Darunavir Krka
UcraniaContenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DARUNAVIR KRKA (Darunavir KRKA)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Se realizaron estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con otro régimen de dosificación (véase la sección «Posología y forma de administración»).
- Características de aplicación.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DARUNAVIR KRKA (Darunavir KRKA)
Composición:
Principio activo: darunavir;
1 tableta recubierta con película contiene 600 mg de darunavir;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina; crospovidona tipo A; hidroxipropilcelulosa; dióxido de silicio coloidal anhidro; celulosa microcristalina siliconizada; estearato de magnesio; recubrimiento de película: mezcla de película (mezcla de alcohol polivinílico, macrogol, dióxido de titanio, talco); óxido de hierro amarillo; óxido de hierro rojo.
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, de color marrón anaranjado, con la inscripción en relieve «S 2» en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de uso sistémico. Inhibidores de la proteasa. Código ATC J05A E10.
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción
El darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) (KD 4,5×10–12 M). Inhibe selectivamente la escisión de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en células infectadas por el virus y previene la formación de virus completos.
Actividad antiviral in vitro
El darunavir muestra actividad frente a cepas de laboratorio y aislados clínicos de VIH-1, así como cepas de laboratorio de VIH-2, en líneas celulares de linfocitos T, células mononucleares de sangre periférica y monocitos/macrófagos humanos, con valores medios de CE50 comprendidos entre 1,2 y 8,5 nM (0,7–5,0 ng/ml). El darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de virus del grupo VIH-1 M (A, B, C, D, E, F, G) y frente a aislados primarios del grupo O, con valores de CE50 comprendidos entre < 0,1 y 4,3 nM. Estos valores de CE50 son considerablemente inferiores al 50 % del rango de concentraciones tóxicas celulares (de 87 µM a >100 µM).
Resistencia
La selección in vitro de virus resistentes al darunavir a partir de cepas silvestres de VIH-1 fue un proceso prolongado (> 3 años). Los virus seleccionados no fueron capaces de crecer en presencia de darunavir a concentraciones superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que mostraron una sensibilidad reducida al darunavir (rango: 23–50 veces) presentaban entre 2 y 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La disminución de sensibilidad al darunavir en los virus que aparecieron durante el proceso de selección no puede explicarse únicamente por la aparición de estas mutaciones de la proteasa.
El uso de terapia antirretroviral ha demostrado que la respuesta virológica al tratamiento con la combinación de darunavir y dosis bajas de ritonavir disminuye si al inicio del tratamiento se presentan 3 o más mutaciones asociadas a resistencia al darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V), o si estas mutaciones se desarrollan durante el período de tratamiento.
Los virus aislados de pacientes que recibieron darunavir/ritonavir a una dosis de 600/100 mg dos veces al día y que experimentaron fracaso virológico debido a recurrencia de viremia, que al inicio del tratamiento eran sensibles a tipranavir, en su mayoría permanecieron sensibles a tipranavir tras el tratamiento.
La frecuencia más baja de desarrollo de resistencia del VIH se observó en pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral y que fueron tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
Resistencia cruzada
Se ha demostrado que los virus resistentes a la mayoría de los inhibidores de la proteasa permanecen sensibles al darunavir; no se ha observado resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa.
Farmacocinética.
La exposición al darunavir es mayor en pacientes infectados por VIH-1 que en voluntarios sanos. El aumento de la exposición al darunavir en pacientes infectados por VIH-1 en comparación con voluntarios sanos puede explicarse por la mayor concentración de α1-glicoproteína ácida (AAG) en pacientes infectados por VIH-1, lo que provoca que una mayor cantidad de darunavir se una a la AAG del plasma sanguíneo, aumentando así la concentración plasmática de darunavir.
El darunavir se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A. El ritonavir inhibe las enzimas CYP3A y, por tanto, aumenta significativamente la concentración plasmática de darunavir.
Absorción
Tras la administración oral, el darunavir se absorbe rápidamente. La concentración máxima (Cmax) de darunavir en plasma, en presencia de dosis bajas de ritonavir, se alcanza entre 2,5 y 4,0 horas.
La biodisponibilidad absoluta de una dosis de darunavir de 600 mg tras administración oral es aproximadamente del 37 % y aumenta hasta el 82 % con la administración de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto farmacocinético potenciador global del ritonavir se traduce en un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica al darunavir tras una dosis oral única de 600 mg de darunavir en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa del darunavir en presencia de dosis bajas de ritonavir fue un 30 % inferior en comparación con su administración con alimentos. Por lo tanto, los comprimidos de darunavir deben tomarse junto con ritonavir durante las comidas. El tipo de alimento no influye en la exposición al darunavir.
Distribución
Aproximadamente el 95 % del darunavir se une a proteínas del plasma sanguíneo. El darunavir se une principalmente a la AAG.
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución del darunavir fue de 88,1 ± 59,01 (media ± desviación estándar [DE]) y aumentó hasta 131 ± 49,91 (media ± DE) con la administración de 100 mg de ritonavir dos veces al día.
Biotransformación
En experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos, se ha demostrado que el darunavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. El darunavir se metaboliza intensamente en el hígado mediante el sistema CYP, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Tras la administración de darunavir marcado con 14C, la mayor parte de la radioactividad en plasma tras una dosis única de 400 mg de darunavir y 100 mg de ritonavir correspondió al principio activo original. En humanos se han identificado al menos 3 metabolitos oxidados del darunavir; la actividad de todos los metabolitos frente al VIH tipo silvestre fue al menos 10 veces menor que la del propio darunavir.
Eliminación
Tras una dosis única de 400/100 mg de darunavir marcado con 14C junto con ritonavir, aproximadamente el 79,5 % y el 13,9 % de la dosis de 14C-darunavir administrada se recuperaron en heces y orina, respectivamente. El darunavir inalterado representó aproximadamente el 41,2 % y el 7,7 % de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. El período terminal de semivida de eliminación del darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se administró en combinación con ritonavir.
El aclaramiento del darunavir tras la administración intravenosa solo de darunavir (150 mg) fue de 32,8 l/hora y de 5,9 l/hora con dosis bajas de ritonavir.
Grupos poblacionales especiales
Pacientes pediátricos
La farmacocinética del darunavir en combinación con ritonavir dos veces al día en niños de 6 a 17 años de edad con peso corporal ≥ 20 kg que ya han recibido tratamiento antirretroviral mostró que la administración de darunavir/ritonavir en dosis ajustadas según el peso corporal condujo a una exposición similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a una dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
La farmacocinética del darunavir en combinación con ritonavir dos veces al día en niños de 3 a 6 años de edad con peso corporal de 15-20 kg que ya han recibido tratamiento antirretroviral mostró que la administración de darunavir/ritonavir en dosis ajustadas según el peso corporal condujo a una exposición similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a una dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
La farmacocinética del darunavir en combinación con ritonavir una vez al día en niños de 12 a 18 años de edad con peso corporal ≥ 40 kg que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral mostró que la administración de darunavir/ritonavir a una dosis de 800/100 mg una vez al día condujo a una exposición similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a una dosis de 800/100 mg una vez al día. Por lo tanto, un régimen de dosificación análogo una vez al día puede utilizarse para tratar a adolescentes de 12 a 18 años de edad con peso corporal > 40 kg que han recibido previamente tratamiento antirretroviral y que no presentan mutaciones que confieran resistencia al darunavir (DRV-RAMs)*, y con carga viral de ARN del VIH-1 en plasma < 100.000 copias/ml y CD4+ ≥ 100 células × 106/l (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.
La farmacocinética del darunavir en combinación con ritonavir una vez al día en niños de 3 a 6 años de edad con peso corporal de 14 kg a < 20 kg que ya han recibido tratamiento antirretroviral mostró que la administración de darunavir/ritonavir en dosis ajustadas según el peso corporal condujo a una exposición similar a la observada en adultos que recibieron la combinación darunavir/ritonavir a una dosis de 800/100 mg una vez al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Además, se han confirmado esquemas de dosificación de darunavir/ritonavir una vez al día para niños con peso corporal ≥ 15 kg que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral o que ya han recibido tratamiento antirretroviral, sin mutaciones que confieran resistencia al darunavir (DRV-RAMs)*, y con carga viral de ARN del VIH-1 en plasma < 100.000 copias/ml y CD4+ ≥ 100 células × 106/l (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.
Pacientes de edad avanzada
Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por el VIH (n=12, edad ≥ 65 años) mostró que la farmacocinética del darunavir no difiere significativamente en el rango de edad (18–75 años) (véase la sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, los datos disponibles sobre pacientes de 65 años o más son limitados.
Sexo
Se ha observado una exposición ligeramente mayor (16,8 %) al darunavir en mujeres infectadas por el VIH en comparación con hombres. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante.
Pacientes con alteración de la función renal
Los resultados del estudio de balance de masas con darunavir marcado con 14C en combinación con ritonavir mostraron que aproximadamente el 7,7 % de la dosis administrada de darunavir se excretó en orina sin cambios.
No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética del darunavir en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina sérica de 30–60 ml/min) (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Pacientes con alteración de la función hepática
El darunavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En pacientes que recibieron darunavir con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se ha demostrado que la concentración plasmática total de darunavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) fue similar a la de voluntarios sanos.
Sin embargo, la concentración de la fracción libre de darunavir fue aproximadamente un 55 % mayor (clase A según Child-Pugh) y un 100 % mayor (clase B según Child-Pugh), respectivamente. La importancia clínica de este aumento es desconocida, por lo que debe administrarse darunavir con precaución. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del darunavir (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Instrucciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Embarazo y período posparto
La exposición total al darunavir/ritonavir tras la administración de 600/100 mg dos veces al día y 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue generalmente menor durante el embarazo en comparación con el período posparto. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos de la fracción libre (es decir, activa) de darunavir fueron menos reducidos durante el embarazo en comparación con el período posparto, debido al aumento de la fracción libre de darunavir durante el embarazo en comparación con el período posparto.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Darunavir KRKA en combinación con una dosis baja de ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales está indicado para el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Darunavir KRKA, comprimidos recubiertos con película de 600 mg, está indicado para proporcionar el régimen posológico necesario:
- para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con terapia antirretroviral, incluidos aquellos que han recibido tratamiento antirretroviral intensivo;
- para el tratamiento de la infección por VIH-1 en niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg.
Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con Darunavir KRKA en combinación con una dosis baja de ritonavir, considerando el historial de tratamiento de cada paciente y los patrones de mutaciones asociados con diferentes medicamentos. Se deben tener en cuenta los resultados de las pruebas genotípicas o fenotípicas, si están disponibles, y el historial de tratamiento del paciente al utilizar Darunavir KRKA (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al darunavir o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).
Combinación con rifampicina cuando se administra simultáneamente con una dosis baja de ritonavir*.
Uso concomitante con la combinación lopinavir/ritonavir*.
Uso concomitante con productos herbales que contengan extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum)*.
Administración simultánea de darunavir con dosis baja de ritonavir junto con sustancias activas cuya depuración depende principalmente de la actividad del isoenzima CYP3A4, y cuyo aumento en la concentración plasmática está asociado con reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales. Entre estos medicamentos se incluyen:
- alfuzosina;
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina;
- astemizol, terfenadina;
- colchicina cuando se administra a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática*;
- medicamentos que contienen alcaloides del cornezuelo (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina y metilergonovina);
- elbasvir/grazoprevir;
- cisaprida;
- dapoxetina;
- domperidona;
- naloxegol;
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol*;
- triazolam, midazolam oral (advertencia respecto al uso parenteral del midazolam, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- sildenafil, utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafil;
- simvastatina, lovastatina y lomitapida*;
- ticagrelor*.
*Véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.
Medicamentos que pueden verse afectados por el darunavir potenciado con ritonavir
Darunavir/ritonavir son inhibidores de CYP3A, CYP2D6 y de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de la combinación darunavir/ritonavir con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A y/o CYP2D6 o que son transportados por la P-gp puede provocar un aumento en la concentración plasmática de estos medicamentos, lo que puede causar un efecto terapéutico potenciado o prolongado, así como efectos adversos.
La administración concomitante de darunavir/ritonavir con medicamentos que se metabolizan activamente por CYP3A puede provocar una disminución en la concentración de sus metabolitos activos en plasma, lo que potencialmente puede conducir a la pérdida de su efecto terapéutico (véase la tabla 1). No se debe administrar la combinación de darunavir con dosis baja de ritonavir simultáneamente con medicamentos cuya depuración depende en gran medida de los isoenzimas CYP3A y cuyo aumento en la exposición sistémica puede provocar reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho) (véase la sección «Contraindicaciones»).
El efecto potenciador farmacocinético general del ritonavir se manifiesta en un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica al darunavir tras una dosis oral única de 600 mg de darunavir en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por lo tanto, el darunavir debe administrarse únicamente con una dosis baja de ritonavir como potenciador farmacocinético (véase la sección «Farmacocinética»).
Estudios clínicos con medicamentos que se metabolizan por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 han mostrado un aumento en la actividad de CYP2C9 y CYP2C19 y una inhibición de la actividad de CYP2D6 con la combinación darunavir/ritonavir, lo cual puede explicarse por el uso de dosis bajas de ritonavir. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2D6 (por ejemplo, flecainida, propafenona, metoprolol) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de estos medicamentos, lo que puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2C9 (por ejemplo, warfarina) y CYP2C19 (por ejemplo, metadona) puede provocar una disminución en la exposición sistémica a estos medicamentos, lo que puede reducir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 solo se ha estudiado in vitro, la administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2C8 (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) puede provocar una disminución en la exposición sistémica a estos medicamentos, lo que puede reducir o acortar su efecto terapéutico.
El ritonavir inhibe las proteínas transportadoras P-gp, OATP1B1 y OATP1B3; por lo tanto, la administración concomitante con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento en la concentración plasmática de estas sustancias (por ejemplo, dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; véase la tabla 1).
Medicamentos que afectan la exposición a darunavir/ritonavir
El darunavir y el ritonavir se metabolizan por las enzimas CYP3A. Se espera que los medicamentos que inducen CYP3A aumenten la depuración del darunavir y del ritonavir, lo que conduce a una disminución en la concentración plasmática de estos compuestos, y por ende del darunavir, lo que a su vez puede provocar pérdida del efecto terapéutico y posible desarrollo de resistencia (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Entre los inductores contraindicados de CYP3A se incluyen la rifampicina, los productos herbales que contienen extracto de hierba de San Juan y el lopinavir.
La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben CYP3A puede disminuir la depuración del darunavir y del ritonavir y provocar un aumento en sus concentraciones plasmáticas. No se recomienda la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, indinavir, antifúngicos azólicos, particularmente con clotrimazol); estas interacciones se describen en la tabla 1.
Tabla de interacciones
Las interacciones entre darunavir/ritonavir y medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales se indican en la tabla 1. La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % (IC) del valor geométrico medio: dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80–125 % (no determinado – ND).
Algunos estudios de interacción (indicados en la tabla con «#») se realizaron utilizando una dosis de darunavir menor que la recomendada o con otro régimen posológico (véase la sección «Posología y forma de administración»). Por lo tanto, los efectos de la administración concomitante de medicamentos podrían estar subestimados, y se recomienda el monitoreo clínico de seguridad.
La lista de ejemplos de interacciones entre medicamentos que se proporciona a continuación no es exhaustiva; por lo tanto, se debe consultar la información de prescripción de cada medicamento que se administre junto con darunavir para obtener detalles sobre su metabolismo, vía de interacción, riesgos potenciales y medidas específicas necesarias en caso de administración concomitante.
Tabla 1
Interacción con otros medicamentos y recomendaciones sobre la posología
| Medicamento según indicación terapéutica |
Interacción Cambio en el valor geométrico medio (%) |
Recomendaciones sobre la administración concomitante |
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| ANTIRRETROVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DEL VIH |
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| Inhibidores de la transferencia de cadena de integrasa |
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| Dolutegravir |
dolutegravir AUC ↓ 22 % dolutegravir C24 h ↓ 38 % dolutegravir Cmáx ↓ 11 % darunavir ↔* * Según datos comparativos de estudios cruzados y datos históricos de farmacocinética |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir y dolutegravir sin ajuste de dosis. |
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| Raltegravir |
Algunos estudios clínicos han mostrado que el raltegravir puede causar una disminución leve en la concentración plasmática de darunavir. |
Hasta la fecha, el impacto del raltegravir sobre la concentración plasmática de darunavir no es clínicamente significativo. Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir y raltegravir sin ajuste de dosis. |
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| Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) |
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| Didanosina 400 mg una vez al día |
didanosina AUC ↓ 9 % didanosina Cmín NV didanosina Cmáx ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmín ↔ darunavir Cmáx ↔ |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir y didanosina sin ajuste de dosis. La didanosina debe administrarse en ayunas: tomar 1 hora antes o 2 horas después de la ingestión de darunavir con dosis baja de ritonavir con alimentos. |
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| Tenofovir disoproxil 245 mg una vez al día |
tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmín ↑ 37 % tenofovir Cmáx ↑ 24 % #darunavir AUC ↑ 21 % #darunavir Cmín ↑ 24 % #darunavir Cmáx ↑ 16 % (↑ tenofovir por efecto del transporte MDR-1 en los túbulos renales) |
Se recomienda el control de la función renal cuando se administren conjuntamente darunavir con dosis baja de ritonavir en combinación con tenofovir disoproxil, especialmente en pacientes con enfermedad sistémica o renal o en pacientes que toman agentes nefrotóxicos. |
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| Emtricitabina/tenofovir alafenamida |
tenofovir alafenamida ↔ tenofovir ↑ |
La dosis recomendada de emtricitabina/tenofovir alafenamida es de 200/10 mg una vez al día cuando se administra con darunavir y dosis baja de ritonavir. |
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| Abacavir Emtricitabina Lamivudina Estatudina Zidovudina |
No estudiado. Dado que las vías de eliminación son diferentes para otros NRTI — zidovudina, emtricitabina, estavudina, lamivudina, que se excretan principalmente por los riñones, y abacavir, que no es metabolizado por CYP450 — no se espera interacción entre estos medicamentos y darunavir con dosis baja de ritonavir. |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir con estos NRTI sin ajuste de dosis. |
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| Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) |
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| Efavirenz 600 mg una vez al día |
efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz Cmín ↑ 17 % efavirenz Cmáx ↑ 15 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir Cmín ↓ 31 % #darunavir Cmáx ↓ 15 % (↑ efavirenz por inhibición de CYP3A) (↓ darunavir por inducción de CYP3A) |
Se recomienda controlar el efecto tóxico sobre el sistema nervioso central relacionado con el aumento de la concentración de efavirenz cuando se administre darunavir con dosis baja de ritonavir en combinación con efavirenz. El efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir a una dosis de 800/100 mg una vez al día puede causar un valor insuficiente de Cmín de darunavir. Si es necesario administrar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, se debe administrar una dosis de darunavir/ritonavir de 600/100 mg dos veces al día (ver sección «Características de uso»). |
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| Etravirina 100 mg dos veces al día |
etavirina AUC ↓ 37 % etavirina Cmín ↓ 49 % etavirina Cmáx ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir Cmín ↔ darunavir Cmáx ↔ |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir simultáneamente con etravirina a una dosis de 200 mg dos veces al día sin ajuste de dosis. |
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| Nevirapina 200 mg dos veces al día |
nevirapina AUC ↑ 27 % nevirapina Cmáx ↑ 47 % nevirapina Cmáx ↑ 18 % #darunavir: la concentración coincidió con datos previos (↑ nevirapina por inhibición de CYP3A) |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir con nevirapina sin ajuste de dosis. |
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| Rilpivirina 150 mg una vez al día |
rílpivirina AUC ↑ 130 % rílpivirina Cmín ↑ 178 % rílpivirina Cmáx ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmín ↓ 11 % darunavir Cmáx ↔ |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir y rilpivirina sin ajuste de dosis. |
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| Inhibidores de proteasa (IP) del VIH – sin uso adicional de dosis baja de ritonavir† |
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| Atazanavir 300 mg una vez al día |
atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmín ↑ 52 % atazanavir Cmáx ↓ 11 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmín ↔ #darunavir Cmáx ↔ Atazanavir: comparación atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día y atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día. |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir con atazanavir sin ajuste de dosis. |
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| Indinavir 800 mg dos veces al día |
indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmín ↑ 125 % indinavir Cmáx ↔ #darunavir AUC ↑ 24 % #darunavir Cmín ↑ 44 % #darunavir Cmáx ↑ 11 % Indinavir: comparación indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día con indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día con darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg dos veces al día. |
Puede ser necesario reducir la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día cuando se administre en combinación con darunavir con dosis baja de ritonavir, en caso de intolerancia. |
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| Saquinavir 1000 mg dos veces al día |
#darunavir AUC ↓ 26 % #darunavir Cmín ↓ 42 % #darunavir Cmáx ↓ 17 % saquinavir AUC ↓ 6 % saquinavir Cmín ↓ 18 % saquinavir Cmáx ↓ 6 % Saquinavir: comparación saquinavir/ritonavir 1000/100 mg dos veces al día y saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1000 mg dos veces al día. |
No se recomienda administrar darunavir con dosis baja de ritonavir simultáneamente con saquinavir. |
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| IP del VIH – con administración concomitante de dosis baja de ritonavir † |
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| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Lopinavir/ritonavir 533,3/133,3 mg dos veces al día |
lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmín ↑ 23 % lopinavir Cmáx ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %‡ darunavir Cmín ↓ 51 %‡ darunavir Cmáx ↓ 21 %‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmín ↑ 13 % lopinavir Cmáx ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmín ↓ 55 % darunavir Cmáx ↓ 21 % ‡ los datos se basan en una dosis no estandarizada |
Debido a la reducción de la exposición (AUC) de darunavir en un 40 %, no se han establecido dosis adecuadas de la combinación. Por lo tanto, la administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| ANTAGONISTA CCR5 |
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| Maraviroc 150 mg dos veces al día |
maraviroc AUC ↑ 305 % maraviroc Cmín NV maraviroc Cmáx ↑ 129 % la concentración de darunavir y ritonavir coincidió con datos previos |
La dosis de maraviroc debe ser de 150 mg dos veces al día cuando se administre concomitantemente con darunavir con dosis baja de ritonavir. |
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| ANTAGONISTA α1-ADRENÉRGICO |
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| Alfuzosina |
Se espera teóricamente que darunavir aumente la concentración plasmática de alfuzosina (inhibición de CYP3A). |
La administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y alfuzosina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| ANESTÉSICO |
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| Alfentanilo |
No estudiado. El metabolismo del alfentanilo ocurre mediante enzimas CYP3A, por lo que puede ser inhibido por darunavir con dosis baja de ritonavir. |
La administración concomitante con darunavir con dosis baja de ritonavir puede requerir una reducción de la dosis de alfentanilo y necesita control del riesgo de depresión respiratoria prolongada o retrasada. |
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| ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS |
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| Disopiramida Flecainida Lidocaína (sistémica) Mexiletina Propafenona Amiodarona Bepridilo Dronedarona Ivabradina Quinidina Ranolacina |
No estudiado. Se espera que darunavir con dosis baja de ritonavir aumente la concentración plasmática de estos antiarrítmicos (inhibición de CYP3A y/o CYP2D6). |
Se recomienda administrar darunavir con dosis baja de ritonavir con antiarrítmicos con precaución y, si es posible, controlar las concentraciones terapéuticas de estos medicamentos. La administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir con amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina o ranolacina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Digoxina 0,4 mg dosis única |
digoxina AUC ↑ 61 % digoxina Cmín NV digoxina Cmáx ↑ 29 % (↑ digoxina por posible inhibición de la glucoproteína P) |
La digoxina tiene un estrecho margen terapéutico, por lo que se recomienda administrar la dosis más baja posible de digoxina al inicio del tratamiento cuando se administre concomitantemente con la combinación darunavir/ritonavir. La dosis de digoxina debe ajustarse para obtener el efecto terapéutico deseado, evaluando el estado clínico general del paciente. |
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| ANTIBIÓTICOS |
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| Claritromicina 500 mg dos veces al día |
claritromicina AUC ↑ 57 % claritromicina Cmín ↑ 174 % claritromicina Cmáx ↑ 26 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir Cmín ↑ 1 % #darunavir Cmáx ↓ 17 % La concentración de 14-OH-claritromicina no se detectó al administrarse en combinación con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina por inhibición de CYP3A y posible inhibición de la glucoproteína P). |
Se recomienda administrar claritromicina con precaución simultáneamente con darunavir con dosis baja de ritonavir. En pacientes con alteración de la función renal, ver el prospecto de claritromicina para determinar la dosis recomendada. |
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| ANTICOAGULANTES/ANTITROMBOCÍTICOS |
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| Apixabán Rivaroxabán |
No estudiado. La administración concomitante de darunavir potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar su concentración (inhibición de CYP3A y/o glucoproteína P). |
No se recomienda administrar darunavir potenciado con un anticoagulante oral directo (DOAC) que sea metabolizado por CYP3A4 y transportado por glucoproteína P, ya que puede aumentar el riesgo de hemorragia. |
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| Dabigatrán etexilato Edoxabán |
dabigatrán etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dosis única: dabigatrán AUC ↑ 72 % dabigatrán Cmáx ↑ 64 % darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día: dabigatrán AUC ↑ 18 % dabigatrán Cmáx ↑ 22 % darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg dosis única: dabigatrán AUC ↑ 164 % dabigatrán Cmáx ↑ 164 % darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg una vez al día: dabigatrán AUC ↑ 88 % dabigatrán Cmáx ↑ 99 % |
darunavir/ritonavir: Se debe considerar el monitoreo clínico y/o la reducción de la dosis de DOAC cuando se administre concomitantemente con darunavir/ritonavir, si el DOAC es transportado por glucoproteína P pero no metabolizado por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán. darunavir/cobicistat: Se requiere monitoreo clínico y reducción de la dosis cuando se administre concomitantemente con darunavir/cobicistat, si el DOAC es transportado por glucoproteína P pero no metabolizado por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán. |
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| Ticagrelor |
Teóricamente, la administración concomitante de darunavir potenciado con ticagrelor puede aumentar la concentración de ticagrelor (inhibición de CYP3A y/o glucoproteína P). |
La administración concomitante de darunavir potenciado con ticagrelor está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Clopidogrel |
No estudiado. Se espera que la administración concomitante de clopidogrel con darunavir potenciado disminuya la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma, lo que puede reducir el efecto antiagregante de clopidogrel. |
No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con darunavir potenciado. Se deben utilizar otros antiagregantes que no se vean afectados por la inhibición o potenciación de CYP (por ejemplo, prasugrel). |
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| Warfarina |
No estudiado. La concentración de warfarina puede variar con la administración concomitante con darunavir con dosis baja de ritonavir. |
Se recomienda controlar la relación internacional normalizada al administrar warfarina en combinación con darunavir con dosis baja de ritonavir. |
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| ANTICONVULSIVANTES |
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| Fenobarbital Fenitoína |
No estudiado. Se espera que fenobarbital y fenitoína disminuyan la concentración de darunavir y su potenciador farmacocinético en plasma (inducción de enzimas CYP450). |
No se debe administrar darunavir con dosis baja de ritonavir simultáneamente con estos medicamentos. |
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| Carbamazepina 200 mg dos veces al día |
carbamazepina AUC ↑ 45 % carbamazepina Cmín ↑ 54 % carbamazepina Cmáx ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmín ↓ 15 % darunavir Cmáx ↔ |
No se recomienda modificar la dosis de darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar la administración de darunavir/ritonavir con carbamazepina, se debe controlar al paciente por posibles reacciones adversas relacionadas con carbamazepina. Para obtener una respuesta adecuada, se debe controlar la concentración de carbamazepina y ajustar su dosis. Según estudios, la dosis de carbamazepina puede reducirse en un 25–50 % al administrar darunavir/ritonavir. |
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| Clonazepam |
No estudiado. La administración concomitante de darunavir potenciado con clonazepam puede aumentar la concentración de clonazepam (inhibición de CYP3A). |
Se recomienda el monitoreo clínico al administrar concomitantemente darunavir potenciado con clonazepam. |
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| ANTIDEPRESIVOS |
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| Paroxetina 20 mg una vez al día Sertralina 50 mg una vez al día Amiridina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona |
paroxetina AUC ↓ 39 % paroxetina Cmín ↓ 37 % paroxetina Cmáx ↓ 36 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmín ↔ #darunavir Cmáx ↔ sertralina AUC ↓ 49 % sertralina Cmín ↓ 49 % sertralina Cmáx ↓ 44 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmín ↓ 6 % #darunavir Cmáx ↔ La administración concomitante con darunavir/ritonavir (dosis baja) puede aumentar la concentración de estos antidepresivos en plasma (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). |
Se recomienda ajustar la dosis de antidepresivos al administrar concomitantemente darunavir con dosis baja de ritonavir, según la evaluación clínica de la respuesta al tratamiento antidepresivo. Se debe controlar la respuesta al tratamiento antidepresivo en pacientes que reciben dosis estables de antidepresivos y comienzan el tratamiento con darunavir con dosis baja de ritonavir. Se recomienda la observación clínica al administrar concomitantemente darunavir con dosis baja de ritonavir con estos antidepresivos; puede ser necesaria la corrección de la dosis de antidepresivos. |
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| ANTIEMÉTICOS |
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| Domperidona |
No estudiado. |
La administración concomitante de domperidona con darunavir potenciado está contraindicada. |
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| ANTIFÚNGICOS |
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| Voriconazol |
No estudiado. El ritonavir puede disminuir la concentración plasmática de voriconazol (inducción de enzimas CYP450). |
No se debe administrar voriconazol con darunavir con dosis baja de ritonavir, excepto cuando la evaluación del balance beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol. |
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| Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol |
No estudiado. Darunavir puede aumentar la concentración plasmática de antifúngicos, y posaconazol, isavuconazol, itraconazol o fluconazol pueden aumentar la concentración de darunavir (inhibición de CYP3A y/o glucoproteína P). No estudiado. La administración sistémica concomitante de clotrimazol y darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de darunavir y/o clotrimazol. Darunavir AUC24h ↑ 33 % (según modelo farmacocinético poblacional). |
Se recomienda precaución y observación clínica. La dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg cuando se administre concomitantemente. |
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| ANTIGOTOSOS |
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| Colchicina |
No estudiado. La administración concomitante de colchicina y darunavir con dosis baja de ritonavir puede aumentar la exposición a colchicina (inhibición de CYP3A y/o glucoproteína P). |
Se recomienda reducir la dosis de colchicina o hacer una pausa en el tratamiento con colchicina en pacientes con función hepática o renal normal si es necesario administrar darunavir con dosis baja de ritonavir. Está contraindicado administrar darunavir con colchicina en pacientes con alteración de la función renal o hepática (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). |
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| ANTIMALÁRICOS |
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| Artemeter/lumefantrina 80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas |
artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmín ↔ artemeter Cmáx ↓ 18 % dihidroartemisinina AUC ↓ 18 % dihidroartemisinina Cmín ↔ dihidroartemisinina Cmáx ↓ 18 % lumefantrina AUC ↑ 175 % lumefantrina Cmín ↑ 126 % lumefantrina Cmáx ↑ 65 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmín ↓ 13 % darunavir Cmáx ↔ |
La administración de darunavir y artemeter/lumefantrina es posible sin ajuste de dosis, aunque debido al aumento de la exposición a lumefantrina, esta combinación debe usarse con precaución. |
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| ANTIMICOBACTERIANOS |
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| Rifampicina Rifapentina |
No estudiado. La rifampicina y la rifapentina son potentes inductores de CYP3A, pueden causar una disminución significativa en la concentración de otros inhibidores de proteasa y, como consecuencia, fracaso virológico y desarrollo de resistencia (inducción de enzimas CYP450). Durante intentos de superar la disminución de exposición mediante el aumento de la dosis de otros inhibidores de proteasa con dosis bajas de ritonavir al administrar rifampicina, se observaron con frecuencia reacciones hepáticas. |
No se recomienda la administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y rifapentina. La administración concomitante de rifampicina con darunavir con dosis baja de ritonavir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Rifabutina 150 mg cada dos días |
rifabutina AUC** ↑ 55 % rifabutina Cmín** ↑ NV rifabutina Cmáx** ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmín ↑ 68 % darunavir Cmáx ↑ 39 % ** suma de la fracción activa de rifabutina (principio activo original + metabolito 25-O-desacetil) Los estudios de interacción mostraron exposiciones sistémicas comparables de rifabutina al administrar 300 mg de rifabutina una vez al día por separado y 150 mg una vez cada dos días en combinación con darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día), con un aumento de 10 veces en la exposición diaria del metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de sustancias activas de rifabutina (principio activo sin cambios + metabolito 25-O-desacetil) aumentó 1,6 veces, mientras que Cmáx permaneció comparable. No hay datos comparativos con la dosis estándar de 150 mg una vez al día. (rifabutina es un inductor y sustrato de enzimas citocromo CYP3A). En estudios de interacción se observó un aumento en la exposición sistémica de darunavir al administrar concomitantemente la combinación de darunavir y 100 mg de ritonavir con rifabutina (150 mg una vez cada dos días). |
Se requiere una reducción de la dosis de rifabutina en un 75 % de la dosis habitual de 300 mg al día (a 150 mg de rifabutina una vez cada dos días) y un control aumentado de reacciones adversas relacionadas con rifabutina en pacientes que toman la combinación de darunavir con ritonavir. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar aumentar aún más el intervalo de dosificación de rifabutina y/o monitorear el nivel de rifabutina. Se deben considerar las guías oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH. Según datos de seguridad de darunavir/ritonavir, el aumento de la exposición de darunavir en presencia de rifabutina no requiere ajuste de la dosis de darunavir/ritonavir. Según datos de modelado farmacocinético, también se debe reducir la dosis en un 75 % en pacientes que reciben rifabutina en dosis distintas de 300 mg al día. |
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| ANTINEOPLÁSICOS |
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| Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecán |
No estudiado. Se espera que darunavir aumente la concentración de estos antineoplásicos en plasma (inhibición de CYP3A). |
La concentración de estos medicamentos puede aumentar al administrarlos concomitantemente con darunavir con dosis baja de ritonavir, lo que puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con estos medicamentos. Se debe administrar estos antineoplásicos con precaución simultáneamente con darunavir con dosis baja de ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de everolimus o irinotecán con darunavir con dosis baja de ritonavir. |
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| ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS |
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| Quetiapina |
No estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente la concentración de estos antipsicóticos en plasma (inhibición de CYP3A). |
La administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y quetiapina está contraindicada, ya que puede causar toxicidad dependiente de quetiapina. El aumento de la concentración de quetiapina puede provocar coma. |
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| Perfenazina Risperidona Tioridazina Lurasidona Pimozida Sertindol |
No estudiado. Se espera que darunavir aumente la concentración de estos antipsicóticos en plasma (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o glucoproteína P). |
Puede ser necesario reducir la dosis de estos medicamentos al administrarlos concomitantemente con darunavir con dosis baja de ritonavir. La administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y pimozida o sertindol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| BLOQUEADORES BETA |
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| Carvedilol Metoprolol Timolol |
No estudiado. Se espera que darunavir aumente la concentración de estos betabloqueadores en plasma (inhibición de CYP2D6) |
Se recomienda observación clínica al administrar concomitantemente darunavir con betabloqueadores. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del betabloqueador. |
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| BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO |
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| Amlodipino Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo |
No estudiado. Se espera que darunavir con dosis baja de ritonavir aumente la concentración de bloqueadores de canales de calcio en plasma (inhibición de CYP3A y/o CYP2D6). |
Se recomienda observación clínica de los efectos terapéuticos y adversos al administrar concomitantemente estos medicamentos con darunavir con dosis baja de ritonavir. |
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| CORTICOSTEROIDES |
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| Corticosteroides predominantemente metabolizados por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona) |
Fluticasona: en estudios clínicos, al administrar concomitantemente 100 mg de ritonavir en cápsulas dos veces al día y 50 mcg de fluticasona propionato intranasal (cuatro veces al día) durante 7 días en voluntarios sanos, la concentración plasmática de fluticasona propionato aumentó significativamente, mientras que el nivel interno de cortisol disminuyó aproximadamente al 86 % (IC del 90 % 82–89 %). Se puede esperar un efecto mayor al administrar fluticasona por vía inhalatoria. Se han observado efectos sistémicos de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal, en pacientes que recibieron ritonavir y fluticasona inhalada o intranasal. El impacto de la alta exposición sistémica de fluticasona sobre el nivel plasmático de ritonavir es desconocido. Otros corticosteroides: la interacción no se ha estudiado. La concentración de estos medicamentos en plasma puede aumentar al administrarlos concomitantemente con darunavir con dosis baja de ritonavir, lo que puede disminuir la concentración de cortisol en suero. |
La administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y corticosteroides (cualquier vía de administración) que se metabolizan por CYP3A puede aumentar el riesgo de efectos sistémicos de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración concomitante con corticosteroides que se metabolizan por CYP3A, excepto cuando el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo, y el estado del paciente debe controlarse para detectar efectos sistémicos de corticosteroides. Se debe considerar la posibilidad de usar corticosteroides alternativos menos dependientes del metabolismo por CYP3A, como la beclometasona, especialmente para uso prolongado. |
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| Dexametasona (para administración sistémica) |
No estudiado. La dexametasona puede disminuir la concentración plasmática de darunavir (inducción de CYP3A). |
Se debe administrar dexametasona sistémica con precaución junto con darunavir potenciado. |
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| ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ENDOTELINA |
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| Bosentan |
No estudiado. La administración sistémica concomitante de bosentan y darunavir con dosis baja de ritonavir puede aumentar la concentración de bosentan en plasma. |
Se debe observar la tolerancia de bosentan por parte del paciente al administrar concomitantemente con darunavir con dosis baja de ritonavir. |
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| ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA (VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)) |
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| Inhibidores de NS3-4A |
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| Elbasvir/grazoprevir |
Darunavir con dosis baja de ritonavir puede aumentar la exposición a grazoprevir (inhibición de CYP3A y OATP1B). |
La administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y elbasvir/grazoprevir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Glecaprevir/pibrentasvir |
Teóricamente, darunavir potenciado puede aumentar el efecto de glecaprevir y pibrentasvir (inhibición de glucoproteína P, BCRP y/o OATP1B1/3). |
No se recomienda administrar darunavir potenciado concomitantemente con glecaprevir/pibrentasvir. |
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| PRODUCTOS BOTÁNICOS |
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| Extracto de hipérico (Hypericum perforatum) |
No estudiado. Se espera que el extracto de hipérico disminuya la concentración plasmática de darunavir y ritonavir (inducción de CYP450). |
No se debe administrar darunavir con dosis baja de ritonavir concomitantemente con medicamentos que contengan extracto de hipérico (ver sección «Contraindicaciones»). Si un paciente ya está tomando extracto de hipérico, se debe suspender su uso y, si es posible, verificar el nivel viral. La exposición a darunavir (y también a ritonavir) puede aumentar tras suspender el extracto de hipérico. El efecto de inducción puede durar al menos 2 semanas tras suspender el tratamiento con extracto de hipérico. |
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| INHIBIDORES DE HMG CoA REDUCTASA |
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| Lozartán Sinovastatina |
No estudiado. Se espera que lozartán y sinovastatina tengan una concentración notablemente mayor en plasma al administrarlos concomitantemente con darunavir con dosis baja de ritonavir (inhibición de CYP3A). |
El aumento de la concentración de lozartán y sinovastatina puede causar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, la administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y lozartán y sinovastatina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Atorvastatina 10 mg una vez al día |
atorvastatina AUC ↑ 3–4 veces atorvastatina Cmín ↑ ≈ 5,5–10 veces atorvastatina Cmáx ↑ ≈ 2 veces #darunavir/ritonavir |
Si se recomienda administrar atorvastatina y darunavir con dosis baja de ritonavir, la dosis inicial de atorvastatina debe ser de 10 mg una vez al día. El aumento gradual de la dosis de atorvastatina debe realizarse según la respuesta clínica. |
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| Pravastatina 40 mg, dosis única |
pravastatina AUC ↑ 81 %¶ pravastatina Cmín NV pravastatina Cmáx ↑ 63 % ¶ en un subgrupo limitado de pacientes se observó un aumento de 5 veces |
Si es necesario administrar pravastatina y darunavir con dosis baja de ritonavir, se recomienda usar la dosis inicial más baja posible de pravastatina y ajustarla hasta alcanzar el efecto clínico deseado, considerando simultáneamente la seguridad. |
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| Rosuvastatina 10 mg una vez al día |
rosuvastatina AUC ↑ 48 %║ rosuvastatina Cmáx ↑ 144 %║ ║ según datos publicados sobre darunavir/ritonavir |
Si es necesario administrar rosuvastatina y darunavir con dosis baja de ritonavir, se recomienda usar la dosis inicial más baja posible de rosuvastatina y ajustarla hasta alcanzar el efecto clínico deseado, considerando simultáneamente la seguridad. |
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| OTROS HIPOLIPIDEMIANTES |
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| Lomitapida |
No estudiado. Teóricamente, darunavir potenciado puede aumentar el efecto de lomitapida al administrarlos concomitantemente (inhibición de CYP3A). |
La administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2 |
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| Ranitidina 150 mg dos veces al día |
#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmín ↔ #darunavir Cmáx ↔ |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir concomitantemente con antagonistas de receptores H2 sin ajuste de dosis. |
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| INMUNOSUPRESORES |
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| Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus |
No estudiado. La exposición a estos inmunosupresores aumentará al administrarlos concomitantemente con darunavir con dosis baja de ritonavir (inhibición de CYP3A). |
Se recomienda observar los efectos terapéuticos de los inmunosupresores al administrarlos concomitantemente. No se recomienda la administración concomitante de everolimus con darunavir con dosis baja de ritonavir. |
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| BETA-AGONISTAS INHALADOS |
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| Salmeterol |
No estudiado. La administración concomitante de salmeterol y darunavir con dosis baja de ritonavir puede aumentar la concentración plasmática de salmeterol. |
No se recomienda la administración concomitante de salmeterol y darunavir con dosis baja de ritonavir. Esta combinación puede aumentar el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal al administrar salmeterol. |
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| ANALGÉSICOS OPIÁCEOS/TRATAMIENTO DE DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS |
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| Metadona dosis individual de 55 a 150 mg una vez al día |
metadona R(-) AUC ↓ 16 % metadona R(-) Cmín ↓ 15 % metadona R(-) Cmáx ↓ 24 % |
No es necesario reducir la dosis de metadona al iniciar el tratamiento con administración concomitante de darunavir/ritonavir. Sin embargo, puede ser necesaria un aumento de la dosis de metadona con el uso prolongado debido a la inducción del metabolismo por ritonavir. Por lo tanto, se recomienda observación clínica, ya que el tratamiento de mantenimiento puede requerir ajuste de dosis en algunos pacientes. |
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| Buprenorfina/naloxona 8 mg/2 mg – 16 mg/4 mg una vez al día |
buprenorfina AUC ↓ 11 % buprenorfina Cmín ↔ buprenorfina Cmáx ↓ 8 % norbuprenorfina AUC ↑ 46 % norbuprenorfina Cmín ↑ 71 % norbuprenorfina Cmáx ↑ 36 % naloxona AUC ↔ naloxona Cmín NV naloxona Cmáx ↔ |
No se ha establecido el significado clínico del aumento de los parámetros farmacocinéticos de norbuprenorfina. No es necesario ajustar la dosis de buprenorfina al administrar concomitantemente con darunavir/ritonavir, aunque se recomienda observación clínica cuidadosa para detectar síntomas de intoxicación por opioides. |
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| Fentanilo Oxicodona Tramadol |
Teóricamente, darunavir potenciado puede aumentar la concentración plasmática de estos analgésicos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). |
Se recomienda monitoreo clínico al administrar concomitantemente darunavir potenciado con estos analgésicos. |
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| CONTRACEPTIVOS CON ESTROGENOS |
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| Drospirenona Estradiol etinílico (3 mg/0,02 mg una vez al día) Estradiol etinílico Noretindrona 35 mcg/1 mg una vez al día |
No estudiado con darunavir/ritonavir. estradiol etinílico AUC ↓ 44 % β estradiol etinílico Cmín ↓ 62 % β estradiol etinílico Cmáx ↓ 32 % β noretindrona AUC ↓ 14 % β noretindrona Cmín ↓ 30 % β noretindrona Cmáx ↔ β β con darunavir/ritonavir |
Se recomienda monitoreo clínico al administrar concomitantemente darunavir con un medicamento que contenga drospirenona debido al riesgo de hiperkalemia. Se recomiendan métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se administran concomitantemente anticonceptivos con estrógenos con darunavir con dosis baja de ritonavir. Las pacientes que reciben estrógenos como terapia de reemplazo hormonal deben estar bajo observación clínica para detectar signos de deficiencia estrogénica. |
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| ANTAGONISTAS DE RECEPTORES OPIOIDES |
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| Naloxegol |
No estudiado. |
La administración concomitante de naloxegol con darunavir potenciado está contraindicada. |
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| INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (PDE-5) |
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| Para el tratamiento de la disfunción eréctil Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil |
En un estudio de interacción# se observó exposición sistémica comparable de sildenafil tanto con una dosis única de 100 mg de sildenafil por separado como con la administración concomitante de una dosis única de sildenafil 25 mg en combinación con darunavir y dosis baja de ritonavir. |
La administración concomitante de avanafil con darunavir con dosis baja de ritonavir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante de otros inhibidores de PDE-5 con darunavir con dosis baja de ritonavir en el tratamiento de la disfunción eréctil debe realizarse con precaución. Si se indica la administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir con sildenafil, vardenafil o tadalafil, la dosis única recomendada de sildenafil no debe exceder los 25 mg cada 48 horas, vardenafil 2,5 mg cada 72 horas, tadalafil 10 mg cada 72 horas. |
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| Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Sildenafil Tadalafil |
No estudiado. La administración concomitante de sildenafil o tadalafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con darunavir con dosis baja de ritonavir puede aumentar la concentración plasmática de sildenafil o tadalafil (inhibición de CYP3A). |
No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir. Existe un riesgo aumentado de reacciones adversas relacionadas con sildenafil (incluyendo trastornos visuales, hipotensión arterial, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, la administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir y sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). No se recomienda la administración concomitante de tadalafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con darunavir con dosis baja de ritonavir. |
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| INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES |
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| Omeprazol 20 mg una vez al día |
#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmín ↔ #darunavir Cmáx ↔ |
Se puede administrar darunavir con dosis baja de ritonavir concomitantemente con inhibidores de la bomba de protones sin ajuste de dosis. |
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| SERENOS/SOMNÍFEROS |
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| Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam |
No estudiado. Los sedantes/hipnóticos se metabolizan principalmente por CYP3A. La administración concomitante con darunavir/ritonavir puede aumentar significativamente la concentración de estos medicamentos. La administración concomitante de midazolam parenteral con darunavir con dosis baja de ritonavir puede aumentar significativamente la concentración de este benzodiazepínico. Datos sobre la administración concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de proteasa indican un posible aumento de la concentración plasmática de midazolam de 3–4 veces. |
Se recomienda observación clínica al administrar concomitantemente darunavir con estos sedantes/hipnóticos; puede ser necesaria la corrección de la dosis de sedantes/hipnóticos. Si se administra midazolam parenteral junto con darunavir con dosis baja de ritonavir, debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos o condiciones similares para garantizar observación clínica cuidadosa y atención médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe evaluar la posibilidad de ajustar la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis única. La administración concomitante de darunavir con dosis baja de ritonavir Se realizaron estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con otro régimen de dosificación (véase la sección «Posología y forma de administración»).† No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de darunavir y 00 mg de ritonavir junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, con (fos)amprenavir o tipranavir) en pacientes infectados por el VIH. De acuerdo con las actuales recomendaciones de tratamiento, en general no se recomienda la terapia dual con inhibidores de la proteasa. ‡ El estudio se realizó con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día. Características de aplicación.Se recomienda realizar una evaluación regular de la respuesta virológica. En caso de disminución o pérdida de la respuesta virológica, se debe realizar un análisis de resistencia. Darunavir debe administrarse siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (véase la sección «Farmacodinámica»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento, se debe consultar la información del prospecto de ritonavir. Aumentar la dosis de ritonavir por encima de la recomendada incrementa ligeramente la concentración de darunavir. No se recomienda modificar la dosis de ritonavir. Darunavir se une principalmente a la alfa-1-antitripsina (AAG). Esta unión a proteínas es indicativa de saturación dependiente de la concentración. Por lo tanto, no se puede excluir el desplazamiento proteico por medicamentos que tengan una mayor afinidad de unión a AAG (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral (régimen de dosificación: una vez al día) No se debe administrar darunavir en combinación con cobicistat o con dosis bajas de ritonavir, ni con otro potenciador farmacocinético una vez al día a pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral que presenten una o más mutaciones que confieran resistencia a darunavir (DRV-RAMs), o con una carga viral de VIH-1 ≥100.000 copias/ml, o con un recuento de CD4+ < 100 células × 10⁶/l (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No se han estudiado combinaciones con un régimen de fondo optimizado (RFO) distinto de ≥ 2 ITIN en esta categoría de pacientes. Los datos disponibles sobre pacientes con grupos genéticos del VIH-1 distintos del grupo B son limitados (véase la sección «Farmacodinámica»). Pacientes pediátricos No se recomienda el uso de darunavir en niños menores de 12 años o con un peso corporal < 40 kg (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Embarazo Darunavir/ritonavir puede utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio esperado supera al riesgo potencial. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a mujeres embarazadas que también reciban otros fármacos que puedan reducir la concentración de darunavir (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Pacientes de edad avanzada Dado que la información sobre el uso de darunavir en pacientes de 65 años o más es limitada, debe administrarse darunavir con precaución a estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan alteraciones en la función hepática, enfermedades concomitantes o reciben terapias asociadas (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Reacciones cutáneas graves Durante los estudios clínicos con darunavir/ritonavir (N = 3063), se observaron reacciones cutáneas graves en el 0,4 % de los pacientes, acompañadas de fiebre y/o aumento de las transaminasas hepáticas. El síndrome DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) y el síndrome de Stevens-Johnson se han observado raramente (< 0,1 %). Durante el período poscomercialización se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica y de pustulosis exantemática aguda generalizada. Si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas graves, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con darunavir/ritonavir. Estos pueden incluir (pero no limitarse a) erupciones graves o erupciones acompañadas de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesión de la mucosa oral, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia. En pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral, las erupciones cutáneas fueron más frecuentes con los regímenes darunavir/ritonavir + raltegravir en comparación con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir (véase la sección «Reacciones adversas»). Darunavir contiene un grupo sulfonamida. Los pacientes con alergia conocida a sulfonamidas deben recibir darunavir con precaución. Hepatotoxicidad Se han notificado casos de hepatitis medicamentosa (hepatitis aguda, hepatitis citolítica) durante el tratamiento con darunavir. Durante los estudios clínicos con darunavir/ritonavir (N = 3063), se observó hepatitis en el 0,5 % de los pacientes que recibieron terapia antirretroviral combinada (TARV) con darunavir/ritonavir. Los pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica B o C en fase activa, tienen un riesgo aumentado de presentar trastornos hepáticos, incluyendo reacciones adversas graves con posible resultado fatal. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B y C, se debe consultar la información del prospecto de estos medicamentos. Antes de iniciar el tratamiento con darunavir/ritonavir, se deben realizar análisis adecuados y controlar al paciente durante el tratamiento. Es necesario monitorear los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis, o con niveles de transaminasas elevados previos al inicio del tratamiento, especialmente durante los primeros meses de terapia con darunavir/ritonavir. Si aparecen alteraciones nuevas o empeoran las preexistentes de la función hepática (incluyendo aumentos clínicamente significativos de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor hepático, hepatomegalia) en pacientes que reciben darunavir/ritonavir, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Pacientes con enfermedades concomitantes Pacientes con alteraciones de la función hepática La seguridad y eficacia de darunavir no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, el medicamento está contraindicado en estos pacientes. Debido al aumento en la concentración de la fracción libre de darunavir en plasma, se debe administrar darunavir con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Pacientes con alteraciones de la función renal No existen advertencias especiales ni necesidad de ajuste de dosis de darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Dado que darunavir y ritonavir presentan un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal no tienen un papel significativo en la eliminación de estos medicamentos del organismo. Por lo tanto, no existen advertencias especiales ni necesidad de ajuste de dosis en estos pacientes. Pacientes con hemofilia Existen datos sobre el aumento del sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron adicionalmente factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó sin interrupción o se reinició tras una pausa. Se ha sugerido una relación causal, aunque el mecanismo no ha sido establecido. Por lo tanto, los pacientes con hemofilia deben ser advertidos sobre la posibilidad de aumento del sangrado. Masa corporal y parámetros metabólicos Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos en sangre, así como de glucosa. Parcialmente, estos cambios pueden estar relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En algunos casos se ha establecido una relación entre el aumento de lípidos y el tratamiento, aunque la relación entre el aumento de masa corporal y el tratamiento no está bien estudiada. Se deben seguir las guías sobre el tratamiento de la infección por VIH respecto al monitoreo de lípidos y glucosa en sangre. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse de acuerdo con la práctica clínica. Osteonecrosis Aunque la etiología de la osteonecrosis está relacionada con múltiples factores (incluyendo el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave, aumento del índice de masa corporal), los casos de osteonecrosis se han observado con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o con exposición prolongada a terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser informados sobre la necesidad de consultar a un médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse. Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio de la TARV puede manifestarse una respuesta inflamatoria del organismo frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, lo que puede causar complicaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones suelen observarse en las primeras semanas o meses de tratamiento con TARV, por ejemplo, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocida como Pneumocystis carinii). Es necesario evaluar la gravedad de cualquier proceso inflamatorio y proporcionar el tratamiento adecuado. Además, en estudios clínicos se ha observado reactivación del herpes simple y del herpes zóster durante el tratamiento combinado con darunavir y dosis bajas de ritonavir. El desarrollo de trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves, hepatitis autoinmune) también se ha observado como consecuencia de la reactivación inmunitaria, aunque el período de aparición es más variable y puede ocurrir incluso varios meses después del inicio de la terapia antirretroviral (véase la sección «Reacciones adversas»). Interacción con medicamentos Algunos estudios de interacción se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas, por lo que los efectos de la administración concomitante de medicamentos podrían estar subestimados. Se recomienda el monitoreo clínico de la seguridad. Efavirenz en combinación con darunavir potenciado una vez al día puede provocar valores insuficientes de Cmin de darunavir. Si es necesario administrar efavirenz en combinación con darunavir, se debe prescribir darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Se han notificado resultados fatales y amenazas para la vida en pacientes tratados con colchicina y potentes inhibidores de CYP3A y de la glucoproteína P (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo Generalmente, al tomar decisiones sobre el uso de agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH al recién nacido, se deben considerar los datos obtenidos en estudios en animales, así como la experiencia clínica en el tratamiento de embarazadas. No se han realizado estudios completos ni bien controlados sobre el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el período posparto. La combinación de darunavir con dosis bajas de ritonavir puede administrarse a mujeres embarazadas únicamente si el beneficio esperado para la madre supera al riesgo potencial para el feto. Período de lactancia No se sabe si darunavir se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales mostraron que darunavir pasa a la leche en grandes cantidades (1000 mg/kg/día) y provoca toxicidad en la descendencia. Considerando el riesgo de reacciones adversas en los lactantes, se debe informar a las mujeres que estén recibiendo Darunavir KRKA sobre la necesidad de evitar la lactancia. Para prevenir la transmisión del VIH a los lactantes, se recomienda evitar la lactancia en mujeres infectadas por VIH. Fertilidad No existen datos sobre el efecto de darunavir sobre la fertilidad en humanos. En estudios en animales no se observó efecto sobre el apareamiento ni sobre la fertilidad. Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Darunavir en combinación con ritonavir no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Sin embargo, durante el tratamiento con regímenes que incluyen darunavir con dosis bajas de ritonavir, se han notificado casos de mareo en algunos pacientes, por lo que esto debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos y manejar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»). Vía de administración y dosis.El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Tras iniciar la terapia con darunavir, los pacientes deben ser advertidos de que no deben modificar la dosis, la forma farmacéutica ni interrumpir el tratamiento sin consultar con su médico. Dosificación El medicamento Darunavir KRKA siempre debe administrarse por vía oral junto con una dosis baja de ritonavir como potenciador farmacocinético, y además en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Por lo tanto, según las circunstancias, puede ser necesario consultar el prospecto del ritonavir antes de iniciar la terapia con darunavir. Este medicamento está disponible únicamente en forma de comprimidos, por lo que no debe administrarse a pacientes que no puedan tragar comprimidos enteros, como por ejemplo niños pequeños. Para el tratamiento de estos pacientes, debe evaluarse la disponibilidad de formas farmacéuticas alternativas más adecuadas que contengan darunavir. No es posible ajustar todos los regímenes de dosificación de este medicamento en niños. Es necesario verificar la disponibilidad de otras dosis de comprimidos y formas farmacéuticas de darunavir. Pacientes adultos que han recibido previamente tratamiento antirretroviral La dosis recomendada de darunavir es de 600 mg dos veces al día, en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día, tomado con las comidas. Los comprimidos recubiertos con película de Darunavir KRKA de 600 mg deben utilizarse para el régimen de dosificación de 600 mg dos veces al día. Pacientes adultos que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral La pauta de dosificación recomendada para pacientes que no han recibido previamente terapia antirretroviral se describe en el prospecto del medicamento Darunavir KRKA, comprimidos recubiertos con película de 400 mg y 800 mg. Niños que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral (de 12 a 17 años de edad con un peso corporal ≥ 40 kg) La dosificación de darunavir y ritonavir según el peso corporal en niños se muestra en la tabla 2. Tabla 2
Niños previamente tratados con terapia antirretroviral (de 12 a 17 años de edad con peso corporal ≥ 40 kg) La dosis habitual de darunavir es de 2 veces al día junto con ritonavir, tomado durante las comidas. El régimen de dosificación de darunavir con ritonavir 1 vez al día durante las comidas puede utilizarse para el tratamiento de pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales que no presenten mutaciones asociadas a resistencia al darunavir (DRV-RAMs)* y con carga viral de ARN del VIH-1 en plasma inferior a 100.000 copias/ml y recuento de CD4+ ≥ 100 células × 106/l. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V. La dosis de darunavir y ritonavir para niños, ajustada según el peso corporal, se indica en la tabla 3. El régimen de dosificación recomendado de darunavir con baja dosis de ritonavir no debe superar la dosis recomendada del medicamento para adultos (600 mg/100 mg 2 veces al día o 800 mg/100 mg 1 vez al día). Tabla 3
Para los niños que previamente han recibido tratamiento antirretroviral, se recomienda realizar una prueba genotípica del VIH. Sin embargo, en ausencia de posibilidad de dicha prueba, se recomienda un régimen de dosificación de darunavir/ritonavir una vez al día para los pacientes que previamente no han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa, y dos veces al día para aquellos pacientes que previamente han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa. Recomendaciones sobre la dosis olvidada Si se olvida la toma de una dosis de darunavir y/o ritonavir dentro de las 6 horas siguientes al horario habitual, se debe instruir al paciente para que tome lo antes posible la dosis prescrita de darunavir y ritonavir con alimentos. Si han pasado más de 6 horas desde el horario habitual de toma, no se debe tomar la dosis olvidada y el paciente debe reanudar su régimen habitual de dosificación. Estas instrucciones se basan en una semivida de eliminación de 15 horas del darunavir cuando se administra con ritonavir y en un intervalo recomendado de administración de aproximadamente 12 horas. Si el paciente vomita dentro de las 4 horas posteriores a la toma del medicamento, debe tomar lo antes posible la siguiente dosis del medicamento Darunavir KRKA junto con ritonavir durante la ingestión de alimentos. Si el paciente vomita más de 4 horas después de tomar el medicamento, no necesita tomar otra dosis de Darunavir KRKA con ritonavir hasta el próximo horario programado. Grupos de pacientes especiales Pacientes de edad avanzada La información disponible para este grupo de pacientes es limitada, por lo que el darunavir debe administrarse con precaución (ver secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»). Pacientes con alteración de la función hepática El darunavir se metaboliza en el hígado. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), aunque debe administrarse con precaución a estos pacientes. No existen datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede provocar un aumento en la concentración de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, el darunavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»). Pacientes con alteración de la función renal No es necesario modificar la dosificación de darunavir/ritonavir en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»). Embarazo y período posparto No se requiere ajuste de la dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y el período posparto. El darunavir/ritonavir no debe administrarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver secciones «Farmacocinética», «Propiedades farmacológicas» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Vía de administración El medicamento Darunavir KRKA debe tomarse con una dosis baja de ritonavir no más de 30 minutos después de la ingestión de alimentos. El tipo de alimento no influye en la concentración plasmática de darunavir (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Propiedades farmacológicas»). Niños No se debe administrar darunavir/ritonavir a niños con un peso corporal <40 kg, ya que la dosificación no ha sido establecida adecuadamente en un número suficiente de pacientes de esta categoría (ver sección «Farmacodinámica»). El darunavir/ritonavir no debe administrarse a niños menores de 12 años por motivos de seguridad (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La dosis del medicamento Darunavir KRKA y del ritonavir, calculada según el peso corporal, se indica en la tabla 3. Sobredosificación La experiencia sobre sobredosificación aguda con darunavir en combinación con una dosis baja de ritonavir es limitada. Voluntarios sanos han tomado hasta 3200 mg de darunavir en forma de solución oral y hasta 1600 mg de darunavir en forma de comprimidos, en combinación con ritonavir, sin que se observaran efectos adversos sintomáticos. No se conoce un antídoto específico para la sobredosificación con darunavir. En caso de sobredosificación con darunavir, se debe aplicar un tratamiento de soporte general con monitoreo de los parámetros fisiológicos básicos y observación del estado clínico del paciente. Dado que el darunavir se une rápidamente a las proteínas, la diálisis no será eficaz para eliminar una cantidad significativa de la sustancia activa. Reacciones adversas.Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, náuseas, erupción cutánea, cefalea y vómitos. Las reacciones graves más comunes son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia. Las náuseas de intensidad moderada se observaron con mayor frecuencia en pacientes no tratados previamente. Lista de reacciones adversas (ver tabla 4) Las reacciones adversas se agrupan por sistemas orgánicos y frecuencia. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se expresa según los siguientes criterios: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100); rara (≥ 1/10000 y < 1/1000); frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Tabla 4 Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos con darunavir/ritonavir y durante el período poscomercialización
§ Reacción adversa detectada en el período poscomercialización. Descripción de reacciones adversas individuales Erupciones cutáneas Las erupciones cutáneas fueron de grado leve a moderado (la mayoría durante las primeras cuatro semanas de tratamiento) y desaparecieron con la continuación del tratamiento. En caso de aparición de reacciones graves de la piel, véase la advertencia en la sección «Precauciones de uso». Alteraciones del metabolismo La terapia antirretroviral puede estar asociada con aumento de peso, así como con niveles elevados de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Precauciones de uso»). Alteraciones del músculo y del tejido conjuntivo Se han notificado casos de elevación de la creatinfosfocinasa, mialgias, miositis y, raramente, rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Particularmente, se han registrado casos de osteonecrosis en pacientes con factores de riesgo reconocidos, así como en pacientes con infección por VIH progresiva y/o con exposición prolongada a TARV. La frecuencia de estos casos es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»). Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune En pacientes infectados por VIH con inmunosupresión grave al inicio del TARV, puede presentarse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque el período de aparición de estos trastornos es más variable y puede ocurrir mucho tiempo después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»). Sangrado en pacientes con hemofilia Se han observado casos de aumento de sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia que reciben inhibidores antirretrovirales de la proteasa (véase la sección «Precauciones de uso»). Pediatría En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de los adultos. Otras categorías especiales de pacientes Pacientes con hepatitis crónica B y C En estos pacientes, se observó con mayor frecuencia un aumento de los niveles de transaminasas hepáticas al inicio y durante el tratamiento, en comparación con pacientes sin hepatitis viral crónica (véase la sección «Precauciones de uso»). Notificación de reacciones adversas sospechosas La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua Duración de la validez. 3 años. Después de la primera apertura del frasco, el medicamento puede utilizarse durante 3 meses. Condiciones de almacenamiento. Conservar el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños. Envase. 30 comprimidos en un frasco de polietileno de alta densidad con tapa de polipropileno roscada y protección contra apertura por niños; 2 frascos en una caja de cartón. Categoría de dispensación. Bajo receta médica. Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto. Dirección del fabricante y lugar de actividad. Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||