Classe terapeutica del medicinale

Interazione

Variazione media geometrica (%)

Raccomandazioni per l'uso concomitante

AGENTI ANTIRETROVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL'HIV

Inibitori dell'integrase

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C24 h ↓ 38 %

dolutegravir Cmax ↓ 11 %

darunavir ↔*

* In base ai dati comparativi degli studi incrociati e ai dati storici di farmacocinetica

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con dolutegravir senza aggiustamento della dose.

Raltegravir

Alcuni studi clinici hanno mostrato che raltegravir può causare una riduzione non significativa della concentrazione plasmatica di darunavir.

Finora l'effetto di raltegravir sulla concentrazione plasmatica di darunavir non è clinicamente rilevante. Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con raltegravir senza aggiustamento della dose.

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)

Didanosina

400 mg una volta al giorno

didanosina AUC ↓ 9 %

didanosina Cmin NV

didanosina Cmax ↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con didanosina senza aggiustamento della dose. La didanosina deve essere assunta a digiuno: 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir con cibo.

Tenofovir disoproxil

245 mg una volta al giorno

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir Cmin ↑ 37 %

tenofovir Cmax ↑ 24 %

#darunavir AUC ↑ 21 %

#darunavir Cmin ↑ 24 %

#darunavir Cmax ↑ 16 %

(↑ tenofovir per effetto del trasporto MDR-1 nei tubuli renali)

Quando si utilizza darunavir Krka con bassa dose di ritonavir in combinazione con tenofovir disoproxil, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con malattia sistemica o renale o nei pazienti che assumono agenti nefrotossici.

Emtricitabina/tenofovir alafenamide

tenofovir alafenamide ↔

tenofovir ↑

La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è di 200/10 mg una volta al giorno quando utilizzata con darunavir Krka e bassa dose di ritonavir.

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Stavudina

Zidovudina

Non studiata. Poiché i percorsi di eliminazione sono diversi per altri NRTI – zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, principalmente eliminati dai reni, e abacavir, che non è metabolizzato dal CYP450 – non si prevede interazione tra questi medicinali e darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con questi NRTI senza aggiustamento della dose.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

Efavirenz 600 mg una volta al giorno

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz Cmin ↑ 17 %

efavirenz Cmax ↑ 15 %

#darunavir AUC ↓ 13 %

#darunavir Cmin ↓ 31 %

#darunavir Cmax ↓ 15 %

(↑ efavirenz per inibizione del CYP3A)

(↓ darunavir per induzione del CYP3A)

Quando si utilizza darunavir Krka con bassa dose di ritonavir in combinazione con efavirenz, si raccomanda il monitoraggio della tossicità sul sistema nervoso centrale legata all'aumento della concentrazione di efavirenz.

Effavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno può causare valori insufficienti di Cmin di darunavir. Se efavirenz deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, si deve prescrivere una dose di darunavir/ritonavir di 600/100 mg due volte al giorno (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Etravirina 100 mg due volte al giorno

etravirina AUC ↓ 37 %

etravirina Cmin ↓ 49 %

etravirina Cmax ↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato contemporaneamente a etravirina alla dose di 200 mg due volte al giorno senza aggiustamento della dose.

Nevaripina 200 mg due volte al giorno

nevaripina AUC ↑ 27 %

nevaripina Cmax ↑ 47 %

nevaripina Cmax ↑ 18 %

#darunavir: concentrazione conforme ai dati precedenti

(↑ nevaripina per inibizione del CYP3A)

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con nevaripina senza aggiustamento della dose.

Rilpivirina 150 mg una volta al giorno

rilepivirina AUC ↑ 130 %

rilepivirina Cmin ↑ 178 %

rilepivirina Cmax ↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 11 %

darunavir Cmax ↔

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e rilpivirina possono essere utilizzati senza aggiustamento della dose.

Inibitori della proteasi (IP) dell'HIV – senza ulteriore assunzione di bassa dose di ritonavir†

Atazanavir 300 mg una volta al giorno

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52 %

atazanavir Cmax ↓ 11 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

Atazanavir: confronto

atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno e atazanavir 300 mg una volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.

Darunavir: confronto darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con atazanavir senza aggiustamento della dose.

Indinavir 800 mg due volte al giorno

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir Cmin ↑ 125 %

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24 %

#darunavir Cmin ↑ 44 %

#darunavir Cmax ↑ 11 %

Indinavir: confronto

indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno con indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno con darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.

Quando utilizzato in combinazione con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir, potrebbe essere necessario ridurre la dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno in caso di intolleranza.

Saquinavir 1000 mg due volte al giorno

#darunavir AUC ↓ 26 %

#darunavir Cmin ↓ 42 %

#darunavir Cmax ↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir Cmin ↓ 18 %

saquinavir Cmax ↓ 6 %

Saquinavir:

confronto saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno e saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir:

confronto darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con saquinavir 1000 mg due volte al giorno.

Non si raccomanda l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e saquinavir.

IP dell'HIV – con assunzione concomitante di bassa dose di ritonavir †

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.

Lopinavir/ritonavir 533,3/133,3 mg due volte al giorno

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir Cmin ↑ 23 %

lopinavir Cmax ↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %‡

darunavir Cmin ↓ 51 %‡

darunavir Cmax ↓ 21 %‡

lopinavir AUC ↔

lopinavir Cmin ↑ 13 %

lopinavir Cmax ↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir Cmin ↓ 55 %

darunavir Cmax ↓ 21 %

‡ dati basati su dose non standardizzata

A causa della riduzione dell'esposizione (AUC) di darunavir del 40 %, le dosi appropriate della combinazione non sono state stabilite. Pertanto, l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e della combinazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

ANTAGONISTA CCR5

Maraviroc 150 mg due volte al giorno

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc Cmin NV

maraviroc Cmax ↑ 129 %

la concentrazione di darunavir e ritonavir corrispondeva ai dati precedenti

La dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno quando utilizzata concomitantemente con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECETTORE

Alfuzosina

In base a considerazioni teoriche, si prevede che darunavir aumenti la concentrazione plasmatica di alfuzosina

(inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e alfuzosina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

ANESTETICO

Alfentanil

Non studiata. Il metabolismo dell'alfentanil avviene tramite enzimi CYP3A, quindi potrebbe essere inibito da darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

L'uso concomitante con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir potrebbe richiedere una riduzione della dose di alfentanil e necessita di monitoraggio del rischio di depressione respiratoria prolungata o ritardata.

AGENTI ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI

Disopiramide

Flecainide

Lidocaina (sistemica)

Mexiletina

Propafenone

Amiodarone

Bepridil

Dronedarone

Ivabradina

Chinidina

Ranolazina

Non studiata. Si prevede che darunavir Krka con bassa dose di ritonavir aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antiaritmici (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6).

Si raccomanda di utilizzare darunavir Krka con bassa dose di ritonavir con agenti antiaritmici con cautela e, se possibile, monitorare le concentrazioni terapeutiche di questi farmaci.

L'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir con amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Digossina 0,4 mg singola dose

digossina AUC ↑ 61 %

digossina Cmin NV

digossina Cmax ↑ 29 %

(↑ digossina per possibile inibizione della glicoproteina-P)

La digossina ha un ristretto intervallo terapeutico, pertanto si raccomanda di prescrivere la dose minima possibile di digossina all'inizio della terapia in caso di uso concomitante con la combinazione darunavir/ritonavir. La dose di digossina deve essere titolata per ottenere l'effetto terapeutico desiderato valutando lo stato clinico generale del paziente.

ANTIBIOTICI

Claritromicina 500 mg due volte al giorno

claritromicina AUC ↑ 57 %

claritromicina Cmin ↑ 174 %

claritromicina Cmax ↑ 26 %

#darunavir AUC ↓ 13 %

#darunavir Cmin ↑ 1 %

#darunavir Cmax ↓ 17 %

La concentrazione di 14-OH-claritromicina non è stata rilevata quando utilizzata in combinazione con darunavir/ritonavir

(↑ claritromicina per inibizione del CYP3A e possibile inibizione della glicoproteina-P).

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di claritromicina con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, vedere il foglio illustrativo della claritromicina per determinare la dose raccomandata.

ANTICOAGULANTI/ANTITROMBOCITARI

Apixaban

Rivaroxaban

Non studiata. L'uso concomitante di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentarne la concentrazione (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina-P).

L'uso di darunavir potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla glicoproteina-P non è raccomandato, poiché potrebbe portare a un aumento del rischio di emorragia.

Dabigatrano etexilato

Edoxaban

dabigatrano etexilato (150 mg):

darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola:

dabigatrano AUC ↑ 72 %

dabigatrano Cmax ↑ 64 %

darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno:

dabigatrano AUC ↑ 18 %

dabigatrano Cmax ↑ 22 %

darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg dose singola:

dabigatrano AUC ↑ 164 %

dabigatrano Cmax ↑ 164 %

darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg una volta al giorno:

dabigatrano AUC ↑ 88 %

dabigatrano Cmax ↑ 99 %

darunavir/ritonavir:

Si deve considerare il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose di DOAC quando utilizzato concomitantemente con darunavir/ritonavir, se il DOAC è trasportato dalla glicoproteina-P ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatrano etexilato ed edoxaban.

darunavir/cobicistat:

Monitoraggio clinico e riduzione della dose sono necessari quando utilizzati concomitantemente con darunavir/cobicistat, se il DOAC è trasportato dalla glicoproteina-P ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatrano etexilato ed edoxaban.

Ticagrelor

In base a considerazioni teoriche, l'uso concomitante di darunavir potenziato con ticagrelor può aumentare la concentrazione di ticagrelor (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina-P).

L'uso concomitante di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Clodigrel

Non studiata. Si prevede che l'uso concomitante di clopidogrel con darunavir potenziato riduca la concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma, riducendo così l'effetto antiaggregante di clopidogrel.

L'uso concomitante di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandato. Si devono utilizzare altri antiaggreganti che non siano influenzati dall'inibizione o potenziamento del CYP (ad esempio prasugrel).

Warfarin

Non studiata. La concentrazione di warfarin può variare a causa dell'uso concomitante con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

Si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale quando si utilizza warfarin in combinazione con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

AGENTI ANTIEPILETTICI

Fenobarbital

Fenitoina

Non studiata. Si prevede che fenobarbital e fenitoina riducano la concentrazione di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico nel plasma (induzione degli enzimi CYP450).

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir non deve essere utilizzato concomitantemente con questi farmaci.

Carbamazepina

200 mg due volte al giorno

carbamazepina AUC ↑ 45 %

carbamazepina Cmin ↑ 54 %

carbamazepina Cmax ↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 15 %

darunavir Cmax ↔

Non si raccomanda modificare la dose di darunavir/ritonavir. Se necessario combinare l'uso di darunavir/ritonavir con carbamazepina, si deve monitorare lo stato del paziente per possibili reazioni avverse legate alla carbamazepina. Per ottenere una risposta adeguata, si deve monitorare la concentrazione di carbamazepina e titolare la dose. Sulla base dei risultati degli studi, la dose di carbamazepina può essere ridotta del 25-50 % quando utilizzata con darunavir/ritonavir.

Clonazepam

Non studiata. L'uso concomitante di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare la concentrazione di clonazepam (inibizione del CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio clinico quando si utilizza concomitantemente darunavir potenziato con clonazepam.

ANTIDEPRESSIVI

Paroxetina 20 mg una volta al giorno

Sertralina 50 mg una volta al giorno

Amittiriptilina

Desipramina

Imipramina

Nortriptilina

Trazodone

paroxetina AUC ↓ 39 %

paroxetina Cmin ↓ 37 %

paroxetina Cmax ↓ 36 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

sertralina AUC ↓ 49 %

sertralina Cmin ↓ 49 %

sertralina Cmax ↓ 44 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↓ 6 %

#darunavir Cmax ↔

L'uso concomitante con darunavir/ritonavir (bassa dose) può aumentare la concentrazione plasmatica di questi antidepressivi (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A).

Quando si utilizza darunavir Krka con bassa dose di ritonavir con antidepressivi, si raccomanda la titolazione della dose degli antidepressivi in base alla valutazione clinica della risposta al trattamento antidepressivo.

Si deve monitorare la risposta al trattamento antidepressivo nei pazienti che ricevono dosi stabili di antidepressivi e iniziano il trattamento con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

Quando si utilizza concomitantemente darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e questi antidepressivi, si raccomanda l'osservazione clinica, potrebbe essere necessaria la correzione della dose degli antidepressivi.

AGENTI ANTINAUSEA (ANTIEMETICI)

Domperidone

Non studiata.

L'uso concomitante di domperidone con darunavir potenziato è controindicato.

AGENTI ANTIFUNGALI

Voriconazolo

Non studiata. Il ritonavir può ridurre la concentrazione plasmatica di voriconazolo

(induzione degli enzimi CYP450).

Voriconazolo non deve essere utilizzato con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir, eccetto nei casi in cui la valutazione del rapporto beneficio/rischio giustifica l'uso di voriconazolo.

Fluconazolo

Isavuconazolo

Itraconazolo

Posaconazolo

Clotrimazolo

Non studiata. Darunavir può aumentare la concentrazione plasmatica degli agenti antifungali, e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare la concentrazione di darunavir (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina-P).

Non studiata. L'uso concomitante sistemico di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33 % (basato su modello farmacocinetico di popolazione).

Si raccomanda cautela e monitoraggio clinico. Quando utilizzati concomitantemente, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.

AGENTI ANTIGOTTOSI

Colchicina

Non studiata. L'uso concomitante di colchicina e darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può aumentare l'esposizione alla colchicina (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina-P).

Nei pazienti con funzionalità epatica o renale normale, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o interrompere il trattamento con colchicina se necessario iniziare il trattamento con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir. È controindicato l'uso di darunavir con colchicina nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

AGENTI ANTIMALARICI

Artemether/lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore

artemether AUC ↓ 16 %

artemether Cmin ↔

artemether Cmax ↓ 18 %

dihidroartemisinina AUC ↓ 18 %

dihidroartemisinina Cmin ↔

dihidroartemisinina Cmax ↓ 18 %

lumefantrina AUC ↑ 175 %

lumefantrina Cmin ↑ 126 %

lumefantrina Cmax ↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13 %

darunavir Cmax ↔

L'uso concomitante di darunavir e artemether/lumefantrina è possibile senza aggiustamento della dose, tuttavia, a causa dell'aumento dell'esposizione alla lumefantrina, questa combinazione deve essere utilizzata con cautela.

AGENTI ANTIBATTERICI

Rifampicina

Rifapentina

Non studiata. Rifampicina e rifapentina sono potenti induttori del CYP3A, possono causare un significativo abbassamento della concentrazione di altri inibitori della proteasi e, di conseguenza, fallimento virologico e sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi CYP450). Durante i tentativi di superare la riduzione dell'esposizione aumentando la dose di altri inibitori della proteasi con bassa dose di ritonavir in presenza di rifampicina, si sono spesso osservate reazioni epatiche.

L'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e rifapentina non è raccomandato. L'uso concomitante di rifampicina con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Rifabutina 150 mg ogni due giorni

rifabutina AUC** ↑ 55 %

rifabutina Cmin** ↑ NV

rifabutina Cmax** ↔

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir Cmin ↑ 68 %

darunavir Cmax ↑ 39 %

** somma della frazione attiva di rifabutina (principio attivo originale

+ metabolita 25-O-desacetil)

Lo studio di interazione ha mostrato esposizioni sistemiche comparabili di rifabutina con 300 mg di rifabutina una volta al giorno da sola e 150 mg ogni due giorni in combinazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) e un aumento di 10 volte dell'esposizione giornaliera del metabolita attivo 25-O-desacetilrifabutina. Inoltre, l'AUC della somma delle sostanze attive di rifabutina (principio attivo inalterato + metabolita 25-O-desacetil) è aumentata di 1,6 volte, mentre il Cmax è rimasto comparabile. Dati di confronto con la dose standard di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili. (rifabutina è un induttore e substrato degli enzimi citocromo CYP3A). Negli studi di interazione si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica a darunavir con l'uso concomitante della combinazione darunavir e 100 mg di ritonavir con rifabutina (150 mg ogni due giorni).

È necessaria una riduzione della dose di rifabutina del 75 % rispetto alla dose normale di 300 mg al giorno (a 150 mg di rifabutina ogni due giorni) e un controllo più rigoroso delle reazioni avverse legate alla rifabutina nei pazienti che assumono la combinazione di darunavir con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, si deve considerare un ulteriore allungamento dell'intervallo di somministrazione della rifabutina e/o il monitoraggio del livello di rifabutina.

Si devono considerare le linee guida ufficiali per il trattamento appropriato della tubercolosi nei pazienti con HIV.

Sulla base dei dati di sicurezza di darunavir/ritonavir, l'aumento dell'esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non richiede aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir.

Sulla base dei dati di modellizzazione farmacocinetica, la riduzione della dose del 75 % deve essere applicata anche ai pazienti che ricevono dosi di rifabutina diverse da 300 mg al giorno.

AGENTI ANTINEOPLASTICI

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastina

Vincristina

Everolimus

Irinothecan

Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antineoplastici (inibizione del CYP3A).

La concentrazione di questi farmaci può aumentare con l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir, aumentando così la frequenza delle reazioni avverse legate a questi farmaci. Si deve prescrivere con cautela questi agenti antineoplastici contemporaneamente a darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

L'uso concomitante di everolimus o irinotecan con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir non è raccomandato.

AGENTI ANTIPSIChOTICI/NEUROLETTICI

Quetiapina

Non studiata. Si prevede che darunavir potenziato aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antipsicotici (inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e quetiapina è controindicato, poiché può causare un aumento della tossicità dipendente dalla quetiapina. Un aumento della concentrazione di quetiapina può portare al coma.

Perfenazina

Risperidone

Tioridazina

Lurasidone

Pimozide

Sertindolo

Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti la concentrazione plasmatica di questi agenti antipsicotici (inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o della glicoproteina-P).

Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di questi farmaci quando utilizzati concomitantemente con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

L'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e pimozide o sertindolo è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

BETA-BLOCCANTI

Carvedilolo

Metoprololo

Timololo

Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti la concentrazione plasmatica di questi beta-bloccanti (inibizione del CYP2D6)

Si raccomanda il monitoraggio clinico quando si utilizza concomitantemente darunavir con beta-bloccanti. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del beta-bloccante.

BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO

Amlodipina

Diltiazem

Felodipina

Nicardipina

Nifedipina

Verapamil

Non studiata. Si prevede che darunavir Krka con bassa dose di ritonavir possa aumentare la concentrazione plasmatica dei bloccanti dei canali del calcio (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6).

Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e avversi quando si utilizzano concomitantemente questi farmaci con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir.

CORTICOSTEROIDI

Corticosteroidi principalmente metabolizzati dal CYP3A (inclusi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)

Fluticasone: negli studi clinici, quando si utilizzava concomitantemente 100 mg di ritonavir in capsule due volte al giorno e 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (quattro volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre il livello interno di cortisolo diminuiva di circa l'86 % (IC al 90 % 82-89 %). Un effetto maggiore può essere previsto con la via inalatoria di fluticasone. Gli effetti del trattamento sistemico con corticosteroidi, inclusi la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica, sono stati osservati in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone inalatorio o intranasale. L'effetto dell'elevata esposizione sistemica a fluticasone sulla concentrazione plasmatica di ritonavir è sconosciuto.

Altri corticosteroidi: interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare con l'assunzione concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir, portando a una riduzione della concentrazione di cortisolo nel siero.

L'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e corticosteroidi (qualsiasi via di somministrazione) metabolizzati dal CYP3A può aumentare il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.

L'uso concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandato, eccetto nei casi in cui il beneficio del trattamento supera il rischio, e lo stato del paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti sistemici dei corticosteroidi.

Si deve considerare l'uso di corticosteroidi alternativi meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, come il beclometasone, specialmente per un uso prolungato.

Desametasone (per uso sistemico)

Non studiata. Il desametasone può ridurre la concentrazione plasmatica di darunavir (induzione del CYP3A).

Si deve utilizzare con cautela il desametasone sistemico con darunavir potenziato.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA

Bozarotan

Non studiata. L'uso concomitante sistemico di bosentan e darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di bosentan.

Quando si utilizza concomitantemente con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir, si deve osservare la tollerabilità di bosentan da parte del paziente.

AGENTI ANTIVIRALI DIRETTI (VIRUS DELL'EPATITE C (HCV))

Inibitori NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può aumentare l'esposizione a grazoprevir (inibizione del CYP3A e OATP1B).

L'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Glecaprevir/pibrentasvir

In base a considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare l'effetto di glecaprevir e pibrentasvir (inibizione della glicoproteina-P, BCRP e/o OATP1B1/3).

Non si raccomanda l'uso concomitante di darunavir potenziato con glecaprevir/pibrentasvir.

PREPARAZIONI A BASE DI ERBE

Estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Non studiata. Si prevede che l'estratto di erba di San Giovanni riduca la concentrazione plasmatica di darunavir e ritonavir (induzione del CYP450).

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir non deve essere utilizzato concomitantemente con medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (vedere sezione «Controindicazioni»). Se un paziente assume già estratto di erba di San Giovanni, il suo uso deve essere interrotto e, se possibile, il livello virale deve essere controllato. L'esposizione a darunavir (e anche a ritonavir) può aumentare dopo l'interruzione dell'uso di estratto di erba di San Giovanni.

L'effetto induttivo può durare almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con estratto di erba di San Giovanni.

INIBITORI DELL'HMG COA-REDUTTASI

Lozastatina

Simvastatina

Non studiata. Si prevede che lozastatina e simvastatina possano avere una concentrazione plasmatica notevolmente maggiore con l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir (inibizione del CYP3A).

Un aumento della concentrazione di lozastatina e simvastatina può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e lozastatina e simvastatina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Atorvastatina 10 mg una volta al giorno

atorvastatina AUC ↑ 3–4 volte

atorvastatina Cmin ↑ ≈ 5,5–10 volte

atorvastatina Cmax ↑ ≈ 2 volte

#darunavir/ritonavir

Se indicato l'uso di atorvastatina e darunavir Krka con bassa dose di ritonavir, la dose iniziale di atorvastatina deve essere di 10 mg una volta al giorno. L'aumento graduale della dose di atorvastatina deve essere effettuato in base alla risposta clinica.

Pravastatina 40 mg, dose singola

pravastatina AUC ↑ 81 %¶

pravastatina Cmin NV

pravastatina Cmax ↑ 63 %

¶in un sottogruppo limitato di pazienti si è osservato un aumento di 5 volte

Se necessario l'uso di pravastatina e darunavir Krka con bassa dose di ritonavir, si raccomanda di utilizzare la dose iniziale minima possibile di pravastatina e di titolarla fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato, considerando contemporaneamente la sicurezza d'uso.

Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno

rosuvastatina AUC ↑ 48 %║

rosuvastatina Cmax ↑ 144 %║

║ secondo dati pubblicati su darunavir/ritonavir

Se necessario l'uso di rosuvastatina e darunavir Krka con bassa dose di ritonavir, si raccomanda di utilizzare la dose iniziale minima possibile di rosuvastatina e di titolarla fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato, considerando contemporaneamente la sicurezza d'uso.

ALTRI AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI

Lomitapide

Non studiata. Teoricamente, darunavir potenziato può aumentare l'effetto di lomitapide con l'uso concomitante (inibizione del CYP3A).

L'uso concomitante è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2

Ranitidina 150 mg due volte al giorno

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato concomitantemente con antagonisti dei recettori H2 senza aggiustamento della dose.

IMMUNOSOPPRESSORI

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Non studiata. L'esposizione a questi immunosoppressori aumenterà con l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir (inibizione del CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio degli effetti terapeutici degli immunosoppressori con l'uso concomitante dei farmaci.

L'uso concomitante di everolimus con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir non è raccomandato.

BETA-AGONISTI INALATORI

Salmetereolo

Non studiata. L'uso concomitante di salmetereolo e darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di salmetereolo.

L'uso concomitante di salmetereolo e darunavir Krka con bassa dose di ritonavir non è raccomandato. Questa combinazione può portare a un aumento del rischio di reazioni avverse cardiovascolari, inclusa la prolungazione dell'intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale con l'uso di salmetereolo.

ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI

Metadone dose individuale da 55 a 150 mg una volta al giorno

R(-) metadone AUC ↓ 16 %

R(-) metadone Cmin ↓ 15 %

R(-) metadone Cmax ↓ 24 %

Non è necessario ridurre la dose di metadone all'inizio del trattamento con l'uso concomitante di darunavir/ritonavir. Tuttavia, un aumento della dose di metadone potrebbe essere necessario con l'uso concomitante prolungato a causa dell'induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico, poiché la terapia di mantenimento potrebbe richiedere aggiustamenti della dose per alcuni pazienti.

Buprenorfina/naloxone 8 mg/2 mg – 16 mg/4 mg una volta al giorno

buprenorfina AUC ↓ 11 %

buprenorfina Cmin ↔

buprenorfina Cmax ↓ 8 %

norbuprenorfina AUC ↑ 46 %

norbu

Il significato clinico dell'aumento dei parametri farmacocinetici di norbuprenorfina non è stato stabilito.

Quando utilizzato concomitantemente con darunavir/ritonavir, non è necessario aggiustare la dose di buprenorfina, ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico per i sintomi di intossicazione da oppioidi.

Fentanil

Oxicodone

Tramadolo

Teoricamente, darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di questi analgesici (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A).

Si raccomanda il monitoraggio clinico quando si utilizza concomitantemente darunavir potenziato con questi analgesici.

CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI

Drospirenone

Ethinilestradiolo

(3 mg/0,02 mg una volta al giorno)

Ethinilestradiolo

Noretindrone

35 mcg/1 mg una volta al giorno

Non studiata con darunavir/ritonavir.

ethinilestradiolo AUC ↓ 44 % β

ethinilestradiolo Cmin ↓ 62 % β

ethinilestradiolo Cmax ↓ 32 % β

noretindrone AUC ↓ 14 % β

noretindrone Cmin ↓ 30 % β

noretindrone Cmax ↔ β

β con darunavir/ritonavir

Quando si utilizza concomitantemente darunavir con un medicinale contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa del rischio di iperkaliemia.

Si raccomandano metodi contraccettivi alternativi o aggiuntivi quando i contraccettivi a base di estrogeni sono utilizzati concomitantemente con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir. Le pazienti che assumono estrogeni come terapia sostitutiva ormonale devono essere monitorate clinicamente per segni di carenza estrogenica.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEGLI OPPIOIDI

Naloxegol

Non studiata.

L'uso concomitante di naloxegol con darunavir potenziato è controindicato.

INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)

Per il trattamento della

disfunzione erettile

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

In uno studio di interazione# è stata osservata un'esposizione sistemica comparabile di sildenafil sia con una dose singola di 100 mg di sildenafil da solo che con una dose singola di sildenafil 25 mg in combinazione con darunavir e bassa dose di ritonavir.

L'uso concomitante di avanafil con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di altri inibitori della PDE-5 con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir nel trattamento della disfunzione erettile deve essere effettuato con cautela. Se indicato l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir con sildenafil, vardenafil o tadalafil, la dose raccomandata di sildenafil non deve superare 25 mg ogni 48 ore, di vardenafil 2,5 mg ogni 72 ore, di tadalafil 10 mg ogni 72 ore.

Per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare

Sildenafil

Tadalafil

Non studiata. L'uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A).

Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir. Esiste un rischio aumentato di reazioni avverse correlate a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione arteriosa, erezione prolungata e sincope). Pertanto, l'uso concomitante di darunavir Krka con bassa dose di ritonavir e sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con darunavir Krka con bassa dose di ritonavir non è raccomandato.

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Omeprazolo

20 mg una volta al giorno

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir può essere utilizzato concomitantemente con inibitori della pompa protonica senza aggiustamento della dose.

SERENI/SONNIFERI

Buspirona

Clorazepato

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenterale)

Zolpidem

Midazolam (orale)

Triazolam

Non studiata. I sedativi/sonniferi sono principalmente metabol

Sono stati condotti studi con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime di somministrazione (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

† L’efficacia e la sicurezza dell’associazione darunavir e 100 mg di ritonavir con altri inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio con (fos)amprenavir o tipranavir) nei pazienti infetti da HIV non sono state stabilite. Secondo le attuali raccomandazioni terapeutiche, la doppia terapia con inibitori della proteasi in generale non è raccomandata.

‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Si raccomanda una valutazione regolare della risposta virologica. In caso di riduzione o perdita della risposta virologica, si deve effettuare un'analisi della resistenza.

Darunavir Krka deve essere sempre somministrato per via orale in associazione con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico e in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento, è necessario leggere il foglio illustrativo del ritonavir.

L'aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata aumenta solo leggermente la concentrazione di darunavir. Non è pertanto raccomandato modificare la dose di ritonavir.

Darunavir si lega principalmente all'α1-acid glicoproteina (AAG). Questo legame proteico è un indicatore di saturazione dipendente dalla concentrazione. Pertanto, non può essere escluso il possibile spiazzamento della proteina da parte di farmaci con maggiore affinità di legame all'AAG (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (regime posologico una volta al giorno)

Darunavir in combinazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir o con un altro potenziatore farmacocinetico una volta al giorno non deve essere utilizzato in pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale che presentino una o più mutazioni associate alla resistenza a darunavir (DRV-RAMs), o con un carico virale di HIV-1 ≥100.000 copie/ml, o con un numero di CD4+ < 100 cellule × 106/l (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Le combinazioni con un regime di base ottimizzato (OBR) diverso da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa categoria di pazienti. I dati disponibili sono limitati nei pazienti con gruppi genetici di HIV-1 diversi dal gruppo B (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Bambini

L'uso di Darunavir Krka non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo < 40 kg (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Gravidanza

Darunavir/ritonavir può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio. Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale in donne in gravidanza che assumono contemporaneamente altri farmaci in grado di ridurre la concentrazione di darunavir (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Poiché le informazioni sull'uso di darunavir in pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitate, si deve usare cautela nel prescrivere darunavir a questi pazienti, poiché spesso presentano alterazioni della funzionalità epatica, malattie concomitanti o assumono terapie concomitanti (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee gravi

Nel corso degli studi clinici con darunavir/ritonavir (N = 3063), reazioni cutanee gravi, associate a febbre e/o aumento delle transaminasi epatiche, sono state osservate nel 0,4% dei pazienti. Il sindrome DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e il sindrome di Stevens-Johnson sono stati osservati raramente (< 0,1%). Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di necrolisi epidermica tossica e di pustolosi esantematica acuta generalizzata. In caso di comparsa di segni o sintomi di reazioni cutanee gravi, si deve interrompere immediatamente il trattamento con darunavir/ritonavir. Tali segni e sintomi possono includere (ma non sono limitati a) eruzioni cutanee gravi o eruzioni associate a febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni delle mucose orali, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Nei pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, le eruzioni cutanee si sono verificate più frequentemente con il regime darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto al regime darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Darunavir contiene un gruppo solfonammidico. Si deve usare cautela nell'uso di darunavir in pazienti con nota allergia alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Sono stati segnalati casi di epatite da farmaci (epatite acuta, epatite citolitica) durante il trattamento con darunavir.

Negli studi clinici con darunavir/ritonavir (N = 3063), epatite è stata osservata nell'1% dei pazienti che ricevevano terapia antiretrovirale combinata (TAR). I pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica, compresi quelli con epatite B o C in fase attiva, hanno un rischio aumentato di sviluppare alterazioni epatiche, inclusi effetti indesiderati gravi a carico del fegato con possibile esito letale. In caso di terapia concomitante per epatiti B e C, si deve consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Prima di iniziare il trattamento con darunavir/ritonavir, si devono effettuare esami appropriati e monitorare lo stato del paziente durante il trattamento.

È necessario monitorare i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) nei pazienti con epatite cronica, cirrosi, o con livelli di transaminasi già elevati prima dell'inizio del trattamento, specialmente nei primi mesi di terapia con darunavir/ritonavir.

In caso di comparsa di nuove alterazioni o peggioramento di alterazioni epatiche preesistenti (inclusi aumenti clinicamente significativi degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolore epatico, epatomegalia) in pazienti in trattamento con darunavir/ritonavir, si deve considerare l'interruzione o la sospensione della terapia.

Pazienti con malattie concomitanti

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

La sicurezza ed efficacia di darunavir non sono state stabilite nei pazienti con gravi alterazioni epatiche; pertanto, il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. A causa dell'aumento della concentrazione della frazione libera di darunavir nel plasma, si deve usare cautela nell'uso di darunavir nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Non sono previste avvertenze speciali né necessità di aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir nei pazienti con insufficienza renale. Poiché darunavir e ritonavir presentano un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche, l'emodialisi o la dialisi peritoneale non svolgono un ruolo significativo nell'eliminazione di questi farmaci dall'organismo. Pertanto, non sono previste avvertenze speciali né necessità di aggiustamento della dose per questi pazienti.

Pazienti con emofilia

Sono disponibili dati che indicano un aumento del sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, in pazienti con emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Alcuni di questi pazienti assumevano anche fattore VIII. In più della metà dei casi descritti, il trattamento con inibitori della proteasi è proseguito senza interruzione o è stato ripreso dopo una sospensione. È stata ipotizzata una relazione causale, ma il meccanismo non è stato chiarito. Pertanto, i pazienti con emofilia devono essere informati del possibile aumento del rischio di sanguinamento.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un legame tra l'aumento dei livelli di lipidi e il trattamento, mentre il legame tra aumento del peso corporeo e trattamento è meno chiaro. Si devono seguire le linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV per quanto riguarda il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati secondo la pratica clinica.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia dell'osteonecrosi sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, aumento dell'indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o con lunga esposizione alla terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento.

Sindrome da ripristino immunitario infiammatorio

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all'inizio della TAR può manifestarsi una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, causando complicanze cliniche serie o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano tipicamente nelle prime settimane o mesi di trattamento TAR, ad esempio retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente nota come Pneumocystis carinii). È necessario valutare la gravità di qualsiasi infiammazione e procedere con la terapia appropriata. Inoltre, negli studi clinici, durante la somministrazione contemporanea di darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata una reattivazione dell'herpes simplex e dell'herpes zoster.

Lo sviluppo di disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves, epatite autoimmune) è stato osservato in relazione alla reattività immunitaria; tuttavia, il periodo di insorgenza di tali disturbi è più variabile e può verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio della terapia antiretrovirale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Interazioni con medicinali

Alcuni studi di interazione sono stati condotti utilizzando dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate, pertanto gli effetti dell'associazione con altri farmaci potrebbero essere sottostimati. È indicato un monitoraggio clinico della sicurezza.

L'efavirenz in combinazione con darunavir potenziato una volta al giorno può causare un valore Cmin di darunavir inadeguato. Se l'efavirenz deve essere utilizzato in combinazione con darunavir, si deve prescrivere darunavir/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati segnalati esiti letali e potenzialmente letali in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Generalmente, quando si decide di utilizzare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza al fine di ridurre il rischio di trasmissione del virus al neonato, si devono considerare i dati ottenuti negli studi sugli animali e l'esperienza clinica nel trattamento delle donne in gravidanza.

Studi adeguati e ben controllati sull'uso di darunavir in donne in gravidanza non sono stati condotti. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o il periodo postnatale.

La combinazione di darunavir con basse dosi di ritonavir può essere prescritta alle donne in gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato che darunavir passa nel latte in grandi quantità (1000 mg/kg/giorno) e provoca tossicità nella prole. Considerato il rischio di effetti indesiderati nei neonati, le donne in trattamento con Darunavir Krka devono essere informate di astenersi dall'allattamento al seno. Per prevenire la trasmissione dell'HIV ai neonati, si raccomanda di evitare l'allattamento al seno in donne infette da HIV.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di darunavir sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Darunavir in combinazione con ritonavir non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante l'uso di regimi terapeutici contenenti darunavir con basse dosi di ritonavir, è stato segnalato capogiro in alcuni pazienti; pertanto, ciò deve essere tenuto in considerazione nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV. Dopo l'inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere avvertiti che non devono modificare la dose, la forma farmaceutica o interrompere il trattamento senza consultare il medico.

Dosaggio

Il medicinale Darunavir Krka deve sempre essere assunto per via orale in associazione con una bassa dose di ritonavir come potenziatore farmacocinetico, nonché in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Pertanto, a seconda dei casi, prima di iniziare la terapia con darunavir potrebbe essere necessario consultare il foglio illustrativo del ritonavir.

Questo medicinale è disponibile soltanto in forma di compresse, pertanto non deve essere somministrato a pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, come ad esempio i bambini piccoli. Per il trattamento di questi pazienti, si deve verificare la disponibilità di forme farmaceutiche alternative più adatte contenenti darunavir.

Non è possibile adattare tutte le modalità di somministrazione di questo medicinale ai bambini. È necessario verificare la disponibilità di altre forme farmaceutiche e dosaggi di darunavir.

Pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale

La dose raccomandata di darunavir è di 600 mg due volte al giorno in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno, assunti durante i pasti. Le compresse rivestite con film di Darunavir Krka da 600 mg devono essere utilizzate per il regime posologico di 600 mg due volte al giorno.

Pazienti adulti precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale

Il regime posologico raccomandato per i pazienti che non hanno ricevuto in precedenza terapia antiretrovirale è riportato nel foglio illustrativo del medicinale Darunavir Krka compresse rivestite con film da 400 mg e 800 mg.

Bambini precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale (di età compresa tra 12 e 17 anni con peso corporeo ≥ 40 kg)

Il dosaggio di darunavir e ritonavir in base al peso corporeo nei bambini è riportato nella tabella 2.

Tabella 2

Fanciulli precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (dai 12 ai 17 anni di età con peso corporeo ≥ 40 kg)

La dose abituale di darunavir è di 2 volte al giorno in associazione con ritonavir, assunta durante i pasti.

Il regime di somministrazione di darunavir con ritonavir 1 volta al giorno durante i pasti può essere utilizzato per il trattamento di pazienti precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali che non presentano mutazioni associate alla resistenza al darunavir (DRV-RAMs)* e con carica virale di RNA del VIH-1 nel plasma inferiore a 100.000 copie/ml e con conteggio di CD4+ ≥ 100 cellule × 10⁶/l.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Il dosaggio di darunavir e ritonavir per i bambini, calcolato in base al peso corporeo, è riportato nella tabella 3.

Il regime posologico raccomandato di darunavir con bassa dose di ritonavir non deve superare la dose raccomandata del medicinale per adulti (600 mg/100 mg 2 volte al giorno oppure 800 mg/100 mg 1 volta al giorno).

Tabella 3

Per i bambini precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, si raccomanda il test genotipico dell'HIV. Tuttavia, in assenza della possibilità di effettuare tale test, ai pazienti che non hanno ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori della proteasi, si raccomanda una somministrazione di darunavir/ritonavir una volta al giorno; ai pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, si raccomanda una somministrazione due volte al giorno.

Indicazioni in caso di dose dimenticata

Se una dose di darunavir e/o ritonavir viene dimenticata entro 6 ore dall'assunzione abituale, i pazienti devono essere istruiti ad assumere il più rapidamente possibile la dose prescritta di darunavir e ritonavir con il cibo. Se sono trascorse più di 6 ore dall'orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere recuperata e il paziente deve riprendere il normale schema posologico.

Queste indicazioni si basano sul periodo di emivita di 15 ore del darunavir quando somministrato con ritonavir e sull'intervallo raccomandato di somministrazione di circa 12 ore.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, deve assumere il più rapidamente possibile la dose successiva del medicinale Darunavir Krka con ritonavir durante il pasto. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l'assunzione del medicinale, non deve assumere un’ulteriore dose di Darunavir Krka con ritonavir fino al successivo orario previsto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Le informazioni disponibili per questo gruppo di pazienti sono limitate; pertanto, il darunavir deve essere utilizzato con cautela (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione epatica

Il darunavir viene metabolizzato nel fegato. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), tuttavia tali pazienti devono assumere il darunavir con cautela. Non sono disponibili dati farmacocinetici per i pazienti con insufficienza epatica grave. L'insufficienza epatica grave può portare ad un aumento della concentrazione di darunavir e a un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, il darunavir non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario modificare la posologia di darunavir/ritonavir nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gravidanza e periodo post-partum

Non è necessario aggiustare la dose di darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il periodo post-partum. Il darunavir/ritonavir non deve essere somministrato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Modalità di somministrazione

Assumere il medicinale Darunavir Krka con bassa dose di ritonavir entro e non oltre 30 minuti dopo il pasto. Il tipo di cibo non influenza la concentrazione plasmatica di darunavir (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini

Non si deve somministrare darunavir/ritonavir ai bambini con peso corporeo <40 kg, poiché la posologia per questa categoria non è stata stabilita in un numero sufficiente di pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»). Il darunavir/ritonavir non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 12 anni per motivi di sicurezza (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La dose del medicinale Darunavir Krka e del ritonavir, calcolata in base al peso corporeo, è riportata nella tabella 3.

Sovradosaggio

Le informazioni riguardo all'esperienza di sovradosaggio acuto con darunavir in associazione con bassa dose di ritonavir sono limitate. Volontari sani hanno assunto singole dosi fino a 3200 mg di darunavir in forma di soluzione orale e fino a 1600 mg di darunavir in forma di compresse in combinazione con ritonavir, senza osservare effetti avversi sintomatici.

Non è noto un antitossico specifico per il sovradosaggio di darunavir. In caso di sovradosaggio con darunavir, si deve adottare una terapia di supporto generale con monitoraggio dei parametri fisiologici fondamentali e osservazione dello stato clinico del paziente.

Poiché il darunavir si lega rapidamente alle proteine, la dialisi non sarà efficace nell'eliminare una quantità significativa della sostanza attiva.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, nausea, eruzioni cutanee, cefalea e vomito. Gli eventi avversi gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome da ricostituzione immunitaria, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. La nausea di intensità moderata si è verificata più frequentemente nei pazienti non precedentemente trattati.

Elenco degli effetti indesiderati (vedere tabella 4)

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10000 e < 1/1000); frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Tabella 4

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici con darunavir/ritonavir e nel periodo post-commercializzazione

§ Reazione avversa osservata nel periodo post-commercializzazione.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Eruzioni cutanee

Le eruzioni cutanee si sono verificate con gravità da lieve a moderata (più spesso entro le prime quattro settimane di trattamento) e sono scomparse continuando la terapia. In caso di reazioni cutanee gravi, vedere i messaggi di avvertenza nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso».

Parametri metabolici

La terapia antiretrovirale può essere associata ad un aumento del peso corporeo, così come ad un aumento dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati casi di aumento della creatinfosfocinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l’uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

In particolare, sono stati segnalati casi di osteonecrosi in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, così come in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o con esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale combinata (TAR). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria infiammatoria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all’inizio della TAR, può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune), tuttavia il periodo di insorgenza di tali disturbi è più variabile e può verificarsi a distanza di molto tempo dall’inizio del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Emorragie nei pazienti con emofilia

Sono stati osservati casi di aumento delle emorragie spontanee in pazienti con emofilia in trattamento con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Popolazione pediatrica

In generale, il profilo di sicurezza nei bambini è stato simile a quello degli adulti.

Altre categorie speciali di pazienti

Pazienti con epatite cronica B o C

In questi pazienti si è osservato un aumento più frequente dei livelli di transaminasi epatiche all’inizio e durante il trattamento rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per la farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità.

3 anni. Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale può essere utilizzato entro 3 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare il flacone ben chiuso al fine di proteggere il contenuto dall’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse in un flacone di polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene a vite e sistema di chiusura di sicurezza contro l’apertura da parte dei bambini; 2 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto/KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.