа необходимо контролировать концентрацию карбамазепина и титровать его дозу. По результатам исследований, доза карбамазепина может быть снижена на 25–50 % при применении дарунавира/ритонавира.

Клоназепам

Не изучалось. Одновременное применение усиленного дарунавира с клоназепамом может увеличить концентрацию клоназепама (подавление CYP3A).

Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении усиленного дарунавира с клоназепамом.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки

Сертралин 50 мг 1 раз в сутки

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

пароксетин AUC ↓ 39 %

пароксетин Cmin ↓ 37 %

пароксетин Cmax ↓ 36 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

сертралин AUC ↓ 49 %

сертралин Cmin ↓ 49 %

сертралин Cmax ↓ 44 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↓ 6 %

#дарунавир Cmax ↔

Совместное применение с дарунавиром/ритонавиром (низкая доза) может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови (подавление CYP2D6 и/или CYP3A).

При одновременном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клинической оценкой ответа на лечение антидепрессантами.

Следует контролировать ответ на лечение антидепрессантами у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов и начинающих лечение дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

При одновременном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.

ПРОТИВОРЕВНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИЭМЕТИКИ)

Домперидон

Не изучалось.

Одновременное применение домперидона с усиленным дарунавиром противопоказано.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Вориконазол

Не изучалось. Ритонавир может уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови

(индукция ферментов CYP450).

Вориконазол не следует применять с дарунавиром с низкой дозой ритонавира, кроме случаев, когда оценка соотношения польза/риск оправдывает применение вориконазола.

Флуконазол

Изавуконазол

Итраконазол

Позаконазол

Клотримазол

Не изучалось. Дарунавир может повышать плазменную концентрацию противогрибковых средств, а позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (подавление CYP3A и/или Р-гп).

Не изучалось. Одновременное системное применение клотримазола и усиленного дарунавира может повысить концентрацию дарунавира и/или клотримазола в плазме крови. Дарунавир AUC24ч ↑ 33 % (на основании популяционной фармакокинетической модели).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение. При одновременном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицин

Не изучалось. Одновременное применение колхицина и дарунавира с низкой дозой ритонавира может увеличить экспозицию колхицина (подавление CYP3A и/или P-гп).

Пациентам с нормальной функцией печени или почек рекомендуется уменьшить дозу колхицина или сделать перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение дарунавира с низкой дозой ритонавира. Противопоказано применение дарунавира с колхицином пациентам с нарушениями функции почек или печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

артеметер AUC ↓ 16 %

артеметер Cmin ↔

артеметер Cmax ↓ 18 %

дигидроартемизин AUC ↓ 18 %

дигидроартемизин Cmin ↔

дигидроартемизин Cmax ↓ 18 %

люмефантрин AUC ↑ 175 %

люмефантрин Cmin ↑ 126 %

люмефантрин Cmax ↑ 65 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 13 %

дарунавир Cmax ↔

Применение дарунавира и артеметера/люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением экспозиции люмефантрина эту комбинацию препаратов следует применять с осторожностью.

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не изучалось. Рифампицин и рифапентин являются мощными индукторами CYP3А, они могут привести к существенному снижению концентрации других ингибиторов протеазы и, как следствие, к вирусологической неудаче и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). При попытках преодолеть снижение экспозиции повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира при применении рифампицина очень часто наблюдались реакции со стороны печени.

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и рифапентина не рекомендуется. Одновременное применение рифампицина с дарунавиром с низкой дозой ритонавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифабутин 150 мг через день

рифабутин AUC** ↑ 55 %

рифабутин Cmin** ↑ НВ

рифабутин Cmax** ↔

дарунавир AUC ↑ 53 %

дарунавир Cmin ↑ 68 %

дарунавир Cmax ↑ 39 %

** сумма активной фракции рифабутина (исходное лекарственное вещество

+ метаболит 25-О-дезацетил)

Исследование взаимодействия показало сопоставимые системные экспозиции рифабутина при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки отдельно и 150 мг 1 раз в 2 суток в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (600/100 мг 2 раза в сутки) с 10-кратным увеличением суточной экспозиции активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. Кроме того, AUC суммы действующих веществ рифабутина (неизмененная исходная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1,6 раза, тогда как Сmax оставалась сопоставимой. Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют. (рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома CYP3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной экспозиции дарунавира при одновременном применении комбинации дарунавира и 100 мг ритонавира с рифабутином (150 мг 1 раз в 2 суток).

Снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифабутина 1 раз в 2 суток) и повышенный контроль связанных с рифабутином побочных реакций необходим для пациентов, которые применяют комбинацию дарунавира с ритонавиром. В случае возникновения проблем безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования рифабутина и/или мониторинг уровня рифабутина.

Следует учитывать официальные руководства по соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

На основании данных по безопасности дарунавира/ритонавира, увеличение экспозиции дарунавира при наличии рифабутина не требует коррекции дозы дарунавира/ритонавира.

На основании данных фармакокинетического моделирования уменьшать дозу на 75 % также следует пациентам, которые получают рифабутин в дозах, отличных от 300 мг в сутки.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Эверолимус

Иринотекан

Не изучалось. Ожидается, что дарунавир будет повышать концентрацию этих противораковых средств в плазме крови (подавление CYP3A).

Концентрация этих лекарственных средств может повышаться при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов. Следует с осторожностью назначать эти противораковые средства одновременно с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

Одновременное применение эверолимуса или иринотекана с дарунавиром с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА/НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветиапин

Не изучалось. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме крови (подавление CYP3A).

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к увеличению кветиапин-зависимой токсичности. Повышенная концентрация кветиапина может привести к коме.

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Луразидон

Пимозид

Сертиндол

Не изучалось. Ожидается, что дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме крови (подавление CYP3A, CYP2D6 и/или P-гп).

Может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и пимозида или сертиндола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не изучалось. Ожидается, что дарунавир будет повышать концентрацию этих бета-блокаторов в плазме крови (подавление CYP2D6)

Рекомендуемое клиническое наблюдение при одновременном применении дарунавира с бета-блокаторами. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Не изучалось. Ожидается, что дарунавир с низкой дозой ритонавира может повышать концентрацию блокаторов кальциевых каналов в плазме крови (подавление CYP3A и/или CYP2D6).

Рекомендуемое клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Кортикостероиды, преимущественно метаболизирующиеся с помощью CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)

Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раза в сутки и 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев концентрация флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличивалась, тогда как внутренний уровень кортизола снижался примерно до 86 % (90 % ДИ 82–89 %). Больший эффект можно ожидать при ингаляционном пути введения флукатизона. Влияние системного приема кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказон. Влияние высокой системной экспозиции флутиказона на уровень ритонавира в плазме крови неизвестно.

Другие кортикостероиды: взаимодействие не изучалось. Концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме с дарунавиром с низкой дозой ритонавира, что приводит к уменьшению концентрации кортизола в сыворотке крови.

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и кортикостероидов (любого пути введения), метаболизирующихся с помощью CYP3A, может увеличить риск развития системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников.

Одновременное применение вместе с кортикостероидами, метаболизирующимися с помощью CYP3A, не рекомендуется, за исключением случаев потенциальной пользы лечения над риском, когда состояние пациентов нужно контролировать на появление системных кортикостероидных эффектов.

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных кортикостероидов, менее зависимых от метаболизма CYP3A, например беклометазона, особенно для длительного применения.

Дексаметазон (для системного применения)

Не изучалось. Дексаметазон может уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови (индукция CYP3A).

Следует с осторожностью применять системный дексаметазон для системного применения с усиленным дарунавиром.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Не изучалось. Одновременное системное применение бозентана и дарунавира с низкой дозой ритонавира может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови.

При одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира следует наблюдать за переносимостью бозентана пациентом.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС))

Ингибиторы NS3-4A

Элбасвир/глекапревир

Дарунавир с низкой дозой ритонавира может повышать экспозицию глекапревира (подавление CYP3A и OATP1B).

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и элбасвира/глекапревира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Глекапревир/пирбентрелсвир

С теоретических соображений усиленный дарунавир может увеличить влияние глекапревира и пирбентрелсвира (подавление P-гп, BCRP и/или OATP1B1/3).

Не рекомендуется применять усиленный дарунавир одновременно с глекапревиром/пирбентрелсвиром.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Экстракт зверобоя (Hypericum perforatum )

Не изучалось. Ожидается, что экстракт зверобоя будет уменьшать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция CYP450).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение следует прекратить и по возможности проверить уровень вирусов. Экспозиция дарунавира (а также экспозиция ритонавира) может повыситься после прекращения применения экстракта зверобоя.

Эффект индукции может длиться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя.

ИНГИБИТОРЫ HMG COA-РЕДУКТАЗЫ

Ловастатин

Симвастатин

Не изучалось. Ожидается, что ловастатин и симвастатин могут иметь значительно большую концентрацию в плазме крови при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира (подавление CYP3A).

Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина может вызвать миопатию, включая рабдомиолиз. Поэтому одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и ловастатина и симвастатина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки

аторвастатин AUC ↑ в 3–4 раза

аторвастатин Cmin ↑ ≈ 5,5–10 раз

аторвастатин Cmax ↑ ≈ 2 раза

#дарунавир/ритонавир

Если рекомендовано применение аторвастатина и дарунавира с низкой дозой ритонавира, начальная доза аторвастатина должна составлять 10 мг 1 раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина осуществлять в соответствии с клиническим ответом.

Правастатин 40 мг, однократная доза

правастатин AUC ↑ 81 %¶

правастатин Cmin НВ

правастатин Cmax ↑ 63 %

¶у ограниченной подгруппы пациентов наблюдалось увеличение в 5 раз

Если необходимо применение правастатина и дарунавира с низкой дозой ритонавира, рекомендуется применять минимальную возможную начальную дозу правастатина и титровать ее до достижения желаемого клинического эффекта, одновременно учитывая безопасность применения.

Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки

розувастатин AUC ↑ 48 %║

розувастатин Cmax ↑ 144 %║

║ согласно опубликованным данным по дарунавиру/ритонавиру

Если необходимо применение розувастатина и дарунавира с низкой дозой ритонавира, рекомендуется применять минимальную возможную начальную дозу розувастатина и титровать ее до достижения желаемого клинического эффекта, одновременно учитывая безопасность применения.

ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ломитапид

Не изучалось. Теоретически усиленный дарунавир может увеличить влияние ломитапида при одновременном применении (подавление CYP3A).

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНТАГОНИСТЫ Н2-РЕЦЕПТОРОВ

Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира может применяться одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без коррекции дозы.

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Эверолимус

Не изучалось. Экспозиция этих иммуносупрессантов будет увеличиваться при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира (подавление CYP3A).

Рекомендовано осуществлять наблюдение за терапевтическими эффектами иммуносупрессантов при одновременном применении препаратов.

Одновременное применение эверолимуса с дарунавиром с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ

Сальметерол

Не изучалось. Одновременное применение сальметерола и дарунавира с низкой дозой ритонавира может привести к повышению концентрации сальметерола в плазме крови.

Одновременное применение сальметерола и дарунавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется. Эта комбинация может привести к повышенной частоте побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовую тахикардию при применении сальметерола.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛЕЧЕНИЕ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Метадон индивидуальная доза от 55 до 150 мг 1 раз в сутки

R(-) метадон AUC ↓ 16 %

R(-) метадон Cmin ↓ 15 %

R(-) метадон Cmax ↓ 24 %

Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии с одновременным применением дарунавира/ритонавира. Однако увеличение дозы метадона может быть необходимо при длительном одновременном применении из-за индукции метаболизма ритонавиром. Поэтому рекомендовано клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может требовать коррекции доз для некоторых пациентов.

Бупренорфин/налоксон 8 мг/2 мг – 16 мг/4 мг 1 раз в сутки

Проводились исследования с дозами дарунавира, ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

† Эффективность и безопасность применения дарунавира и 100 мг ритонавира с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, с (фос)ампренавиром и типранавиром) у инфицированных ВИЧ пациентах не установлены. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

‡ Исследование проводилось с тенофовира дисопроксила фумаратом 300 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При снижении или утрате вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавир следует всегда применять перорально с низкими дозами ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной незначительно повышает концентрацию дарунавира. Изменение дозы ритонавира не рекомендуется.

Дарунавир преимущественно связывается с AAG. Это связывание с белком является показателем насыщения связи, зависящим от концентрации. Поэтому замещение белка лекарственными средствами, имеющими более высокое сродство к связыванию с AAG, не исключено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым ранее применяли антиретровирусное лечение (режим дозирования — 1 раз в сутки)

Дарунавир в комбинации с кобицистатом или с низкой дозой ритонавира, или с другим фармакокинетическим усилителем 1 раз в сутки нельзя применять пациентам, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, с одной или более мутациями, вызывающими резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл, или при количестве CD4+ < 100 клеток × 10⁶/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), отличным от ≥ 2 НИЗТ, у данной категории пациентов не изучались. Доступны ограниченные данные по пациентам с генетическими группами ВИЧ-1, отличными от группы В (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Дарунавир не рекомендуется применять детям в возрасте до 12 лет и с массой тела < 40 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность

Дарунавир/ритонавир можно применять в период беременности только в случаях, когда ожидаемая польза от применения превышает потенциальный риск. Следует соблюдать осторожность при применении препарата беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку информация о применении дарунавира пациентам в возрасте от 65 лет ограничена, следует с осторожностью назначать дарунавир таким пациентам, поскольку у них чаще наблюдаются нарушения функции печени и сопутствующие заболевания или они получают сопутствующую терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции со стороны кожи

В ходе клинических исследований дарунавира/ритонавира (N = 3063) у 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, сопровождавшиеся лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. Синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса–Джонсона наблюдались редко (< 0,1 %), в пострегистрационный период зафиксированы случаи токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При развитии признаков или симптомов тяжелых реакций со стороны кожи следует немедленно прекратить применение дарунавира/ритонавира. К ним могут относиться (но не ограничиваться): тяжелая сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией.

У пациентов, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, сыпь чаще наблюдалась при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. раздел «Побочные реакции»).

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Пациентам с известной аллергией на сульфонамиды следует применять дарунавир с осторожностью.

Гепатотоксичность

Зарегистрированы случаи лекарственного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении дарунавира.

В ходе клинических исследований дарунавира/ритонавира (N = 3063) гепатит был зафиксирован у 0,5 % пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим гепатитом В или С в активной фазе, имеют повышенный риск развития нарушений со стороны печени, включая тяжелые побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо обратиться за соответствующей информацией к инструкции по применению этих лекарственных средств.

Перед началом лечения дарунавиром/ритонавиром следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов в течение лечения.

Необходим мониторинг уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнем трансаминаз, который был повышен до начала лечения, особенно в первые месяцы терапии дарунавиром/ритонавиром.

При появлении новых или усугублении существующих нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, принимающих дарунавир/ритонавир, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с нарушениями функции печени

Безопасность и эффективность дарунавира не установлены для пациентов с тяжелыми нарушениями печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует применять дарунавир с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы дарунавира/ритонавира для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы крови, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы.

Пациенты, больные гемофилией

Имеются данные о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали фактор VIII. В более чем половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки. Было выдвинуто предположение о причинной связи, однако механизм этой связи не установлен. Поэтому пациентов с гемофилией следует предупреждать о возможном усилении кровотечений.

Масса тела и параметры метаболизма

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличения массы тела с лечением изучена недостаточно. Следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушения обмена липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза обусловлена множеством факторов (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались чаще у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они ощущают боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентах с тяжелым иммунодефицитом на начальной стадии КАРТ может проявляться воспалительная реакция организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть течения любых воспалительных процессов и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира и низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Некоторые исследования взаимодействия проводили, применяя меньшую дозу дарунавира, чем рекомендовано, поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены. Показан клинический мониторинг безопасности применения.

Эфавиренц в комбинации с усиленным дарунавиром 1 раз в сутки может вызвать недостаточное значение Cmin дарунавира. Если необходимо применять эфавиренц в комбинации с дарунавиром, следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировке 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о летальных исходах взаимодействия и таких, что угрожали жизни, у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A и Р-гп (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Обычно, принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин с целью снижения риска передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных и хорошо контролируемых исследований применения дарунавира у беременных не проводилось. Исследования на животных не показали прямого вредного влияния на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовой период.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от ее применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадает в молоко в больших количествах (1000 мг/кг/сут) и приводит к токсичности у потомства. Учитывая риск развития побочных реакций у детей, женщинам во время применения препарата Дарунавир КРКА следует инструктировать о необходимости отказа от кормления грудью. Для предотвращения передачи ВИЧ новорожденным рекомендуется избегать кормления грудью ВИЧ-инфицированным женщинам.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на способность к деторождению у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или способность к деторождению не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дарунавир в комбинации с ритонавиром не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при применении схем лечения, содержащих дарунавир с низкой дозой ритонавира, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии дарунавиром пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации с врачом.

Дозировка

Лекарственное средство Дарунавир КРКА всегда следует принимать перорально с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может быть необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира.

Этот препарат доступен только в форме таблеток, поэтому его не применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например, маленьким детям. Для лечения таких пациентов следует проверить наличие более подходящих лекарственных форм, содержащих дарунавир.

Невозможно подобрать все режимы дозировки этого препарата детям. Необходимо проверить наличие других дозировок таблеток и лекарственных форм дарунавира.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время приёма пищи. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг следует применять для режима дозирования по 600 мг 2 раза в сутки.

Взрослые пациенты, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение

Рекомендуемый режим дозирования для пациентов, которым ранее не применяли антиретровирусную терапию, смотрите в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг.

Дети, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг)

Дозировка дарунавира и ритонавира в зависимости от массы тела для детей приведена в таблице 2.

Таблица 2

Доза таблеток дарунавира и ритонавира, рекомендованная для детей, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (возрастом от 12 до 17 лет)
Масса тела (кг)	Доза (1 раз в сутки во время приёма пищи)
≥ 40 кг	800 мг дарунавира/100 мг ритонавира 1 раз в сутки

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг)

Обычная доза дарунавира — приём 2 раза в сутки с ритонавиром во время приёма пищи.

Режим дозирования дарунавира с ритонавиром 1 раз в сутки во время приёма пищи можно применять для лечения пациентов, ранее уже принимавших антиретровирусные препараты и у которых отсутствуют мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и при количестве CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Доза дарунавира и ритонавира для детей, рассчитанная по массе тела, приведена в таблице 3.

Рекомендуемый режим дозирования дарунавира с низкой дозой ритонавира не должен превышать рекомендованную дозу препарата для взрослых (600 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки).

Таблица 3

Рекомендуемая доза таблеток дарунавира и ритонавира для детей, ранее получавших антиретровирусную терапию (в возрасте от 12 до 17 лет)
Масса тела (кг)	Доза (1 раз в сутки во время приёма пищи)	Доза (2 раза в сутки во время приёма пищи)
≥ 40 кг	800 мг дарунавира/100 мг ритонавира 1 раз в сутки	600 мг дарунавира/100 мг ритонавира 2 раза в сутки

Для детей, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, рекомендуется проведение генотипического тестирования ВИЧ. Однако при отсутствии возможности такого тестирования пациентам, которым ранее не применяли лечение ингибиторами протеазы, рекомендован режим дозирования дарунавира/ритонавира — 1 раз в сутки; пациентам, которым ранее уже применяли лечение ингибиторами протеазы — 2 раза в сутки.

Рекомендации по пропущенной дозе

Если пропущен приём дозы дарунавира и/или ритонавира в пределах 6 часов от обычного времени применения, пациентам следует инструктировать о необходимости приёма прописанной дозы дарунавира и ритонавира с пищей как можно скорее. Если прошло более 6 часов от обычного времени приёма препарата, пропущенную дозу принимать не следует, а пациент должен восстановить обычный режим дозирования.

Эти указания основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира при применении ритонавира и рекомендованном интервале применения около 12 часов.

Если у пациента наблюдается рвота в течение 4 часов после приёма препарата, следует как можно скорее принять следующую дозу лекарственного средства Дарунавир КРКА с ритонавиром во время приёма пищи. Если пациент рвёт более чем через 4 часа после приёма лекарственного средства, ему не нужно принимать следующую дозу лекарственного средства Дарунавир КРКА с ритонавиром до следующего запланированного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По этой группе пациентов доступна ограниченная информация, поэтому дарунавир следует применять с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с лёгкой (класс А по классификации Child-Pugh) или умеренной (класс В по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Отсутствуют фармакокинетические данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью. Тяжёлая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование дарунавира/ритонавира не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Беременность и послеродовой период

Для применения дарунавира/ритонавира во время беременности и послеродового периода коррекция дозы не требуется. Дарунавир/ритонавир не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Способ применения

Принимать лекарственное средство Дарунавир КРКА с низкой дозой ритонавира не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети

Детям с массой тела <40 кг не следует применять дарунавир/ритонавир, поскольку дозирование для этой категории не установлено в достаточном количестве пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Дарунавир/ритонавир не следует применять детям в возрасте до 12 лет по соображениям безопасности (см. раздел «Особенности применения»).

Доза лекарственного средства Дарунавир КРКА и ритонавира, рассчитанная на массу тела, приведена в таблице 3.

Передозировка

Сведения о случае острой передозировки при применении дарунавира с низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора для перорального применения и до 1600 мг дарунавира в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочных симптоматических эффектов не наблюдалось.

Специфический антидот при передозировке дарунавира неизвестен. При передозировке дарунавира следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента.

Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выведении значительного количества активного вещества.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции — диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пириксия. Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченных пациентов.

Перечень побочных реакций (см. таблицу 4)

Побочные реакции сгруппированы по органам и системам органов и частоте возникновения. В пределах каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота указана ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях дарунавира/ритонавира и в пострегистрационный период

Органная система/ частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии
нечасто	герпес
Со стороны крови и лимфатической системы
нечасто	тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения
редко	повышение количества эозинофилов
Со стороны иммунной системы
нечасто	воспалительный синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству)
Со стороны эндокринной системы
нечасто	гипотиреоз, повышение уровня тиреотропина в крови
Нарушения обмена веществ и расстройства питания
часто	сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия
нечасто	подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
Со стороны психики
часто	бессонница
нечасто	депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо
редко	спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойство
Со стороны нервной системы
часто	головная боль, периферическая нейропатия, головокружение
нечасто	летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость
редко	синкопе, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна
Со стороны органов зрения
нечасто	гиперемия конъюнктивы, сухость глаз
редко	нарушения зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
нечасто	вертиго
Со стороны сердца
нечасто	инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия
редко	острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов
нечасто	артериальная гипертензия, приливы крови
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
нечасто	одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки
редко	ринорея
Со стороны пищеварительной системы
очень часто	диарея
часто	рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм
нечасто	панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липаз, отрыжка, оральная дизестезия
редко	стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, налет на языке
Со стороны печени и желчевыводящих путей
часто	повышение уровня АЛТ
нечасто	гепатит, цитолитический гепатит, жировой гепатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня АСТ, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожных тканей
часто	сыпь (включая макулярную, макулопапулезную, папулезную, эритематозную и зудящую сыпь), зуд
нечасто	ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей
редко	синдром DRESS, синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, ксеродерма
частота неизвестна	токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто	миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы крови
редко	мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов
редко	кристаллическая нефропатия§
Со стороны мочевыделительной системы
нечасто	острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, повышение уровня креатинина крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия
редко	снижение почечного клиренса креатинина
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
нечасто	эректильная дисфункция, гинекомастия
Общие реакции и нарушения в месте введения
часто	астения, утомляемость
нечасто	пирексия, боль в груди, периферические отеки, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль
редко	озноб, аномальные ощущения, ксероз

§ Выявлена побочная реакция в пострегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Высыпания

Высыпания возникали легкой и умеренной степени тяжести (чаще всего — в течение первых четырех недель лечения) и исчезали при продолжении терапии. В случае появления тяжелых реакций со стороны кожи см. предупреждение в разделе «Особенности применения».

Показатели метаболизма

Антireтровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также с повышением уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите, редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Особенно отмечаются случаи остеонекроза у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии КАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также зарегистрированы аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако период развития таких нарушений более вариабелен и может наступить спустя длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Отмечались случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

В целом профиль безопасности у детей был таким же, как и у взрослых.

Другие особые категории пациентов

Пациенты с хроническим гепатитом В и С

У таких пациентов чаще повышался уровень трансаминаз печени в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года. После первого открытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяцев.

Условия хранения.

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой навинчивающейся крышкой с защитой от открытия детьми; по 2 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Дарунавир крка

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Дарунавир КРКА (Darunavir KRKA)

Состав:

Фармакологические свойства.

Клинические характеристики.

Проводились исследования с дозами дарунавира, ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Способ применения и дозы

Побочные реакции.