Darunamid Krka
UkrainaSpis treści
- INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Darunamid Krka
- Skład:
- Właściwości farmakologiczne.
- Charakterystyki kliniczne.
- Badania przeprowadzono z dawkami darunawiru niższymi niż zalecane lub z innym schematem dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
- Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.
- Sposób stosowania i dawki
- Efekty uboczne.
INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Darunamid Krka
Skład:
substancja czynna: darunamid;
1 tabletka powlekana zawiera 600 mg darunamidu;
substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; crospovidon typ A; hydroksypropyloceluloza; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; sylikonizowana celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu; powłoka filmowa: mieszanina filmowa (mieszanina alkoholu polivinylowego, makrogolu, dwutlenku tytanu, talku); tlenek żelaza żółty; tlenek żelaza czerwony.
Postać leku. Tabletki powlekane.
Główne właściwości fizyko-chemiczne: pomarańczowo-brązowe, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „S 2” po jednej stronie.
Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Inhibitory proteazy. Kod ATC J05A E10.
Właściwości farmakologiczne.
Farmakodynamika.
Mechanizm działania
Darunamid Krka jest inhibitorem dimeracji i aktywności katalitycznej proteazy wirusa niedoboru odporności u ludzi typu 1 (HIV-1) (KD 4,5×10 –12 M). Wybiórczo hamuje on cięcie polibiałek Gag-Pol HIV w zakażonych komórkach i zapobiega tworzeniu się pełnowartościowych wirusów.
Aktywność przeciwwirusowa in vitro
Darunamid Krka wykazuje aktywność wobec laboratoryjnych szczepów i klinicznych izolatów HIV-1 oraz laboratoryjnych szczepów HIV-2 w ostro zakażonych liniach komórek T, mononuklearnych komórkach krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach człowieka, ze średnią wartością EC50 w zakresie 1,2–8,5 nM (0,7–5,0 ng/ml). Darunamid Krka wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro wobec szerokiego spektrum wirusów grupy HIV-1 M (A, B, C, D, E, F, G) oraz izolatów pierwotnych grupy O, z wartościami EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 są znacznie niższe niż 50% zakresu stężeń toksycznych dla komórek (od 87 μM do >100 μM).
Odporność
In vitro selekcja wirusów opornych na darunamid Krka z wirusa HIV-1 typu dzikiego była długotrwała (> 3 lata). Wyselekcjonowane wirusy nie były zdolne do wzrostu w obecności darunamidu Krka w stężeniu powyżej 400 nM. Wirusy wyselekcjonowane w tym warunku i wykazujące obniżoną wrażliwość na darunamid Krka (zakres: 23–50-krotnie) posiadały od 2 do 4 substytucji aminokwasów w genie proteazy. Obniżona wrażliwość na darunamid Krka u wirusów pojawiających się w trakcie eksperymentu selekcyjnego nie może być wyjaśniona pojawieniem się tych mutacji proteazy.
Zastosowanie terapii przeciwwirusowej wykazało, że odpowiedź wirusologiczna na leczenie kombinacją darunamidu Krka z niską dawką rytonawiru była obniżona, jeśli na początku leczenia występowały 3 lub więcej mutacji powodujących oporność na darunamid Krka (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V oraz L89V), albo jeśli te mutacje rozwijały się w trakcie okresu leczenia.
Wirusy wyizolowane u pacjentów przyjmujących darunamid Krka/rytonawir w dawce 600/100 mg 2 razy na dobę, u których wystąpiła wirusologiczna niepowodzenie leczenia wskutek nawrotu wiremii, które na początku leczenia były wrażliwe na tipranawir, w większości przypadków nadal pozostawały wrażliwe na tipranawir po leczeniu.
Najniższe stwierdzone częstości rozwoju oporności wirusów HIV obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej i byli leczeni po raz pierwszy darunamidem Krka w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.
Odporność krzyżowa
Wykazano, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunamid Krka; nie obserwowano oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.
Farmakokinetyka.
Ekspozycja na darunamid Krka jest wyższa u pacjentów zakażonych HIV-1 niż u zdrowych ochotników. Zwiększenie ekspozycji na darunamid Krka u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu do zdrowych ochotników można wyjaśnić wyższym stężeniem α1-kwasowego glikoproteiny (AAG) u pacjentów zakażonych HIV-1, w wyniku czego większa ilość darunamidu Krka wiąże się z AAG osocza krwi, zwiększając tym samym stężenie darunamidu Krka w osoczu krwi.
Darunamid Krka metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP3A. Rytonawir hamuje enzymy CYP3A i w ten sposób istotnie zwiększa stężenie darunamidu Krka w osoczu krwi.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym darunamid Krka jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie (Cmax) darunamidu Krka w osoczu krwi przy obecności niskiej dawki rytonawiru osiągane jest po 2,5–4,0 godziny.
Bezwzględna biodostępność pojedynczej dawki darunamidu Krka 600 mg po podaniu doustnym wynosi około 37% i wzrasta do 82% przy podawaniu 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę. Ogólny efekt wzmacniający farmakokinetyczny rytonawiru objawia się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji systemowej na darunamid Krka po jednorazowym doustnym przyjęciu 600 mg darunamidu Krka w połączeniu z 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
Po podaniu na czczo względna biodostępność darunamidu Krka przy obecności niskiej dawki rytonawiru była o 30% niższa niż po podaniu podczas spożywania posiłku. W związku z tym tabletki darunamidu Krka należy przyjmować razem z rytonawirem podczas posiłku. Rodzaj posiłku nie wpływa na ekspozycję na darunamid Krka.
Rozkład
Około 95% darunamidu Krka wiąże się z białkami osocza krwi. Darunamid Krka wiąże się głównie z AAG.
Po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu darunamidu Krka wynosiła 88,1 ± 59,01 (średnia wartość ± odchylenie standardowe (SD)) i wzrastała do 131 ± 49,91 (średnia wartość ± SD) przy podawaniu 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę.
Biotransformacja
W eksperymentach in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazano, że darunamid Krka podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu. Darunamid Krka intensywnie metabolizowany jest w wątrobie przez układ CYP, niemal wyłącznie izoenzymem CYP3A4. Po podaniu 14C-darunamidu Krka większa część radioaktywności w osoczu krwi po jednorazowym podaniu 400 mg darunamidu Krka i 100 mg rytonawiru przypadała na udział substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 3 oksydowane metabolity darunamidu Krka; aktywność wszystkich metabolitów wobec wirusa typu dzikiego była co najmniej 10-krotnie niższa niż aktywność samego darunamidu Krka.
Wydalanie
Po jednorazowym podaniu 400/100 mg 14C-darunamidu Krka z dawką rytonawiru około 79,5% i 13,9% podanego 14C-darunamidu Krka wykryto odpowiednio w kale i moczu. Na udział niezmienionego darunamidu Krka przypadało około 41,2% i 7,7% dawki w kale i moczu odpowiednio. Okres półtrwania końcowego darunamidu Krka wynosił około 15 godzin po jego podaniu w połączeniu z rytonawirem.
Clirens darunamidu Krka po dożylnej podaniu samego darunamidu Krka (150 mg) wynosił 32,8 l/godz. oraz 5,9 l/godz. z niską dawką rytonawiru.
Grupy specjalne pacjentów
Dzieci
Farmakokinetyka darunamidu Krka w połączeniu z rytonawirem 2 razy na dobę u dzieci w wieku od 6 do 17 lat z masą ciała ≥ 20 kg, którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że podawanie darunamidu Krka/rytonawiru w dawkach zależnych od masy ciała doprowadziło do ekspozycji podobnej do ekspozycji u dorosłych przyjmujących kombinację darunamid Krka/rytonawir w dawce 600/100 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
Farmakokinetyka darunamidu Krka w połączeniu z rytonawirem 2 razy na dobę u dzieci w wieku od 3 do 6 lat z masą ciała 15–20 kg, którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że podawanie darunamidu Krka/rytonawiru w dawkach zależnych od masy ciała doprowadziło do ekspozycji podobnej do ekspozycji u dorosłych przyjmujących kombinację darunamid Krka/rytonawir w dawce 600 mg/100 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
Farmakokinetyka darunamidu Krka w połączeniu z rytonawirem 1 raz na dobę u dzieci w wieku od 12 do 18 lat z masą ciała ≥ 40 kg, którym wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego, wykazała, że podawanie darunamidu Krka/rytonawiru w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę doprowadziło do ekspozycji podobnej do ekspozycji u dorosłych przyjmujących kombinację darunamid Krka/rytonawir w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę. Dlatego analogiczny schemat dawkowania 1 raz na dobę może być stosowany u leczenia nastolatków w wieku od 12 do 18 lat z masą ciała > 40 kg, którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe i którzy nie mają mutacji powodujących oporność na darunamid Krka (DRV-RAMs)*, oraz z liczbą RNA HIV-1 w osoczu krwi <100000 kopii/ml i CD4+ ≥100 komórek × 106/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.
Farmakokinetyka darunamidu Krka w połączeniu z rytonawirem 1 raz na dobę u dzieci w wieku od 3 do 6 lat z masą ciała od 14 kg do < 20 kg, którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, wykazała, że podawanie darunamidu Krka/rytonawiru w dawkach zależnych od masy ciała doprowadziło do ekspozycji podobnej do ekspozycji u dorosłych przyjmujących kombinację darunamid Krka/rytonawir w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto potwierdzono schematy dawkowania darunamidu Krka/rytonawiru 1 raz na dobę dla dzieci z masą ciała nie mniejszą niż 15 kg, którym wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego lub którym wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, bez mutacji powodujących oporność na darunamid Krka (DRV-RAMs)*, i z liczbą RNA HIV-1 w osoczu krwi < 100000 kopii/ml oraz CD4+ ≥ 100 komórek × 106/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V.
Pacjenci w wieku starszym
Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych HIV (n=12, wiek ≥ 65) wykazała, że farmakokinetyka darunamidu Krka istotnie się nie różni w zakresie wieku (18–75 lat) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Jednak dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 65 lat i więcej.
Płeć
Stwierdzono nieco wyższą (16,8%) ekspozycję na darunamid Krka u zakażonych HIV kobiet niż u mężczyzn. Różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną.
Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek
Wyniki badania bilansu masy z zastosowaniem 14C-darunamidu Krka w połączeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% przyjętej dawki darunamidu Krka zostało wydalone z moczem w niezmienionej postaci.
Nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetyki darunamidu Krka u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny osocza wynosi 30–60 ml/min) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).
Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby
Darunamid Krka metabolizowany jest i wydalany głównie przez wątrobę. W trakcie jednoczesnego stosowania darunamidu Krka z rytonawirem (600/100 mg) 2 razy na dobę stwierdzono, że całkowite stężenie darunamidu Krka w osoczu krwi pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby było podobne do stężenia u zdrowych ochotników.
Jednak stężenie wolnej frakcji darunamidu Krka było wyższe o około 55% (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i o 100% (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) odpowiednio. Kliniczne znaczenie tego zwiększenia jest nieznane, dlatego darunamid Krka należy stosować z ostrożnością. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę darunamidu Krka nie był badany (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).
Ciąża i okres poporodowy
Całkowita ekspozycja na darunamid Krka/rytonawir po podaniu w dawce 600/100 mg 2 razy na dobę oraz 800/100 mg 1 raz na dobę jako część leczenia przeciwwirusowego była ogólnie niższa w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym. Jednak parametry farmakokinetyczne niezwiązanego (czyli aktywnego) darunamidu Krka były mniej obniżone w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym z powodu zwiększenia frakcji niezwiązanej darunamidu Krka w okresie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym.
Charakterystyki kliniczne.
Wskazania.
Lek Darunamid Krka w kombinacji z niską dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwwirusowymi przeciwdziałającymi wirusowi HIV-1 (HIV-1) wskazany jest w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
Darunamid Krka, tabletka powlekana, 600 mg, wskazana jest w celu zapewnienia odpowiedniego trybu dawkowania:
- w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, w tym u tych, którzy otrzymywali intensywne leczenie przeciwwirusowe;
- w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg.
Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekiem Darunamid Krka w kombinacji z niską dawką rytonawiru, biorąc pod uwagę historię leczenia każdego pacjenta oraz wzory mutacji związanych z różnymi lekami. Należy kierować się wynikami testów genotypowych lub fenotypowych, jeśli to możliwe, oraz historią leczenia pacjenta przy stosowaniu leku Darunamid Krka (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).
Przeciwwskazania.
Nadwrażliwość na darunawir lub na substancje pomocnicze zawarte w leku.
Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).
Kombinacja z ryfampycyną przy jednoczesnym stosowaniu z niską dawką rytonawiru*.
Stosowanie współbieżne z kombinacją lopinawir/rytonawir*.
Stosowanie współbieżne z preparatami roślinnymi zawierającymi ekstrakt z ziewca trawiennego (Hypericum perforatum)*.
Jednoczesne stosowanie darunawiru z niską dawką rytonawiru oraz substancji czynnych, których klirens zależy w znacznym stopniu od aktywności izoenzymu CYP3A4 i których wzrost stężenia we krwi może prowadzić do powstawania ciężkich i/lub zagrożliwych dla życia działań niepożądanych. Do takich leków należą:
- alfuzosyna;
- amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
- astemizol, terfenadyna;
- kolchicyna stosowana u pacjentów z niewydolnością nerek i/lub wątroby*;
- leki zawierające alkaloidy sporyszu (dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina i metylergonowina);
- elbaswir/grazoprewir;
- cyzapryd;
- dapoksetyna;
- domperydona;
- naloksegol;
- lurazydon, pimozyd, kweciapina, sertindol*;
- triazolam, doustny midazolam (ostrzeżenie dotyczące dożylnej aplikacji midazolamu patrz w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”);
- syldenafil stosowany w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnej, awanafil;
- simwastatyna, wowastatyna i lomitapid*;
- tikagrelor*.
*Patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”.
Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.
Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.
Leki, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir/rytonawir – inhibitory CYP3A, CYP2D6 oraz białka transportującego P-glikoproteinę (P-gp). Jednoczesne stosowanie kombinacji darunawir/rytonawir z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP3A i/lub CYP2D6 lub transportowane przez P-gp, może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi, co może przede wszystkim powodować nasilenie lub przedłużenie działania terapeutycznego oraz działania niepożądane.
Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru z lekami, które są intensywnie metabolizowane przez CYP3A, może prowadzić do obniżenia stężenia tych aktywnych metabolitów we krwi, co potencjalnie może prowadzić do utraty ich działania terapeutycznego (patrz tabela 1). Kombinacji darunawiru z niską dawką rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z lekami, których klirens zależy w dużej mierze od izoenzymów CYP3A, a wzrost ekspozycji systemowej których może powodować ciężkie i/lub zagrożliwe dla życia działania niepożądane (wąski zakres terapeutyczny) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Ogólny farmakokinetyczny efekt wzmocnienia rytonawiru objawia się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji systemowej darunawiru po jednorazowym doustnym podaniu 600 mg darunawiru w połączeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie. Dlatego darunawir należy przyjmować wyłącznie z niską dawką rytonawiru jako wzmacniacz farmakokinetyczny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).
Badania kliniczne z zastosowaniem leków metabolizowanych przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6 wykazały zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz hamowanie aktywności CYP2D6 przy stosowaniu kombinacji darunawir/rytonawir, co może być wyjaśnione stosowaniem niskich dawek rytonawiru. Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol), może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon), może prowadzić do obniżenia wpływu systemowego tych leków, co może zmniejszyć lub skrócić działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2C8 (np. paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid), może prowadzić do obniżenia wpływu systemowego tych leków, co może zmniejszyć lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportujące P-gp, OATP1B1 oraz OATP1B3, dlatego jednoczesne stosowanie z substratami tych transporterów może prowadzić do wzrostu stężenia tych substancji we krwi (np. dabigatran eteksylat, dypoksyna, statyny oraz bocentan; patrz tabela 1).
Leki, które wpływają na ekspozycję darunawiru/rytonawiru
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez enzymy CYP3A. Oczekuje się, że leki, które indukują CYP3A, mogą zwiększać klirens darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do obniżenia stężenia tych związków, a następnie i darunawiru we krwi, co z kolei powoduje utratę działania terapeutycznego i potencjalny rozwój oporności (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Do przeciwwskazanych induktorów CYP3A należą ryfampycyna, preparaty roślinne zawierające ekstrakt z ziewca trawiennego oraz lopinawir.
Jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru z innymi lekami, które hamują CYP3A, może obniżać klirens darunawiru i rytonawiru oraz prowadzić do wzrostu stężenia darunawiru i rytonawiru we krwi. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z indynawirem, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, w szczególności z klotrimazolem) nie jest zalecane; te interakcje opisano w tabeli 1.
Tabela interakcji
Interakcje darunawiru/rytonawiru z lekami przeciwwirusowymi i nieprzeciwwirusowymi przedstawiono w tabeli 1. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego oparto na 90% przedziale ufności (PU) średniej wartości geometrycznej: w granicach (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80–125% (nie określono – NO).
Niektóre badania interakcji (oznaczone w tabeli „#”) przeprowadzono, stosując niższą dawkę darunawiru niż zalecaną lub inną schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dlatego efekty jednoczesnego stosowania leków mogą być niedoszacowane, zalecany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa.
Poniższa lista przykładów interakcji między lekami nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z ulotką do leku każdego środka stosowanego razem z darunawirem, aby uzyskać informacje dotyczące metabolizmu, ścieżki interakcji, potencjalnych ryzyk oraz niezbędnych działań przy jednoczesnym stosowaniu.
Tabela 1
Interakcje z innymi lekami i zalecenia dotyczące dawkowania
| Lek przy leczeniu kierunkowym |
Interakcja Zmiana średniej wartości geometrycznej (%) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI ANTYRETROWIRUSOWE DO LEKUJENIA HIV |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Inhibitory transferu łańcucha molekularnego integrazy |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dolutegravirowir |
dolutegravirowir AUC ↓ 22 % dolutegravirowir C24 godz ↓38 % dolutegravirowir Cmax ↓ 11 % Darunamid Krka ↔* * Według danych porównawczych badań krzyżowych i historycznych danych farmakokinetycznych |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru oraz dolutegravirowir można stosować bez korekty dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Raltegravir |
Niektóre badania kliniczne wykazały, że raltegravir może prowadzić do nieznacznego obniżenia stężenia darunawiru w osoczu krwi. |
Dotychczas wpływ raltegraviru na stężenie darunawiru w osoczu krwi nie jest klinicznie istotny. Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru oraz raltegravir można stosować bez korekty dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Didanosyna 400 mg 1 raz na dobę |
didanosyna AUC ↓ 9 % didanosyna Cmin HB didanosyna Cmax ↓ 16 % Darunamid Krka AUC ↔ Darunamid Krka Cmin ↔ Darunamid Krka Cmax ↔ |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru oraz didanosyna można stosować bez korekty dawki. Didanosynę należy stosować na czczo: przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru z posiłkiem. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Tenofovir disoproxil 245 mg 1 raz na dobę |
tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmin ↑ 37 % tenofovir Cmax ↑ 24 % #Darunamid Krka AUC ↑ 21 % #Darunamid Krka Cmin ↑ 24 % #Darunamid Krka Cmax ↑ 16 % (↑ tenofowiru od efektu MDR-1 transportu w kanalikach nerkowych) |
W przypadku jednoczesnego stosowania Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru w połączeniu z tenofowirem disoproxil zaleca się kontrolę funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z chorobą układu ogólnego lub nerek lub u pacjentów przyjmujących środki nefrotoksyczne. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Emtrycytabina/tenofovir alafenamid |
tenofovir alafenamid ↔ tenofovir ↑ |
Zalecana dawka emtrycytabiny/tenofoviru alafenamidu wynosi 200/10 mg 1 raz na dobę przy stosowaniu z Darunamid Krka i niską dawką rytonawiru. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna |
Nie badano. Ponieważ drogi eliminacji są różne w innych NRTI - zydowudynie, emtrycytabinie, stawudynie, lamiwudynie, które głównie wydalane są przez nerki, oraz abakawirze, który nie jest metabolizowany przez CYP450, nie oczekuje się interakcji tych leków oraz Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru można stosować z tymi NRTI bez korekty dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Efawirowir 600 mg 1 raz na dobę |
efawirowir AUC ↑ 21 % efawirowir Cmin ↑ 17 % efawirowir Cmax ↑ 15 % #Darunamid Krka AUC ↓ 13 % #Darunamid Krka Cmin ↓ 31 % #Darunamid Krka Cmax ↓ 15 % (↑ efawirowiru od hamowania CYP3A) (↓ darunawiru od indukcji CYP3A) |
Przy stosowaniu Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru w połączeniu z efawirowirem zaleca się kontrolę toksycznego wpływu na układ nerwowy centralny, związanego ze zwiększeniem stężenia efawirowiru. Efawirowir w połączeniu z Darunamid Krka/rytonawirem w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę może spowodować niewystarczającą wartość Cmin darunawiru. Jeśli efawirowir musi być stosowany w połączeniu z Darunamid Krka/rytonawirem, należy przepisać dawkowanie Darunamid Krka/rytonawiru 600/100 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Etrawirowir 100 mg 2 razy na dobę |
etrawirowir AUC ↓ 37 % etrawirowir Cmin ↓ 49 % etrawirowir Cmax ↓ 32 % Darunamid Krka AUC ↑ 15 % Darunamid Krka Cmin ↔ Darunamid Krka Cmax ↔ |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru można stosować jednocześnie z etrawirowirem w dawce 200 mg 2 razy na dobę bez korekty dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Neowirowir 200 mg 2 razy na dobę |
neowirowir AUC ↑ 27 % neowirowir Cmax ↑ 47 % neowirowir Cmax ↑ 18 % #Darunamid Krka: stężenie zgadzało się z poprzednimi danymi (↑ neowirowiru od hamowania CYP3A) |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru można stosować z neowirowirem bez korekty dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Rylpiwirowir 150 mg 1 raz na dobę |
rylpiwirowir AUC ↑ 130 % rylpiwirowir Cmin ↑ 178 % rylpiwirowir Cmax ↑ 79 % Darunamid Krka AUC ↔ Darunamid Krka Cmin ↓ 11 % Darunamid Krka Cmax ↔ |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru i rylpiwirowir można stosować bez korekty dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Inhibitory proteazy (IP) HIV – bez dodatkowego stosowania niskiej dawki rytonawiru† |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Atazanawir 300 mg 1 raz na dobę |
atazanawir AUC ↔ atazanawir Cmin ↑ 52 % atazanawir Cmax ↓ 11 % #Darunamid Krka AUC ↔ #Darunamid Krka Cmin ↔ #Darunamid Krka Cmax ↔ Atazanawir: porównanie atazanawiru/rytonawiru 300/100 mg 1 raz na dobę oraz atazanawiru 300 mg 1 raz na dobę w połączeniu z Darunamid Krka/rytonawirem 400/100 mg 2 razy na dobę. Darunamid Krka: porównanie Darunamid Krka/rytonawiru 400/100 mg 2 razy na dobę oraz Darunamid Krka/rytonawiru 400/100 mg 2 razy na dobę w połączeniu z atazanawirem 300 mg 1 raz na dobę. |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru można stosować z atazanawirem bez korekty dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Indynawir 800 mg 2 razy na dobę |
indynawir AUC ↑ 23 % indynawir Cmin ↑ 125 % indynawir Cmax ↔ #Darunamid Krka AUC ↑ 24 % #Darunamid Krka Cmin ↑ 44 % #Darunamid Krka Cmax ↑ 11 % Indynawir: porównanie indynawiru/rytonawiru 800/100 mg 2 razy na dobę z indynawirem/Darunamid Krka/rytonawirem 800/400/100 mg 2 razy na dobę. Darunamid Krka: porównanie Darunamid Krka/rytonawiru 400/100 mg 2 razy na dobę z Darunamid Krka/rytonawirem 400/100 mg w połączeniu z indynawirem 800 mg 2 razy na dobę. |
Przy stosowaniu w połączeniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru może być konieczne zmniejszenie dawki indynawiru z 800 mg 2 razy na dobę do 600 mg 2 razy na dobę w przypadku nietolerancji. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę |
#Darunamid Krka AUC ↓ 26 % #Darunamid Krka Cmin ↓ 42 % #Darunamid Krka Cmax ↓ 17 % sakwinawir AUC ↓ 6 % sakwinawir Cmin ↓ 18 % sakwinawir Cmax ↓ 6 % Sakwinawir: porównanie sakwinawiru/rytonawiru 1000/100 mg 2 razy na dobę oraz sakwinawiru/Darunamid Krka/rytonawiru 1000/400/100 mg 2 razy na dobę. Darunamid Krka: porównanie Darunamid Krka/rytonawiru 400/100 mg 2 razy na dobę oraz Darunamid Krka/rytonawiru 400/100 mg w połączeniu z sakwinawirem 1000 mg 2 razy na dobę. |
Nie zaleca się stosowania Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru jednocześnie z sakwinawirem. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IP HIV – z jednoczesnym stosowaniem niskiej dawki rytonawiru † |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Lopinawir/rytonawir 400/100 mg 2 razy na dobę. Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg 2 razy na dobę |
lopinawir AUC ↑ 9 % lopinawir Cmin ↑ 23 % lopinawir Cmax ↓ 2 % Darunamid Krka AUC ↓ 38 %‡ Darunamid Krka Cmin ↓ 51 %‡ Darunamid Krka Cmax ↓ 21 %‡ lopinawir AUC ↔ lopinawir Cmin ↑ 13 % lopinawir Cmax ↑ 11 % Darunamid Krka AUC ↓ 41 % Darunamid Krka Cmin ↓ 55 % Darunamid Krka Cmax ↓ 21 % ‡ dane oparte na niestandardowej dawce |
W wyniku zmniejszenia ekspozycji (AUC) Darunamid Krka o 40 % odpowiednie dawki kombinacji nie są ustalone. Dlatego jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru oraz kombinacji leków lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTAGONISTA CCR5 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Marawirok 150 mg 2 razy na dobę |
marawirok AUC ↑ 305 % marawirok Cmin HB marawirok Cmax ↑ 129 % stężenie Darunamid Krka oraz rytonawiru zgadzało się z poprzednimi danymi |
Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg 2 razy na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORÓW |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alfuzozyna |
Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że Darunamid Krka będzie zwiększał stężenie alfuzozyny w osoczu krwi (hamowanie CYP3A). |
Jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru oraz alfuzozyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANESTETYK |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alfentanil |
Nie badano. Metabolizm alfentanilu odbywa się za pomocą enzymów CYP3A, dlatego może być hamowany przez Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. |
Jednoczesne stosowanie z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru może wymagać zmniejszenia dawki alfentanilu i wymaga kontroli ryzyka rozwoju przedłużonego lub opóźnionego hamowania oddychania. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI ANTYANGINALNE/ANTYARYTMIJNE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dyzipyramid Flekajnid Lidokaina (systemowa) Meksyletyna Propafenon Amiodaron Beprydydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna |
Nie badano. Oczekuje się, że Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwarytmicznych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6). |
Zaleca się ostrożne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru z lekami przeciwarytmicznymi oraz, jeśli to możliwe, kontrolę stężenia terapeutycznego tych leków. Jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru z amiodaronem, beprydydyłem, dronedarone, iwabradyną, chinidyną lub ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Digoksyna 0,4 mg jednorazowo |
digoksyna AUC ↑ 61 % digoksyna Cmin HB digoksyna Cmax ↑ 29 % (↑ digoksyny od możliwego hamowania P-gp) |
Digoksyna ma wąski zakres terapeutyczny, dlatego zaleca się przepisywanie najmniejszej możliwej dawki digoksyny na początku terapii w przypadku jednoczesnego stosowania z kombinacją Darunamid Krka/rytonawir. Dawkę digoksyny należy dobrać, aby uzyskać pożądany efekt terapeutyczny przy ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTYBIOTYK |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klaritromycyna 500 mg 2 razy na dobę |
klaritromycyna AUC ↑ 57 % klaritromycyna Cmin ↑ 174 % klaritromycyna Cmax ↑ 26 % #Darunamid Krka AUC ↓ 13 % #Darunamid Krka Cmin ↑ 1 % #Darunamid Krka Cmax ↓ 17 % Stężenie 14-OH-klaritromycyny nie zostało wykryte przy stosowaniu w kombinacji z Darunamid Krka/rytonawirem (↑ klaritromycyny przez hamowanie CYP3A i możliwe hamowanie P-gp). |
Zaleca się ostrożne stosowanie klaritromycyny jednocześnie z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. Przy stosowaniu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek patrz instrukcja dla lekarza dotycząca klaritromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTYKOGULANTY/ANTYTRZEPACINY |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Apiksaban Rywaroksaban |
Nie badano. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Darunamid Krka z tymi antykoagulantami może zwiększać ich stężenie (hamowanie CYP3A i/lub P-gp). |
Stosowanie wzmocnionego Darunamid Krka z bezpośrednim doustnym antykoagulantem (DOAC), który metabolizuje się przez CYP3A4 i jest przenoszony przez P-gp, nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Etyloksylat dabigatranu Edoksaban |
etyloksylat dabigatranu (150 mg): Darunamid Krka/rytonawir 800/100 mg dawka jednorazowa: dabigatran AUC ↑ 72 % dabigatran Cmax ↑ 64 % Darunamid Krka/rytonawir 800/100 mg 1 raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 18 % dabigatran Cmax ↑ 22 % Darunamid Krka/kobicystat 800 mg/150 mg dawka jednorazowa: dabigatran AUC ↑ 164 % dabigatran Cmax ↑ 164 % Darunamid Krka/kobicystat 800 mg/150 mg 1 raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 88 % dabigatran Cmax ↑ 99 % |
Darunamid Krka/rytonawir: Należy rozważyć możliwość monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki DOAC przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka/rytonawirem, jeśli DOAC jest przenoszony przez P-gp, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, w tym etyloksylat dabigatranu i edoksaban. Darunamid Krka/kobicystat: Wymagane są monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka/kobicystatem, jeśli DOAC jest przenoszony przez P-gp, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, w tym etyloksylat dabigatranu i edoksaban. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Tykagrelor |
Wychodząc z teoretycznych rozważań, jednoczesne stosowanie wzmocnionego Darunamid Krka z tykagrelorem może zwiększać stężenie tykagreloru (hamowanie CYP3A i/lub P-gp). |
Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Darunamid Krka z tykagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klopidogrel |
Nie badano. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnionym Darunamid Krka zmniejszy stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi, co może zmniejszyć działanie przeciwagregacyjne klopidogrelu. |
Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnionym Darunamid Krka nie jest zalecane. Należy stosować inne antyagreganty, na które nie wpływa hamowanie lub wzmocnienie CYP (np. prasugrel). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Warfaryna |
Nie badano. Stężenie warfaryny może się zmieniać w wyniku jednoczesnego stosowania z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. |
Zaleca się kontrolę międzynarodowego stosunku znormalizowanego przy stosowaniu warfaryny w połączeniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWUJŚCIOWE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fenobarbital Fenytoina |
Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina będą zmniejszać stężenie Darunamid Krka i jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu krwi (indukcja enzymów CYP450). |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Karbamazepina 200 mg 2 razy na dobę |
karbamazepina AUC ↑ 45 % karbamazepina Cmin ↑ 54 % karbamazepina Cmax ↑ 43 % Darunamid Krka AUC ↔ Darunamid Krka Cmin ↓ 15 % Darunamid Krka Cmax ↔ |
Nie zaleca się zmieniać dawki Darunamid Krka/rytonawiru. Jeśli konieczne jest połączenie stosowania Darunamid Krka/rytonawiru z karbamazepiną, należy kontrolować stan pacjentów pod kątem możliwych powikłań związanych z karbamazepiną. W celu uzyskania adekwatnej odpowiedzi należy kontrolować stężenie karbamazepiny i dobrać jej dawkę. Według wyników badań dawkę karbamazepiny można zmniejszyć o 25–50 % przy stosowaniu Darunamid Krka/rytonawiru. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klonazepam |
Nie badano. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego Darunamid Krka z klonazepamem może zwiększyć stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A). |
Zaleca się monitorowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego Darunamid Krka z klonazepamem. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTYDEPRESANTY |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Paroksetyna 20 mg 1 raz na dobę Sertalina 50 mg 1 raz na dobę Amitryptylina Desypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon |
paroksetyna AUC ↓ 39 % paroksetyna Cmin ↓ 37 % paroksetyna Cmax ↓ 36 % #Darunamid Krka AUC ↔ #Darunamid Krka Cmin ↔ #Darunamid Krka Cmax ↔ sertalina AUC ↓ 49 % sertalina Cmin ↓ 49 % sertalina Cmax ↓ 44 % #Darunamid Krka AUC ↔ #Darunamid Krka Cmin ↓ 6 % #Darunamid Krka Cmax ↔ Współistnienie stosowania z Darunamid Krka/rytonawirem (niska dawka) może zwiększać stężenie tych antydepresantów w osoczu krwi (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A). |
Przy jednoczesnym stosowaniu Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru z antydepresantami zaleca się dobrać dawkę antydepresantów zgodnie z oceną kliniczną odpowiedzi na leczenie antydepresantami. Należy kontrolować odpowiedź na leczenie antydepresantami u pacjentów, którzy otrzymują stabilne dawki antydepresantów i rozpoczynają leczenie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. Przy jednoczesnym stosowaniu Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru z tymi antydepresantami zaleca się kliniczne obserwowanie pacjentów, może być konieczna korekta dawki antydepresantów. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWZIARNIACZKOWE (ANTYEMETYKI) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Domperydon |
Nie badano. |
Jednoczesne stosowanie domperydonu z wzmocnionym Darunamid Krka jest przeciwwskazane. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWGRZYBICZE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Worykonazol |
Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu krwi (indukcja enzymów CYP450). |
Worykonazol nie powinien być stosowany z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru, z wyjątkiem przypadków, gdy ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Flukenazol Izawukonazol Itakonazol Pozakonazol Klotrymazol |
Nie badano. Darunamid Krka może zwiększać stężenie w osoczu krwi leków przeciwgrzybiczych, a pozakonazol, izawukonazol, itakonazol lub flukenazol mogą zwiększać stężenie Darunamid Krka (hamowanie CYP3A i/lub P-gp). Nie badano. Jednoczesne stosowanie systemowe klotrymazolu i wzmocnionego Darunamid Krka może zwiększyć stężenie Darunamid Krka i/lub klotrymazolu w osoczu krwi. Darunamid Krka AUC24godz ↑ 33 % (na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego). |
Zaleca się ostrożność i obserwację kliniczną. Przy jednoczesnym stosowaniu dobowe dawki itakonazolu nie powinny przekraczać 200 mg. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWPODAGROWE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Kolchicyna |
Nie badano. Jednoczesne stosowanie kolchycyny i Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru może zwiększyć ekspozycję na kolchycynę (hamowanie CYP3A i/lub P-gp). |
Pacjentom z normalną funkcją wątroby lub nerek zaleca się zmniejszenie dawki kolchycyny lub przerwę w leczeniu kolchycyną, jeśli konieczne jest stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. Przeciwwskazane jest stosowanie Darunamid Krka z kolchycyną u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania stosowania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWMAŁARIJNE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Artemeter/lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek po 0, 8, 24, 36, 48 i 60 godzin |
artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18 % dihydroartemizyna AUC ↓ 18 % dihydroartemizyna Cmin ↔ dihydroartemizyna Cmax ↓ 18 % lumefantryna AUC ↑ 175 % lumefantryna Cmin ↑ 126 % lumefantryna Cmax ↑ 65 % Darunamid Krka AUC ↔ Darunamid Krka Cmin ↓ 13 % Darunamid Krka Cmax ↔ |
Stosowanie Darunamid Krka i artemeteru/lumefantryny możliwe jest bez korekty dawek, jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji na lumefantrynę tę kombinację leków należy stosować z ostrożnością. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI ANTYMYKOBAKTERYJNE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ryfampicyna Ryfapentyna |
Nie badano. Ryfampicyna i ryfapentyna są silnymi induktorami CYP3A, mogą prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia innych inhibitorów proteazy i, jako konsekwencja – do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności (indukcja enzymów CYP450). Podczas prób przezwyciężenia zmniejszenia ekspozycji przez zwiększenie dawki innych inhibitorów proteazy w niskich dawkach rytonawiru przy stosowaniu ryfampicyny bardzo często obserwowano reakcje ze strony wątroby. |
Jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru i ryfapentyny nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ryfabutyna 150 mg co drugi dzień |
ryfabutyna AUC** ↑ 55 % ryfabutyna Cmin** ↑ HB ryfabutyna Cmax** ↔ Darunamid Krka AUC ↑ 53 % Darunamid Krka Cmin ↑ 68 % Darunamid Krka Cmax ↑ 39 % ** suma aktywnej frakcji ryfabutyny (substancja czynna + metabolit 25-O-dezetylo) Badania interakcji wykazały porównywalne ekspozycje systemowe ryfabutyny przy stosowaniu 300 mg ryfabutyny 1 raz na dobę oddzielnie i 150 mg 1 raz na 2 doby w połączeniu z Darunamid Krka/rytonawirem (600/100 mg 2 razy na dobę) z 10-krotnym zwiększeniem dobowej ekspozycji aktywnego metabolitu 25-O-dezetyloryfabutyny. Ponadto AUC sumy substancji czynnych ryfabutyny (niezmieniona substancja wyjściowa + metabolit 25-O-dezetylo) zwiększyła się 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax pozostała porównywalna. Dane porównawcze z dawką standardową 150 mg 1 raz na dobę są nieistniejące. (ryfabutyna jest induktorem i substratem enzymów cytochromu CYP3A). W badaniach interakcji zaobserwowano zwiększenie ekspozycji systemowej Darunamid Krka przy jednoczesnym stosowaniu kombinacji Darunamid Krka i 100 mg rytonawiru z ryfabutyną (150 mg 1 raz na 2 doby). |
Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75 % od standardowej dawki 300 mg na dobę (do 150 mg ryfabutyny 1 raz na 2 doby) oraz zwiększona kontrola powikłań związanych z ryfabutyną są konieczne dla pacjentów, którzy stosują kombinację Darunamid Krka z rytonawirem. W przypadku wystąpienia problemów bezpieczeństwa należy przeprowadzić dalsze zwiększenie przedziału dawkowania ryfabutyny i/lub monitorowanie poziomu ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa Darunamid Krka/rytonawiru, zwiększenie ekspozycji Darunamid Krka w obecności ryfabutyny nie wymaga korekty dawki Darunamid Krka/rytonawiru. Na podstawie danych modelowania farmakokinetycznego zmniejszenie dawki o 75 % należy również stosować u pacjentów, którzy otrzymują ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWNOBŁONICZE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dazatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Everolimus Irynotekan |
Nie badano. Oczekuje się, że Darunamid Krka będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwnowotworowych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A). |
Stężenie tych leków może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru, w wyniku czego możliwe jest zwiększenie częstości powikłań związanych z przyjmowaniem tych leków. Należy ostrożnie przepisywać te leki przeciwnowotworowe jednocześnie z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. Jednoczesne stosowanie everolimusu lub irynotekanu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru nie jest zalecane. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Kwetiapina |
Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony Darunamid Krka będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A). |
Jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia toksyczności zależnej od kwetiapiny. Zwiększone stężenie kwetiapiny może prowadzić do śpiączki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Perfenzyna Rysperydon Tiorydazyna Lurasidon Pimozyd Sertyndol |
Nie badano. Oczekuje się, że Darunamid Krka będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i/lub P-gp). |
Może pojawić się konieczność zmniejszenia dawki tych leków przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. Jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru i pimozydu lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| BLOKERADY BETA |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Karwedilol Metoprolol Timolol |
Nie badano. Oczekuje się, że Darunamid Krka będzie zwiększał stężenie tych blokerów beta w osoczu krwi (hamowanie CYP2D6) |
Zalecane jest obserwowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu Darunamid Krka z blokerami beta. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki blokera beta. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| BLOKERADY KANAŁÓW WAPNIOWYCH |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Amlodypina Dyltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil |
Nie badano. Oczekuje się, że Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru może zwiększać stężenie blokerów kanałów wapniowych w osoczu krwi (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6). |
Zalecane jest obserwowanie kliniczne pod kątem efektów terapeutycznych i niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| KORTYKOSTEROIDY |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Kortykosteroidy, które głównie metabolizują się za pomocą CYP3A (w tym betametazon, budesonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcinolon) |
Flutykazon: w badaniach klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu 100 mg rytonawiru w kapsułkach 2 razy na dobę i 50 μg flutykazonu propionianu do nosa (4 razy na dobę) przez 7 dni u zdrowych ochotników, stężenie flutykazonu propionianu w osoczu krwi znacznie wzrastało, podczas gdy poziom kortyzolu wewnętrzny obniżał się o około 86 % (90 % CI 82–89 %). Większy efekt można oczekiwać przy drodze wdychania flukatyzonu. Wpływ dawkowania systemowego kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i supresji nadnerczy, zaobserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i wdychany lub do nosa flutykazon. Wpływ wysokiej ekspozycji systemowej flutykazonu na poziom rytonawiru w osoczu krwi jest nieznany. Inne kortykosteroidy: interakcja nie była badana. Stężenie tych leków w osoczu krwi może wzrastać przy jednoczesnym przyjmowaniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy krwi. |
Jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru i kortykosteroidów (dowolnej drogi podania), które metabolizują się za pomocą CYP3A, może zwiększyć ryzyko rozwoju efektów systemowych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i supresji nadnerczy. Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami, które metabolizują się za pomocą CYP3A, nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków potencjalnej przewagi leczenia nad ryzykiem, gdy stan pacjentów należy kontrolować pod kątem pojawienia się efektów systemowych kortykosteroidów. Należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych kortykosteroidów, mniej zależnych od metabolizmu CYP3A, takich jak beklometazon, szczególnie do długotrwałego stosowania. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Deksymentazon (do stosowania systemowego) |
Nie badano. Deksymentazon może zmniejszać stężenie Darunamid Krka w osoczu krwi (indukcja CYP3A). |
Należy ostrożnie stosować dexametazon do stosowania systemowego z wzmocnionym Darunamid Krka. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bozentan |
Nie badano. Jednoczesne stosowanie systemowe bozentanu i Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru może prowadzić do zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu krwi. |
Przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru należy obserwować tolerancję bozentanu przez pacjenta. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWZIARNIACZKOWE BEZPOŚREDNIEGO DZIAŁANIA (WIRUS HEPATYTU C (HCV)) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Inhibitory NS3-4A |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Elbaswir/gazoprewir |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru może zwiększać ekspozycję na gazoprewir (hamowanie CYP3A i OATP1B). |
Jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru i elbaswiru/gazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Glekaprewir/pibrentaswir |
Z teoretycznych rozważań wzmocniony Darunamid Krka może zwiększyć wpływ glekaprewiru i pibrentaswiru (hamowanie P-gp, BCRP i/lub OATP1B1/3). |
Nie zaleca się stosowania wzmocnionego Darunamid Krka jednocześnie z glekaprewirem/pibrentaswirem. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI ZIOŁOWE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ekstrakt z zieleńca (Hypericum perforatum) |
Nie badano. Oczekuje się, że ekstrakt z zieleńca będzie zmniejszał stężenie Darunamid Krka i rytonawiru w osoczu krwi (indukcja CYP450). |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi ekstrakt z zieleńca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjent już przyjmuje ekstrakt z zieleńca, należy przerwać jego stosowanie i, jeśli to możliwe, sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na Darunamid Krka (a także ekspozycja na rytonawir) może wzrosnąć po przerwaniu stosowania ekstraktu z zieleńca. Wpływ indukcji może trwać co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia ekstraktem z zieleńca. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| INHIBITORY HMG CoA-REDUKTAZY |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Lowastatyna Simwastatyna |
Nie badano. Oczekuje się, że lowastatyna i simwastatyna mogą mieć znacznie większe stężenie w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru (hamowanie CYP3A). |
Zwiększone stężenie lowastatyny i simwastatyny może prowadzić do miopatii, w tym rabdomiolizy. Dlatego jednoczesne stosowanie Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru i lowastatyny oraz simwastatyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Atorwastatyna 10 mg 1 raz na dobę |
atorwastatyna AUC ↑ 3–4 razy atorwastatyna Cmin ↑ ≈ 5,5–10 razy atorwastatyna Cmax ↑ ≈ 2 razy #Darunamid Krka/rytonawir |
Jeśli zalecane jest stosowanie atorwastatyny i Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru, początkowa dawka atorwastatyny powinna wynosić 10 mg 1 raz na dobę. Stopniowe zwiększanie dawki atorwastatyny należy przeprowadzać zgodnie z odpowiedzią kliniczną. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Pravastatyna 40 mg, dawka jednorazowa |
prawastatyna AUC ↑ 81 %¶ prawastatyna Cmin HB prawastatyna Cmax ↑ 63 % ¶w ograniczonej podgrupie pacjentów zaobserwowano zwiększenie 5-krotne |
Jeśli konieczne jest stosowanie prawastatyny i Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru, zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej początkowej dawki prawastatyny i dobrać ją do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, jednocześnie uwzględniając bezpieczeństwo stosowania. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Rozuwastatyna 10 mg 1 raz na dobę |
rozuwastatyna AUC ↑ 48 %║ rozuwastatyna Cmax ↑ 144 %║ ║ zgodnie z opublikowanymi danymi dotyczącymi Darunamid Krka/rytonawiru |
Jeśli konieczne jest stosowanie rozuwastatyny i Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru, zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej początkowej dawki rozuwastatyny i dobrać ją do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, jednocześnie uwzględniając bezpieczeństwo stosowania. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| INNE LEKI HIPOLIPIDEMICZNE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Lomitapid |
Nie badano. Teoretycznie wzmocniony Darunamid Krka może zwiększyć wpływ lomitapidu przy jednoczesnym stosowaniu (hamowanie CYP3A). |
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H2 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ranitydyna 150 mg 2 razy na dobę |
#Darunamid Krka AUC ↔ #Darunamid Krka Cmin ↔ #Darunamid Krka Cmax ↔ |
Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru można stosować jednocześnie z antagonistami receptorów H2 bez korekty dawki. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IMUNOSUPRESANTY |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Cyklosporyna Sirolimus Takrolimus Everolimus |
Nie badano. Ekspozycja tych immunosupresantów będzie wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru (hamowanie CYP3A). |
Zaleca się obserwowanie efektów terapeutycznych immunosupresantów przy jednoczesnym stosowaniu leków. Jednoczesne stosowanie everolimusu z Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru nie jest zalecane. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| INHALACYJNE AGONISTY BETA |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Salmeterol |
Nie badano. Jednoczesne stosowanie salmeterolu i Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru może prowadzić do zwiększenia stężenia salmeterolu w osoczu krwi. |
Jednoczesne stosowanie salmeterolu i Darunamid Krka w niskiej dawce rytonawiru nie jest zalecane. Ta kombinacja może prowadzić do zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym do wydłużenia interwału QT, uczucia kołatania serca, tachykardii zatokowej przy stosowaniu salmeterolu. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANALGETYKI NARKOTYCZNE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Metydolon indywidualna dawka od 55 do 150 mg 1 raz na dobę |
R(-) metydolon AUC ↓ 16 % R(-) metydolon Cmin ↓ 15 % R(-) metydolon Cmax ↓ 24 % |
Nie ma potrzeby zmniejszania dawki metydolonu na początku terapii przy jednoczesnym stosowaniu Darunamid Krka/rytonawiru. Jednak zwiększenie dawki metydolonu może być konieczne przy długotrwałym jednoczesnym stosowaniu z powodu indukcji metabolizmu rytonawirem. Dlatego zalecane jest obserwowanie kliniczne, ponieważ terapia wspierająca może wymagać korekty dawek dla niektórych pacjentów. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Buprenorfina/nalokson 8 mg/2 mg – 16 mg/4 mg 1 raz na dobę |
buprenorfina AUC ↓ 11 % buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8 % norbuprenorfina AUC ↑ 46 % norbuprenorfina Cmin ↑ 71 % norbuprenorfina Cmax ↑ 36 % nalokson AUC ↔ nalokson Cmin HB nalokson Cmax ↔ |
Kliniczne znaczenie zwiększenia parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny nie zostało ustalone. Przy jednoczesnym stosowaniu z Darunamid Krka/rytonawirem korekty dawki buprenorfiny można nie przeprowadzać, jednak zalecane jest dokładne obserwowanie kliniczne pod kątem objawów zatrucia opioidami. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fentanil Oksykodon Tramadol |
Teoretycznie wzmocniony Darunamid Krka może zwiększyć stężenie w osoczu krwi tych analgetyków (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A). |
Zaleca się monitorowanie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu wzmocnionego Darunamid Krka z tymi analgetykami. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LEKI PRZECIWZAKĄCZKOWE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Drosperynon Etynoestradiol (3 mg/0,02 mg 1 raz na dobę) Etynoestradiol Noretynedron 35 μg/1 mg 1 raz na dobę |
Nie badano z Darunamid Krka/rytonawirem. etynoestradiol AUC ↓ Badania przeprowadzono z dawkami darunawiru niższymi niż zalecane lub z innym schematem dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).† Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania darunawiru oraz 100 mg rytonawiru w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy HIV (np. z (fos)amprenawirem lub tipranawirem) u pacjentów zakażonych HIV nie zostały ustalone. Zgodnie z obecnymi wytycznymi terapeutycznymi, podwójna terapia inhibitorami proteazy HIV ogólnie nie jest zalecana. ‡ Badanie przeprowadzono z użyciem tenofowiru disoproksylu fumaranu 300 mg raz dziennie. Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.Należy regularnie oceniać odpowiedź wirusologiczną. W przypadku zmniejszenia się lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy przeprowadzić analizę oporności. Darunamid należy zawsze stosować doustnie w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru jako substancji zwiększającej farmakokinetykę oraz w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcją medyczną rytonawiru. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej zalecanej nieznacznie podnosi stężenie darunamidu. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunamid wiąże się głównie z AAG. To wiązanie z białkiem jest wskaźnikiem nasycenia, zależnym od stężenia. Dlatego nie można wykluczyć wypierania białka przez leki o wyższym powinowactwie do wiązania z AAG (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe (schemat dawkowania – raz dziennie) Darunamidu w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru lub innym zwiększaczem farmakokinetycznym stosowanym raz dziennie nie należy stosować pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, u których występuje jedna lub więcej mutacji powodujących oporność na darunamid (DRV-RAMs), lub u których liczba RNA HIV-1 ≥100000 kopii/ml, lub liczba CD4+ < 100 komórek × 106/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Kombinacje z optymalizowanym schematem tła (OST), innym niż ≥ 2 NRTI, nie były badane u tej grupy pacjentów. Dane są ograniczone u pacjentów z genotypami HIV-1 innymi niż grupa B (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dzieci Darunamidu nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 12 roku życia i o masie ciała < 40 kg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ciąża Darunamid/rytonawir można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z zastosowania przewyższa potencjalne ryzyko. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży jednocześnie z innymi lekami, które mogą obniżyć stężenie darunamidu (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjenci w wieku podeszłym Ponieważ informacje dotyczące stosowania darunamidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu darunamidu tym pacjentom, u których częściej występują zaburzenia funkcji wątroby, choroby współistniejące lub stosowana jest terapia współistniejąca (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunamidu/rytonawiru (N = 3063) u 0,4 % pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne towarzyszące gorączce i/lub podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych. Zespół DRESS (lekowe wysypki z eozynofilią i objawami ogólnymi) oraz zespół Stevensa-Johnsona występowały rzadko (< 0,1 %), w okresie pogabinetowym odnotowano przypadki toksycznego nekrolizy epidermy oraz ostrzego ogólnego pustularnego egzantemu. W przypadku wystąpienia objawów lub objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunamidu/rytonawiru. Mogą one obejmować (ale nie są do tego ograniczone) ciężkie wysypki lub wysypki towarzyszące gorączce, osłabieniu, zmęczeniu, bólowi mięśni lub stawów, pęcherzom, uszkodzeniom błony śluzowej jamy ustnej, zapaleniu spojówek, zapaleniu wątroby i/lub eozynofilii. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, wysypki występowały częściej przy schematach stosowania darunamid/rytonawir + raltegravir w porównaniu z darunamidem/rytonawirem bez raltegraviru lub raltegravirem bez darunamidu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Darunamid zawiera grupę sulfonamidową. U pacjentów znanie alergiczną na sulfonamidy należy stosować darunamid z ostrożnością. Hepatotoksyczność Zarejestrowano przypadki zapalenia wątroby (zapalenie wątroby ostre, zapalenie wątroby cytolityczne) podczas stosowania darunamidu. W trakcie badań klinicznych darunamidu/rytonawiru (N = 3063) zapalenie wątroby odnotowano u 0,5 % pacjentów otrzymujących kombinowaną terapię przeciwwirusową (KAART) z darunamidem/rytonawirem. Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C w fazie aktywnej, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń wątroby, w tym ciężkich działań niepożądanych zagrażających życiu. W przypadku współistniejącej terapii przeciwwirusowej zapaleń wątroby typu B i C należy skonsultować się z odpowiednimi informacjami zawartymi w instrukcji do tych leków. Przed rozpoczęciem leczenia darunamidem/rytonawirem należy przeprowadzić odpowiednie badania i monitorować stan pacjentów w trakcie leczenia. Wymagane jest monitorowanie poziomu aspamatotransferazy (AST) i alaninotransferazy (ALT) u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, z cirozą, u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii darunamidem/rytonawirem. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących zaburzeń funkcji wątroby (w tym klinicznie istotnego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych i/lub objawów takich jak zmęczenie, anoreksja, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, ból w okolicy wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunamid/rytonawir należy rozważyć przerwanie lub zakończenie terapii. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność darunamidu nie zostały ustalone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Z uwagi na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunamidu w osoczu należy stosować darunamid z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek Nie ma specjalnych ostrzeżeń ani potrzeby dostosowania dawki darunamidu/rytonawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ darunamid i rytonawir charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, hemodializa lub dializa otrzewnowa nie odgrywają istotnej roli w wydalaniu tych leków z organizmu. Dlatego u tych pacjentów nie ma specjalnych ostrzeżeń ani potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci z hemofilią Dostępne są dane o nasileniu krwawień, w tym samoistnych siniakach i hemartrozie, u pacjentów z hemofilią typu A i B podczas leczenia inhibitorami proteazy. Niektórzy z tych pacjentów otrzymywali dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano bez przerwy lub wznowiono po przerwaniu. Zakładano związek przyczynowy, jednak mechanizm tego związku nie został ustalony. Dlatego pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwym nasileniu krwawień. Waga ciała i parametry metabolizmu Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi. Częściowo te zmiany mogą być związane z kontrolą choroby i stylem życia. W niektórych przypadkach stwierdzono związek między terapią a wzrostem poziomu lipidów, jednak związek przyrostu masy ciała z terapią nie został dobrze poznany. Należy kierować się wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV w kwestii monitorowania poziomu lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia metabolizmu lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Osteonekroza Chociaż etiologia osteonekrozy wiązana jest z wieloma czynnikami (w tym stosowaniem kortykosteroidów, nadużywaniem alkoholu, silnym immunosupresją, zwiększeniem wskaźnika masy ciała), przypadki osteonekrozy odnotowano częściej u pacjentów z postępującą chorobą HIV i/lub długotrwałym działaniem kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji medycznej, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zapalny zespół odbudowy odporności U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku KART może wystąpić zapalna odpowiedź organizmu na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, powodując poważne powikłania kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwuje się w pierwszych tygodniach lub miesiącach stosowania KART, np. retinopatię cytomegalowirusową, ogólną i/lub lokalną infekcję mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (wcześniej znane jako Pneumocystis carinii). Należy ocenić ciężkość przebiegu wszelkich stanów zapalnych i stosować odpowiednią terapię. W badaniach klinicznych obserwowano również reaktywację wirusa opryszczki pospolitej i ospy wietrznej podczas jednoczesnego stosowania darunamidu i małej dawki rytonawiru. Rozwój zaburzeń autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa, autoimmunologicznego zapalenia wątroby) również obserwowano w związku z reakcją immunologiczną, jednak okres wystąpienia takich zaburzeń jest bardziej zmienny i może pojawić się nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Interakcje z lekami Niektóre badania interakcji przeprowadzono z zastosowaniem mniejszej dawki darunamidu niż zalecana, dlatego efekty jednoczesnego stosowania leków mogą być niedoszacowane. Wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania. Efawirenz w połączeniu z wzmocnionym darunamidem stosowanym raz dziennie może powodować niewystarczające wartości Cmin darunamidu. Jeśli konieczne jest stosowanie efawirenzu w połączeniu z darunamidem, należy przepisać darunamid/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Opisywano przypadki śmiertelne i zagrożone życia w wyniku interakcji u pacjentów leczonych kolkichiną i silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża Zazwyczaj podejmując decyzję o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne leczenia kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono pełnych i dobrze kontrolowanych badań stosowania darunamidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/ewentualny wewnątrzmaciczny, poród lub okres poporodowy. Połączenie darunamidu z małą dawką rytonawiru można przepisać kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z jego stosowania dla przyszłej matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Okres karmienia piersią Nie wiadomo, czy darunamid wydzielany jest w mleku kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że darunamid przechodzi do mleka w dużych ilościach (1000 mg/kg/dobę) i powoduje toksyczność u potomstwa. Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dzieci, kobiety stosujące lek Darunamid Krka powinny zostać poinstruowane o zaprzestaniu karmienia piersią. Aby zapobiec przeniesieniu HIV na noworodka, kobietom zakażonym HIV zaleca się unikanie karmienia piersią. Plodność Brak danych dotyczących wpływu darunamidu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na kojarzenie ani płodność. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Darunamid w połączeniu z rytonawirem nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednakże podczas stosowania schematów leczenia zawierających darunamid z małą dawką rytonawiru u niektórych pacjentów zgłaszano zawroty głowy, dlatego należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Sposób stosowania i dawkiLeczenie powinien przepisać lekarz wykwalifikowany w terapii zakażenia HIV. Po rozpoczęciu terapii pacjentów należy uprzedzić, że nie wolno zmieniać dawki, postaci leku ani przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. Dawkowanie Lek Darunamid Krka należy zawsze przyjmować doustnie w połączeniu z niską dawką rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego, a także w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. W związku z tym, w zależności od okoliczności, przed rozpoczęciem terapii darunawirem może być konieczne zapoznanie się z instrukcją do rytonawiru przeznaczoną dla stosowania medycznego. Ten lek jest dostępny wyłącznie w postaci tabletek, dlatego nie stosuje się go pacjentom, którzy nie są w stanie przełknąć całych tabletek, np. małym dzieciom. W celu leczenia tych pacjentów należy sprawdzić dostępność bardziej odpowiednich postaci leku zawierających darunawir. Nie można dobrać wszystkich schematów dawkowania tego leku dzieciom. Należy sprawdzić dostępność innych dawek tabletek oraz postaci leku zawierających darunawir. Dorośli pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwwirusowe Zalecana dawka darunawiru wynosi 600 mg dwa razy dziennie w połączeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie podczas posiłku. Darunamid Krka, tabletki powlekane, 600 mg należy stosować w schemacie dawkowania 600 mg dwa razy dziennie. Dorośli pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowego Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej, patrz instrukcja do leku Darunamid Krka, tabletki powlekane, 400 mg i 800 mg. Dzieci, które wcześniej nie otrzymywały leczenia przeciwwirusowego (w wieku od 12 do 17 lat z masą ciała ≥ 40 kg) Dawkowanie darunawiru i rytonawiru zależne od masy ciała u dzieci przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2
Standardowa dawka darunawiru to podawanie 2 razy na dobę wraz z rytonawirem podczas posiłku. Reżim dawkowania darunawiru z rytonawirem 1 raz na dobę podczas posiłku może być stosowany u pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwwirusowymi, u których nie występują mutacje powodujące oporność na darunawir (DRV-RAMs)*, przy stężeniu RNA HIV-1 w osoczu < 100000 kopii/ml oraz liczbie komórek CD4+ ≥ 100 komórek × 10⁶/l. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V oraz L89V. Dawkowanie darunawiru i rytonawiru u dzieci, obliczone według masy ciała, przedstawiono w tabeli 3. Zalecany reżim dawkowania darunawiru z niską dawką rytonawiru nie powinien przekraczać zalecanej dawki leku dla dorosłych (600 mg/100 mg 2 razy na dobę lub 800 mg/100 mg 1 raz na dobę). Tabela 3
Dla dzieci, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwwirusowe, zaleca się przeprowadzenie testowania genotypowego HIV. Jednak w przypadku braku możliwości takiego testowania, dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia inhibitorami proteazy, zalecany jest tryb dawkowania darunawiru/rytonawiru – 1 raz na dobę; dla pacjentów, u których wcześniej stosowano leczenie inhibitorami proteazy – 2 razy na dobę. Zalecenia dotyczące pominiętej dawki Jeśli przyjęcie dawki darunawiru i/lub rytonawiru zostało pominięte w ciągu 6 godzin od regularnego czasu przyjmowania, pacjentów należy poinstruować o konieczności jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru i rytonawiru z posiłkiem. Jeśli od regularnego czasu przyjmowania leku minęło więcej niż 6 godzin, pominiętej dawki nie należy przyjmować, a pacjent powinien powrócić do normalnego trybu dawkowania. Te wskazówki oparte są na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru przy współpodawaniu rytonawiru oraz zalecanym interwale podawania wynoszącym około 12 godzin. Jeśli u pacjenta wystąpi wymioty w ciągu 4 godzin po przyjęciu leku, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę leku Darunamid Krka w połączeniu z rytonawirem podczas spożywania posiłku. Jeśli pacjent wymiotuje więcej niż 4 godziny po przyjęciu leku, nie musi przyjmować kolejnej dawki leku Darunamid Krka z rytonawirem aż do następnego zaplanowanego czasu. Osobliwe grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego darunawir należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby Darunawir jest metabolizowany w wątrobie. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby, jednak u tych pacjentów darunawir należy stosować z ostrożnością. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Ciężka niewydolność wątroby może prowadzić do zwiększenia stężenia darunawiru i pogorszenia jego profilu bezpieczeństwa. Dlatego darunawiru nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie ma potrzeby zmiany dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Ciąża i okres poporodowy Nie jest wymagana korekta dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży i okresu poporodowego. Darunawiru/rytonawiru nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Sposób podania Lek Darunamid Krka należy przyjmować z niską dawką rytonawiru nie później niż 30 minut po posiłku. Rodzaj posiłku nie wpływa na stężenie darunawiru w osoczu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dzieci Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru dzieciom o masie ciała <40 kg, ponieważ dawkowanie dla tej grupy nie zostało ustalone na wystarczającej liczbie pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Darunawiru/rytonawiru nie należy stosować dzieciom poniżej 12 roku życia ze względu na bezpieczeństwo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dawkowanie leku Darunamid Krka i rytonawiru obliczone według masy ciała podano w tabeli 3. Przedawkowanie. Dane dotyczące doświadczenia z ostrym przedawkowaniem przy stosowaniu darunawiru w połączeniu z niską dawką rytonawiru są ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo do 3200 mg darunawiru w postaci roztworu do użytku doustnego oraz do 1600 mg darunawiru w postaci tabletek w połączeniu z rytonawirem, bez obserwowania niepożądanych efektów ubocznych. Nie znano specyficznego antydotum w przypadku przedawkowania darunawiru. W przypadku przedawkowania darunawiru należy stosować ogólną terapię wspierającą, monitorować podstawowe parametry fizjologiczne oraz obserwować stan kliniczny pacjenta. Ponieważ darunawir szybko wiąże się z białkami osocza, dializa nie będzie skuteczna w usuwaniu istotnej ilości substancji czynnej. Efekty uboczne.Najczęstsze reakcje niepożądane – biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstsze poważne reakcje to ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół odbudowy odporności, trombocytopenia, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. Umiarkowane nudności występowały częściej u pacjentów nieleczonych. Wykaz reakcji niepożądanych (patrz tabela 4) Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. W ramach każdej kategorii częstości reakcje niepożądane zostały uporządkowane według zmniejszającego się stopnia powagi. Częstość określono zgodnie z następującymi kryteriami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000); częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela 4 Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z darunawidem/rytonawidem oraz w okresie posrejestracyjnym
§ Zgłoszony efekt niepożądany w okresie pogwarancyjnym. Opis wybranych efektów niepożądanych Wysypka Wysypka występowała w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (najczęściej w pierwszych czterech tygodniach leczenia) i ustępowała przy kontynuacji terapii. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, patrz ostrzeżenia w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”. Wskaźniki metabolizmu Terapia przeciwwirusowa może być związana ze zwiększeniem masy ciała, jak również podwyższeniem poziomu lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zaburzenia tkanki mięśniowej i łącznej Zgłaszano przypadki podwyższenia poziomu kreatynofosfokinazy, mialgii, miopatii, rzadko – rabdomiolizy przy stosowaniu inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Szczególnie przypadki martwicy kości odnotowano u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, a także u pacjentów z postępującą infekcją HIV i/lub przy długotrwałym działaniu CART. Częstość takich przypadków jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zespół zapalny przywracania odporności U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku prowadzenia CART może wystąpić reakcja zapalna na infekcje oportunistyczne bezobjawowe lub resztkowe. Zarejestrowano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak okres rozwoju takich zaburzeń jest bardziej zmienny i możliwy po długim czasie od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Krwawienia u pacjentów z hemofilią Zauważono przypadki nasilenia się krwawień samoistnych u pacjentów z hemofilią, którzy otrzymywali przeciwwirusowe inhibitory proteazy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dzieci Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był taki sam jak u dorosłych. Inne szczególne kategorie pacjentów Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C U tych pacjentów częściej występowało podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych na początku i w trakcie leczenia niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua Okres ważności. 3 lata. Po pierwszym otwarciu fiolki lek można stosować przez 3 miesiące. Warunki przechowywania. Przechowywać fiolkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Opakowanie. Po 30 tabletek w fiolce z polietylenu o wysokiej gęstości z polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci; po 2 fiolki w pudełku kartonowym. Kategoria wydania. Na receptę. Producent. KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto. Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności. Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||