Дарилия

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДАРИЛИЯ (DARYLIA)

Состав:

действующие вещества: дроспиренон, этинилэстрадиол;

1 активная таблетка содержит 3 мг кристаллического дроспиренона 100 % и 0,02 мг микронизованного этинилэстрадиола 100 %;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелинированный, сополимер винилового спирта и полиэтиленгликоля, магния стеарат;

пленочная оболочка: поливиниловый спирт, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соевый);

1 таблетка плацебо содержит:

действующие вещества: отсутствуют;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, крахмал прежелинированный, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный;

пленочная оболочка: поливиниловый спирт, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), тальк, индиготин (Е 132), хинолиновый жёлтый (Е 104), оксид железа чёрный (Е 172), жёлтый краситель FCF (Е 110).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 6 мм; на одной стороне таблетки имеется гравировка «G73»;

таблетки плацебо: зелёные круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 6 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Код АТХ G03A A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач: 0,41 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 0,85).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток): 0,80 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 1,30).

Контрацептивный эффект препарата Дариллия основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия.

Дариллия, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, — это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон проявляет антиандрогенные и слабые антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, очень схожий с натуральным гормоном прогестероном. Слабые антиминералокортикоидные свойства препарата приводят к слабому антиминералокортикоидному эффекту.

Фармакокинетика.

Дроспиренон (3 мг)

Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови — 38 нг/мл — достигается через 1–2 часа после однократного приема. Биодоступность колеблется от 76 до 85 %. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приема концентрации дроспиренона в сыворотке крови снижались с конечным периодом полувыведения 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГССГ), или кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Только 3–5 % от общей сывороточной концентрации активного вещества представляют собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГССГ не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний ожидаемый объем распределения составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Биотрансформация. После перорального приема дроспиренон подвергается обширному метаболизму. Большинство метаболитов в плазме представлены кислыми формами дроспиренона, образовавшимися при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, образующимся путем восстановления и последующего сульфирования. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, который катализируется CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выводится лишь в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4; период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 40 часов.

Равновесная концентрация. В течение одного цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (примерно 70 нг/мл) достигается через 8 дней. Сывороточные концентрации дроспиренона увеличиваются примерно втрое в результате соотношения (или пропорции) конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток:

• с нарушением функции почек: равновесный уровень дроспиренона в сыворотке крови у женщин со слабой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) был сопоставим с таковым у женщин с нормальной функцией почек (> 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке в среднем был на 37 % выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (CLcr — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами как со слабой, так и со средней степенью почечной недостаточности и не оказывала клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.
• с нарушением функции печени: известно, что у добровольцев с умеренными нарушениями функции печени клиренс одной дозы после перорального приема был снижен примерно на 50 % по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Указанное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью не приводит к каким-либо значимым расхождениям по концентрации калия в сыворотке. Даже при диабете и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать склонность к развитию гиперкалиемии) не отмечалось увеличения концентрации калия в сыворотке выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по системе Чайлда–Пью).

Этинилэстрадиол (0,02 мг)

Всасывание. Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимум сывороточной концентрации после однократного приема одной дозы достигается через 1–2 часа и составляет приблизительно 33 пг/мл. Абсолютная биодоступность варьируется и составляет приблизительно 60 %. Одновременный прием пищи уменьшал биодоступность этинилэстрадиола приблизительно у 25 % обследованных пациенток, тогда как у остальных изменений не было.

Распределение. Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови снижалась двухфазно, в фазе конечного распределения период полувыведения составляет приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол хорошо, но неспецифически связывается с альбумином сыворотки (примерно 98,5 %) и индуцирует увеличение концентрации в сыворотке крови ГССГ и кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ). Ожидаемый объем распределения — приблизительно 5 л/кг.

Биотрансформация. Этинилэстрадиол подвергается значительному пресистемному метаболизму в тонком кишечнике и печени. Первоначально этинилэстрадиол метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих в виде свободных метаболитов и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса метаболитов этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мл/мин/кг.

Исследования in vitro показали, что этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, исходя из механизма действия, — ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения для метаболитов составляет приблизительно 1 сутки.

Равновесная концентрация. Состояние равновесной концентрации достигается во второй половине цикла, причем концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 2–2,3 раза.

Этнические группы

Клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона и этинилэстрадиола у женщин европеоидной и японской расы отмечено не было.

Доклинические данные по безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического воздействий. При воздействии дроспиренона и этинилэстрадиола, превышающем терапевтическое, наблюдали влияние на половое дифференцирование эмбрионов крыс, но не обезьян.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Препарат Дариллия противопоказан женщинам при наличии или развитии следующих заболеваний:

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»;

• повышенная чувствительность к арахису или сое;

• наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

  • венозная тромбоэмболия — текущая ВТЭ, в том числе на фоне терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА));

• известная наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

• крупное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

• высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»);

• наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

  • наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда), или продромальное состояние (например, стенокардия);
  • нарушение мозгового кровообращения — инсульт в настоящее время или в анамнезе, наличие продромального состояния (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к развитию артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного из следующих серьёзных факторов риска:

• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

• тяжёлая артериальная гипертензия;

• тяжёлая дислипопротеинемия;

• наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы;

• тяжёлая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;

• наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных);

• известные или подозреваемые злокачественные новообразования (например, половых органов или молочных желёз), зависящие от половых гормонов;

• рак молочной железы, который может быть гормонозависимым, в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);

• вагинальное кровотечение неясной этиологии.

Дариллия противопоказана для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, лекарственными средствами, содержащими глейкапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о применяемом одновременно лекарственном средстве для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, наблюдалось повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, включая комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, при лечении глейкапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром также наблюдалось повышение уровня АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому перед началом лечения этими комбинациями лекарственных средств женщинам, использующим Дариллию, необходимо перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацепцию с использованием препаратов, содержащих только прогестаген, или негормональные методы). Применение препарата Дариллия можно возобновить через 2 недели после завершения лечения этими комбинациями лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Дариллия

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может вызывать изменения характера менструального кровотечения и/или потерю контрацептивной эффективности.

Терапия

Индукция ферментов может проявиться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После прекращения приёма препарата индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, принимающим лекарственные средства, индуцирующие ферменты, следует временно дополнительно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции помимо КОК. Барьерный метод следует применять на протяжении всего периода лечения соответствующим препаратом и дополнительно в течение 28 дней после прекращения его применения.

Если терапия препаратом-индуктором начинается в период приёма последних таблеток КОК из текущей упаковки, то приём активных таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после окончания приёма активных таблеток из предыдущей упаковки, пропустив приём таблеток плацебо.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применение барьерного или другого подходящего негормонального метода контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, повышающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК за счёт индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие растительное сырьё — экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВГС, могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость возможных взаимодействий с ингибиторами ферментов остаётся неясной.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих действующих веществ.

В исследовании применения многократных доз дроспиренона (3 мг в сутки)/этинилэстрадиола (0,02 мг в сутки) совместно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в течение 10 дней наблюдалось повышение AUC (0–24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

При совместном применении эторикоксиба в дозах от 60 мг до 120 мг в сутки с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, наблюдалось повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме в 1,4–1,6 раза соответственно.

Влияние препарата Дариллия на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов. В связи с этим могут изменяться концентрации действующих веществ в плазме крови и тканях — как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными веществами, метаболизирующимися цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, приводит к слабому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) повышению их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) не выявило значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Дариллия с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приёма препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения, как правило, остаются в пределах нормальных значений.

Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

Решение о назначении препарата Дарилия следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих в данный момент, включая факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), а также риска ВТЕ, связанного с приемом препарата Дарилия, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Предупреждения» ниже).

Предупреждения

• При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Дарилия.
• При обострении или при первых признаках любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Дарилия.
• При подозрении на ВТЕ или артериальную тромбоэмболию (АТЕ), а также при их подтверждении, следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).

Нарушения со стороны системы кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ).

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ) у женщин, которые их используют, по сравнению с женщинами, которые их не используют. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируется с более низким риском ВТЕ. Применение других препаратов, таких как Дарилия, может привести к удвоению риска. Решение о применении препарата, не относящегося к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЕ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЕ, связанного с применением препарата Дарилия, степень влияния имеющихся у нее факторов риска, а также тот факт, что риск ВТЕ наиболее высок в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЕ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва продолжительностью 4 недели и более.

Среди женщин, которые не используют КГК и не являются беременными, частота возникновения ВТЕ составляет приблизительно 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако у каждой отдельной женщины уровень риска может быть значительно выше в зависимости от наличия у нее основных факторов риска (см. ниже).

Установлено¹, что из 10 000 женщин, принимающих КГК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьется ВТЕ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 6 случаев у женщин, принимающих КГК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЕ за год было меньше, чем обычно ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЕ может приводить к летальным исходам в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЕ на 10 000 женщин за один год

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

² В среднем 5–7 случаев на 10 000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, которые не получают КГК (около 2,3–3,6 случая).

У женщин, применяющих КГК, крайне редко наблюдались тромбозы других сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных вен, сетчатки и артерий.

Факторы риска развития ВТЕ.

На фоне применения КГК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. таблицу 1).

Препарат Дарилия противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, в связи с чем их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЕ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы развития ВТЕ.

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2).	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела пациентки. Особое внимание требуется при наличии других факторов риска.
Длительная иммобилизация, крупное хирургическое вмешательство, любая операция на ногах или органах малого таза, нейрохирургические вмешательства или тяжелая травма. Примечание: временную иммобилизацию, включая авиаперелет продолжительностью более 4 часов, также можно считать фактором риска ВТЭ, особенно у женщин с другими факторами риска.	В таких случаях рекомендуется прекратить применение препарата (в случае планового хирургического вмешательства — не менее чем за 4 недели) и не возобновлять его ранее чем через 2 недели после полного восстановления подвижности. Для предотвращения нежелательной беременности следует использовать другой метод контрацепции. Следует рассмотреть целесообразность антикоагулянтной терапии, если применение препарата Дарилия не было прекращено заранее.
Семейный анамнез (венозная тромбоэмболия у брата/сестры или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например до 50 лет).	При наличии наследственной предрасположенности женщинам перед применением любых КОК рекомендуется проконсультироваться со специалистом.
Другие состояния, связанные с ВТЭ	Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
Увеличение возраста	Особенно старше 35 лет.

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Следует обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение первых 6 недель после родов (см. раздел «Применение во время беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

При возникновении нижеперечисленных симптомов женщине необходимо срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или отёк участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

• внезапную одышку неясной этиологии или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• внезапную боль в груди;
• предобморочное состояние или головокружение;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть ошибочно оценены как более распространённые или менее тяжёлые симптомы (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать: внезапную боль, отёк и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза симптомами могут быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями и которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ).

Эпидемиологические исследования выявили, что применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут привести к летальному исходу.

Факторы риска развития АТЕ.

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Препарат Дарилия противопоказан, если у женщины имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития АТЕ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы развития АТЕ.

Фактор риска	Примечание
Увеличение возраста	Особенно с 35 лет.
Курение	Женщинам, которые хотят применять КОК, следует рекомендовать отказаться от курения. Женщинам в возрасте от 35 лет, продолжающим курить, следует настоятельно рекомендовать другой метод контрацепции.
Артериальная гипертензия
Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2)	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела (ИМТ). Особое внимание требуется при наличии других факторов риска.
Семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия у брата/сестры или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например до 50 лет)	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КОК женщинам рекомендуется проконсультироваться со специалистом.
Мигрень	Увеличение частоты возникновения или тяжести течения во время применения КОК (возможны продромальные состояния перед развитием цереброваскулярных событий) может стать причиной немедленного прекращения приема КОК.
Другие состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка.

Симптомы АТЕ

При возникновении нижеперечисленных симптомов женщине следует немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КОК.

Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть:

• внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапное помутнение сознания, нарушение речи или понимания;
• внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;
• внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины;
• потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Кратковременность симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда (ИМ) могут быть:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, живот;
• ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или изжога;
• усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;
• чрезвычайная слабость, беспокойство или одышка;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например, сексуальное поведение и другие факторы, такие как инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Препарат Дариллия противопоказан женщинам, больным раком молочной железы, который может быть гормонозависимым, в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования не выявили постоянной связи между применением комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) и риском развития рака молочной железы. Исследования не показывают связи между применением КОК (в настоящее время или ранее) и риском развития рака молочной железы. Однако некоторые исследования сообщают о небольшом повышении риска развития рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время или недавно принимали КОК (< 6 месяцев с момента последнего приёма), а также у женщин, принимающих КОК в течение длительного времени (см. раздел «Побочные реакции»).

В отдельных случаях у женщин, принимающих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении сильной боли в эпигастральной области, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КОК.

Приём высокодозированных КОК (0,05 мг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остаётся подтвердить, могут ли эти данные относиться и к низкодозированным КОК.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжёлой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обращаться к врачу при перепадах настроения и симптомах депрессии, даже если они возникают вскоре после начала лечения.

Гестагенный компонент препарата Дариллия является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев при применении не ожидается повышение уровней калия в сыворотке крови. Тем не менее, в клиническом исследовании у некоторых пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровни калия в сыворотке крови незначительно, но несущественно повышались при применении дроспиренона. Поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови в течение первого цикла приёма препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендуется перед началом применения препарата поддерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого нарушения могут относиться к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя незначительное повышение артериального давления описывалось у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Только в этих редких случаях оправдано немедленное прекращение приёма КОК.

При длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств женщинам с уже диагностированной артериальной гипертензией, принимающим КОК, необходимо прекратить их применение. Если это целесообразно, применение КОК может быть возобновлено после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний во время беременности и при применении КОК, однако их связь с применением КОК не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, вызванных холестазом, которые ранее возникали в период беременности или во время предыдущего применения половых гормонов, приём КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима для женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КОК (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны находиться под постоянным тщательным наблюдением, особенно в начале применения КОК.

Случаи усиления эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК. Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать длительного воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приёма КОК.

Вспомогательные вещества

1 активная таблетка содержит 48,53 мг лактозы моногидрата, 1 таблетка плацебо содержит 37,26 мг лактозы.

При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при соблюдении безлактозной диеты не следует применять этот лекарственный препарат.

1 активная таблетка содержит 0,07 мг соевого лецитина, поэтому пациенткам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует принимать этот лекарственный препарат.

Таблетки плацебо содержат краситель «Жёлтый закат» (Е 110), который может вызвать аллергические реакции.

Медицинское обследование/консультация.

Перед началом или возобновлением приёма препарата Дариллия рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление, провести объективное исследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения (см. раздел «Особенности применения»). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск при применении препарата Дариллия по сравнению с риском при применении других КОК, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также на известные факторы риска и действия при подозрении на тромбоз. Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации.

Частота и характер медицинских осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить пациентку, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и другими заболеваниями, передающимися половым путём.

Снижение эффективности.

Эффективность КОК может снижаться, например, при пропуске приёма активных таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта в период приёма активных таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла.

При применении КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы применения препарата. С учётом этого, оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации к препарату, который составляет 3 менструальных цикла.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопрос о негормональных причинах и провести соответствующие диагностические мероприятия (при необходимости — выскабливание) для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время приёма таблеток плацебо. Если приём КОК осуществлялся в соответствии с указаниями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако если применение контрацептива осуществлялось нерегулярно или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Препарат Дариллия не показан в период беременности.

При наступлении беременности во время применения препарата Дариллия его приём необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врождённых пороков у детей, рождённых женщинами, принимавшими пероральные контрацептивы до беременности, а также на наличие тератогенного действия при непреднамеренном приёме пероральных контрацептивов во время беременности.

В исследованиях на животных были выявлены побочные эффекты в период беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). На основании этих данных нельзя исключить побочных эффектов, связанных с гормональным воздействием комбинированных действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека.

Известные данные о применении препарата Дариллия во время беременности слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать выводы о негативном влиянии препарата Дариллия на течение беременности, здоровье плода или новорождённого. В настоящее время нет соответствующих эпидемиологических данных. При возобновлении применения препарата Дариллия следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Период грудного вскармливания.

КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. В связи с этим КОК, как правило, не рекомендуется принимать, пока женщина полностью не отлучит ребёнка от груди. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко при применении КОК. Эти количества могут оказать влияние на ребёнка.

Фертильность.

Препарат Дариллия показан для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе «Фармакологические свойства».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

В одной блистерной упаковке содержится 28 таблеток (24+4): 24 таблетки белого или почти белого цвета (активные таблетки) и 4 таблетки зеленого цвета (таблетки плацебо — неактивные).

Как принимать препарат Дариллия (24+4)

Таблетки необходимо принимать ежедневно примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Перерывов между приемом таблеток быть не должно. Необходимо принимать по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать сразу после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Менструалоподобное кровотечение обычно наступает на 2–3-й день после начала приема таблеток плацебо (таблетки зеленого цвета в последнем ряду) и не обязательно заканчивается до начала приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Дариллия (24+4)

Если гормональные контрацептивы ранее (в предыдущем месяце) не применялись. Прием таблеток следует начать в первый день менструального цикла (то есть в первый день менструального кровотечения).

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (таблетки комбинированного перорального контрацептива (КПК), вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь). Рекомендуется принимать первую таблетку препарата Дариллия на следующий день после приема последней активной таблетки (таблетки, содержащей действующее вещество) предыдущего комбинированного гормонального контрацептива (КГК), но не позднее следующего дня после окончания перерыва в приеме таблеток или периода применения таблеток, не содержащих гормонов, предыдущего КПК. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием таблеток Дариллия рекомендуется начинать в день удаления предыдущего средства, но не позднее дня, запланированного для следующего применения вагинального кольца или трансдермального пластыря.

Переход с метода, основанного на применении только прогестагена (мини-пили, инъекции, имплантаты) или внутриматочной системы с прогестагеном (ВМС). Женщина может начать прием препарата Дариллия в любой день приема «мини-пили» (в случае имплантата или внутриматочной системы — в день их удаления, при инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности. Применение препарата следует начать немедленно в тот же день после операции. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности. Если женщина кормит грудью — см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Женщинам рекомендуется начинать прием препарата Дариллия с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. Если женщина начинает прием таблеток позже, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже имел место, перед началом применения КПК необходимо исключить беременность или женщина должна дождаться первой менструации.

Пропуск приема таблетки.

На пропуск приема зеленой таблетки плацебо из 4-го ряда блистера можно не обращать внимания. Однако ее следует выбросить, чтобы избежать случайного удлинения фазы плацебо. Ниже приведенные указания касаются только пропуска активных таблеток белого цвета.

Если задержка в приеме любой пропущенной таблетки не превышает 24 часа, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять как можно скорее после того, как об этом вспомнили. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если задержка в приеме любой пропущенной таблетки превышает 24 часа, контрацептивная защита может снизиться. В этом случае необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

1. Рекомендуемый перерыв в приеме гормональных таблеток составляет 4 дня; прием препарата нельзя прерывать более чем на 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается при непрерывном приеме таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной практике следует руководствоваться следующими рекомендациями:

Дни 1–7

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней имел место половой акт, необходимо учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе пропуск к фазе таблеток плацебо, тем выше риск беременности.

Дни 8–14

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Если женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до пропуска, нет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства. В противном случае или при пропуске более чем одной таблетки рекомендуется применять дополнительные методы контрацепции (например, барьерный метод контрацепции) в течение 7 дней.

Дни 15–24

Риск снижения контрацептивного эффекта значителен из-за приближения фазы таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если соблюдать один из следующих вариантов, то не возникнет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из указанных ниже вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение последующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время, пока активные таблетки не закончатся, но 4 зеленые таблетки плацебо принимать не следует — нужно сразу начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки. Маловероятно, что у женщины начнется менструалоподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя при приеме таблеток могут наблюдаться кровянистые выделения или прорывное кровотечение.
2. Женщине также можно порекомендовать прекратить прием активных таблеток из текущей блистерной упаковки. Вместо активных таблеток следует принимать зеленые таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а затем начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и у нее отсутствует менструалоподобное кровотечение во время первого периода приема таблеток плацебо, следует рассмотреть возможность беременности.

Рекомендации при нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта.

При тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (например, рвота, диарея) возможно неполное всасывание препарата. В этом случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3–4 часов после приема активной таблетки произошла рвота, необходимо как можно скорее принять новую (заменяющую) таблетку (из другой упаковки). Новую таблетку необходимо принять в течение 24 часов от обычного времени приема. Если прошло более 24 часов, необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе «Пропуск приема таблетки». Если женщина не хочет изменять свою обычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную(ые) таблетку(и) из другой упаковки.

Как сместить время возникновения кровотечения «отмены». Чтобы отсрочить начало менструации, женщине следует пропустить прием таблеток плацебо и начать прием активных таблеток Дариллия из новой упаковки. При желании срок приема можно продлить до окончания второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровянистые выделения. Регулярный прием препарата Дариллия возобновляется после приема фазы таблеток плацебо.

Чтобы сместить наступление менструации на другой день недели, рекомендуется сократить фазу плацебо на желаемое количество дней. Следует отметить, что чем короче перерыв, тем выше вероятность отсутствия менструалоподобного кровотечения и выше риск возникновения прорывного кровотечения или кровянистых выделений в течение периода приема таблеток из следующей упаковки (как в случае отсрочки наступления менструации).

Подготовка к использованию полоски недельного календаря-стикера

Для того чтобы помочь пациентке следить за приемом таблеток, в упаковку вложен недельный календарь-стикер, на котором обозначены 7 дней недели.

ð	Пон.	Вт.	Ср.	Четв.	Пт.	Сб.	Вск.
ð	Вт.	Ср.	Четв.	Пт.	Сб.	Вск.	Пон.
ð	Ср.	Четв.	Пт.	Сб.	Вск.	Пон.	Вт.
ð	Четв.	Пт.	Сб.	Вск.	Пон.	Вт.	Ср.
ð	Пт.	Сб.	Вск.	Пон.	Вт.	Ср.	Четв.
ð	Сб.	Вск.	Пон.	Вт.	Ср.	Четв.	Пт.
ð	Вск.	Пон.	Вт.	Ср.	Четв.	Пт.	Сб.

Женщина должна выбрать самоклеящуюся полоску календаря, обозначение на которой начинается с дня недели, когда она начинает принимать таблетки. Например, если она начинает принимать таблетки в среду, выбирает наклейку-полоску, которая начинается с обозначения «Ср.» («Среда»).

Приложить символ «ð» на полоске к такому же символу на блистерной упаковке и приклеить полоску на блистер в место, обозначенное линией. Каждый день недели будет обозначен параллельно линии размещения таблеток в блистерной упаковке. Таким образом можно видеть, в какой день недели женщина принимает таблетку. Необходимо принимать таблетки в последовательности, указанной на блистерной упаковке, пока не будут приняты все 28 таблеток.

В течение 4 дней, когда женщина принимает зелёные таблетки плацебо, должна начаться менструоподобная кровоточивость. Как правило, она начинается на 2-й или 3-й день после приёма последней белой активной таблетки Дарилии.

После того как женщина приняла последнюю зелёную таблетку, необходимо начать применение таблеток из новой блистерной упаковки и использовать следующую полоску семидневного календаря-стикера, независимо от того, закончилась ли кровоточивость отмены или нет.

Это означает, что женщина будет начинать применение каждой полоски недельного календаря в один и тот же день недели и что кровоточивость отмены будет происходить в одни и те же дни каждого месяца.

Дети.

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления регулярных менструаций.

Передозировка.

Опыт передозировки препарата Дарилия пока не зафиксирован.

На основании общих данных о применении КОК выделяют такие симптомы, которые могут наблюдаться при передозировке активных таблеток: тошнота, рвота, кровоточивость отмены. Кровоточивость отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного применения лекарственного средства. Антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные побочные эффекты, связанные с применением КОК, описаны в разделе «Особенности применения».

При одновременном применении дроспиренона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих побочных реакциях.

В таблице ниже приведены побочные реакции по классам систем органов MedDRA (MedDRA SOCs).

Частота основана на данных клинических исследований. Для описания конкретной реакции и её синонимов, а также связанных состояний, используется наиболее подходящий термин MedDRA.

Класс системы органов (MedDRA)	Частота возникновения побочных реакций
	Частые (от ≥1/100 до <1/10)	Нечастые (от ≥1/1000 до <1/100)	Единичные (от ≥1/10000 до <1/1000)	Частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным)
Инфекционные и паразитарные заболевания			Кандидоз
Расстройства кровеносной и лимфатической систем			Анемия, тромбоцитемия
Расстройства иммунной системы			Аллергические реакции	Гиперчувствительность, обострение симптомов наследственного и приобретённого ангионевротического отёка
Расстройства эндокринной системы			Эндокринные расстройства
Расстройства обмена веществ и питания			Повышенный аппетит, анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия
Психические расстройства	Эмоциональная лабильность	Депрессия, нервозность, сонливость	Аноргазмия, бессонница
Расстройства нервной системы	Головная боль	Головокружение, парестезия	Вертиго, тремор
Расстройства органа зрения			Конъюнктивит, синдром сухого глаза, нарушение зрения
Расстройства со стороны сердца			Тахикардия
Расстройства со стороны сосудов		Мигрень, варикозное расширение вен, артериальная гипертензия	Флебит, сосудистые расстройства, носовое кровотечение, обморок, венозная тромбоэмболия (ВТЕ), артериальная тромбоэмболия (АТЕ)
Расстройства желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм, гастрит, диарея	Вздутие живота, желудочно-кишечные расстройства, ощущение переполнения желудочно-кишечного тракта, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту
Расстройства печени и желчевыводящих путей			Боль в желчном пузыре, холецистит
Расстройства кожи и подкожной клетчатки		Акне, зуд, сыпь	Хлоазма, экзема, алопеция, угревая форма дерматита, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, нарушения со стороны кожи, стрии, контактный дерматит, фотодерматит, «узелки» на коже	Многоформная эритема
Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани		Боль в спине, боль в конечностях, судороги мышц
Расстройства репродуктивной системы и молочных желез	Болезненность молочных желез, метроррагия*, аменорея	Вагинальный кандидоз, тазовая боль, увеличение молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия, маточное/вагинальное кровотечение*, выделения из гениталий, приливы, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость влагалища, подозрительный мазок по Папаниколау, снижение либидо	Диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразование молочной железы, полип шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки
Общие расстройства и расстройства в месте введения		Астения, усиленное потоотделение, отёк (генерализованный, периферический отёк и отёк лица)	Недомогание
Исследования		Увеличение массы тела	Уменьшение массы тела

* Нерегулярность менструаций обычно проходит при продолжении применения препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, принимавших КОК, наблюдался повышенный риск развития артериальных или венозных тромботических/тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию лёгочной артерии. Более подробная информация указана в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьёзные побочные реакции были зарегистрированы у женщин, принимающих контрацептивы (см. раздел «Особенности применения»):

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• появление или ухудшение состояний, связь которых с приёмом КОК не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазмы;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать отмены применения КОК до нормализации показателей функции печени;
• экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отёка.

В пяти исследованиях, сравнивавших риск развития рака молочной железы у женщин, которые когда-либо применяли КОК (в настоящее время или ранее), и у женщин, никогда не применявших КОК, не было выявлено связи между применением КОК (в любой момент) и риском развития рака молочной железы, с оценками эффекта в диапазоне от 0,90 до 1,12.

В трёх исследованиях сравнивался риск развития рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время или недавно применяли КОК (<месяцев с момента последнего приёма), и у женщин, никогда не применявших КОК. В одном из этих исследований не было выявлено связи между риском развития рака молочной железы и применением КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск в 1,19–1,33 раза у женщин, которые в настоящее время или недавно применяли КОК. Оба исследования выявили повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, которые принимали КОК в течение длительного времени, с относительным риском в диапазоне от 1,03 при применении КОК менее одного года до приблизительно 1,4 при применении КОК более 8–10 лет.

Взаимодействия

Мажущие кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 (24+4) таблеток в блистере; по 1 (1(24+4)) или по 3 (3(24+4)) блистера в картонной упаковке. В картонную упаковку вложены плоский картонный футляр для хранения блистера и недельный календарь-стикер.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.