Darilia

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale DARYLIA

Composizione:

Principi attivi: drospirenone, etinilestradiolo;

1 compressa attiva contiene 3 mg di drospirenone cristallino al 100 % e 0,02 mg di etinilestradiolo micronizzato al 100 %;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, copolimero di polivinile alcol e polietilenglicole, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno: alcol polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, lecitina (di soia);

1 compressa placebo contiene:

Principi attivi: assenti;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro;

rivestimento filmogeno: alcol polivinilico, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole (macrogol), talco, indigotina (E 132), giallo chinolina (E 104), ossido di ferro nero (E 172), giallo FCF (E 110).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse attive: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro di circa 6 mm; su un lato della compressa è presente la stampigliatura «G73»;

compresse placebo: compresse verdi, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro di circa 6 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni sessuali e modulatori del sistema sessuale. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Codice ATC G03A A12.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Indice Pearl di fallimenti contraccettivi: 0,41 (intervallo di confidenza bilaterale superiore al 95%: 0,85).

Indice Pearl generale (fallimenti contraccettivi + errori da parte delle pazienti): 0,80 (intervallo di confidenza bilaterale superiore al 95%: 1,30).

L'effetto contraccettivo del medicinale Darilia si basa sull'interazione di diversi fattori, tra cui i più importanti sono l'inibizione dell'ovulazione e la modificazione dell'endometrio.

Darilia, compresse rivestite con film, è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. A dosi terapeutiche, il drospirenone manifesta proprietà antiandrogeniche e deboli proprietà antimineralcorticoidi. Non presenta alcuna attività estrogenica, glucocorticoidica né antiglucocorticoidica. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico molto simile a quello dell'ormone naturale progesterone. Le deboli proprietà antimineralcorticoidi del medicinale determinano un effetto antimineralcorticoide debole.

Farmacocinetica.

Drospirenone (3 mg)

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene rapidamente e quasi completamente assorbito. La concentrazione massima della sostanza attiva nel siero, pari a 38 ng/ml, viene raggiunta entro 1-2 ore dopo una singola somministrazione. La biodisponibilità varia tra il 76% e l'85%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni sieriche di drospirenone diminuiscono con un'emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone si lega all'albumina sierica e non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) né alla corticosteroid-binding globulina (CBG). Solo il 3-5% della concentrazione totale nel siero rappresenta l'ormone libero. L'aumento della SHBG indotto dall'etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone alle proteine sieriche. Il volume medio di distribuzione previsto è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biococina. Dopo somministrazione orale, il drospirenone subisce un'estesa metabolizzazione. La maggior parte dei metaboliti nel plasma è rappresentata dalle forme acide del drospirenone, formate dall'apertura dell'anello lactonico, e dal 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, prodotto per riduzione e successiva solfatazione. Il drospirenone subisce anche un metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4. In vitro, il drospirenone può inibire debolmente o moderatamente gli enzimi del citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Eliminazione. La velocità di clearance metabolico del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene escreto solo in tracce nella forma invariata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con feci e urine in un rapporto di circa 1,2:1,4; l'emivita dei metaboliti è di circa 40 ore.

Concentrazione di equilibrio. Durante un ciclo di trattamento, la concentrazione massima di equilibrio del drospirenone nel siero (circa 70 ng/ml) viene raggiunta dopo 8 giorni. Le concentrazioni sieriche di drospirenone aumentano di circa tre volte come conseguenza del rapporto (o proporzione) tra l'emivita terminale e l'intervallo di somministrazione.

Categorie specifiche di pazienti:

• Insufficienza renale: il livello di equilibrio del drospirenone nel siero di donne con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) è risultato paragonabile a quello di donne con funzionalità renale normale (> 80 ml/min). Il livello di drospirenone nel siero è stato mediamente del 37% più elevato in donne con insufficienza renale moderata (CLcr 30-50 ml/min) rispetto a donne con funzionalità renale normale. La terapia con drospirenone è stata ben tollerata sia da donne con insufficienza renale lieve che moderata e non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla concentrazione sierica di potassio.
• Insufficienza epatica: è noto che in volontari con alterazioni epatiche moderate, il clearance dopo una singola dose orale è ridotto di circa il 50% rispetto a volontari sani. Tale riduzione del clearance del drospirenone in volontari con insufficienza renale moderata non determina alcuna differenza clinicamente significativa nei livelli sierici di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono favorire la tendenza all'iperkaliemia), non è stato osservato un aumento della concentrazione sierica di potassio oltre il limite superiore della norma. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh).

Etil estradiolo (0,02 mg)

Assorbimento. L'etinilestradiolo, dopo somministrazione orale, viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel siero dopo una singola dose viene raggiunta entro 1-2 ore e corrisponde a circa 33 pg/ml. La biodisponibilità assoluta è variabile e pari a circa il 60%. L'assunzione contemporanea di cibo riduce la biodisponibilità dell'etinilestradiolo di circa il 25% nei pazienti esaminati, mentre nei restanti soggetti non si sono osservate variazioni.

Distribuzione. La concentrazione di etinilestradiolo nel siero diminuisce in modo bifasico; nell'ultima fase di distribuzione, l'emivita è di circa 24 ore. L'etinilestradiolo si lega bene, ma in modo non specifico, all'albumina sierica (circa il 98,5%) e induce un aumento della concentrazione nel siero della SHBG e della globulina legante i corticosteroidi (CBG). Il volume di distribuzione previsto è di circa 5 l/kg.

Biococina. L'etinilestradiolo subisce un esteso metabolismo presistemico nell'intestino tenue e nel fegato. Inizialmente, l'etinilestradiolo viene metabolizzato attraverso idrossilazione aromatica, producendo un ampio spettro di metaboliti idrossilati e metilati, presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. La velocità di clearance dei metaboliti dell'etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'etinilestradiolo è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, e inoltre, in base al meccanismo d'azione, un inibitore di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione. L'etinilestradiolo viene praticamente non escreto in forma invariata. I metaboliti dell'etinilestradiolo vengono eliminati con urina e bile in un rapporto di 4:6. L'emivita dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Concentrazione di equilibrio. Lo stato di concentrazione di equilibrio viene raggiunto nella seconda metà del ciclo, con un aumento della concentrazione di etinilestradiolo nel siero di circa 2-2,3 volte.

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di drospirenone ed etinilestradiolo tra donne di razza caucasica e giapponese.

Dati preclinici sulla sicurezza.

Negli animali da laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell'etinilestradiolo sono stati limitati a quelli associati al noto effetto farmacologico. In particolare, gli studi sulla tossicità riproduttiva negli animali hanno evidenziato effetti embriotossici e fetotossici specie-specifici. A seguito di esposizione al drospirenone e all'etinilestradiolo superiore a quella terapeutica, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale degli embrioni nei ratti, ma non nelle scimmie.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Controindicazioni.

Il medicinale Darilia è controindicato nelle donne con presenza o sviluppo delle seguenti patologie:

• ipersensibilità accertata alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione»;

• ipersensibilità accertata all'arachide o alla soia;

• presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):

  • tromboembolia venosa – TEV attuale, anche in trattamento con anticoagulanti, o anamnesi di TEV (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP));

• predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, ad esempio resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell’antitrombina III, deficit della proteina C, deficit della proteina S;

• intervento chirurgico maggiore con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»);

• alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»);

• presenza o rischio di sviluppo di tromboembolia arteriosa (TEA):

  • tromboembolia arteriosa attuale o anamnesi (ad esempio infarto miocardico), o stato prodromico (ad esempio angina pectoris);
  • alterazioni del circolo cerebrale – ictus attuale o anamnesi, presenza di stato prodromico (ad esempio attacco ischemico transitorio (TIA));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota allo sviluppo di tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
  • emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
  • alto rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di numerosi fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego») o alla presenza di uno dei seguenti fattori di rischio gravi:

• diabete mellito con complicanze vascolari;

• ipertensione arteriosa grave;

• dislipoproteinemia grave;

• presenza attuale o in anamnesi di grave malattia epatica finché i parametri di funzionalità epatica non rientrano nei limiti normali;

• insufficienza renale grave o insufficienza renale acuta;

• presenza attuale o in anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni);

• tumori noti o sospetti maligni (ad esempio degli organi riproduttivi o delle ghiandole mammarie) dipendenti dagli ormoni sessuali;

• carcinoma mammario, potenzialmente dipendente dagli ormoni, attuale o in anamnesi (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»);

• emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.

Darilia è controindicato per l’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario consultare le informazioni relative al medicinale concomitante per identificare potenziali interazioni.

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici condotti su pazienti trattati con medicinali per l’epatite C virale (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale aumento si è verificato con frequenza significativamente maggiore nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, inclusi i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, durante il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato osservato un aumento dell’ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con queste combinazioni di medicinali, le utilizzatrici di Darilia devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, contraccezione con progestinici soli o metodi non ormonali). L’uso del medicinale Darilia può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del trattamento con queste combinazioni di medicinali.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Darilia

Sono possibili interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali. Ciò porta ad un aumento del clearance degli ormoni sessuali, con conseguente alterazione del profilo emorragico mestruale e/o perdita di efficacia contraccettiva.

Terapia

L’induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni dal trattamento. L’induzione massima si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l’interruzione del trattamento, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali induttori enzimatici devono temporaneamente utilizzare un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al COC. Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo la sua sospensione.

Se il trattamento con un medicinale induttore inizia durante l’assunzione delle ultime compresse della confezione corrente di COC, l’assunzione delle compresse attive della confezione successiva deve iniziare immediatamente dopo l’ultima compressa attiva della confezione precedente, saltando l’assunzione delle compresse placebo.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con sostanze attive induttrici epatiche si raccomanda un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo non ormonale appropriato.

Le seguenti interazioni sono state documentate sulla base di dati pubblicati.

Sostanze attive che aumentano il clearance del COC (riduzione dell’efficacia del COC per induzione enzimatica), ad esempio: barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; medicinali utilizzati nell’infezione da HIV: ritonavir, nevirapina ed efavirenz; inoltre, possibilmente felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e medicinali contenenti l’estratto vegetale di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze attive con effetto variabile sul clearance del COC

L’associazione con COC di numerose combinazioni di inibitori della proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inclusi i combinati per l’HCV, può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare potenziali interazioni e altre raccomandazioni, è necessario consultare le informazioni sul medicinale per il trattamento di HIV/HCV assunto concomitantemente. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici.

Sostanze attive che riducono il clearance del COC (inibitori enzimatici)

L’importanza clinica delle possibili interazioni con inibitori enzimatici rimane ancora da chiarire.

L’associazione con forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeno, progestinico o di entrambe le sostanze attive.

In uno studio con dosi multiple di drospirenone (3 mg al giorno)/etinilestradiolo (0,02 mg al giorno) somministrate con il potente inibitore del CYP3A4 chetoconazolo per 10 giorni, l’AUC (0-24 h) del drospirenone e dell’etinilestradiolo è aumentata rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

L’associazione di etoricoxib alle dosi da 60 mg a 120 mg al giorno con contraccettivi ormonali combinati contenenti 0,035 mg di etinilestradiolo ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte rispettivamente.

Effetto di Darilia su altri medicinali

I COC possono influenzare il metabolismo di alcuni altri farmaci. Di conseguenza, possono alterare le concentrazioni plasmatiche e tissutali delle sostanze attive – sia aumentandole (ad esempio ciclosporina) che riducendole (ad esempio lamotrigina).

Sulla base di studi in vitro di inibizione e studi di interazione in vivo in volontarie che assumevano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrati marcatore, si è stabilito che un’interazione clinicamente significativa del drospirenone alla dose di 3 mg con altre sostanze attive metabolizzate dal citocromo P450 è improbabile.

I dati clinici indicano che l’etinilestradiolo inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, determinando un aumento debole (ad esempio teofillina) o moderato (ad esempio tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

Altre forme di interazione

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l’assunzione concomitante di drospirenone e inibitori dell’ACE o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non ha mostrato un effetto significativo sui livelli sierici di potassio. Tuttavia, l’assunzione concomitante di Darilia con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stata studiata. In questo caso, è necessario monitorare il livello di potassio nel siero durante il primo ciclo di assunzione del medicinale (vedi anche sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Esami di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, come i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, nonché i livelli di proteine plasmatiche trasportatrici, come il globulina legante i corticosteroidi, frazioni lipidiche/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati, coagulazione e fibrinolisi. Le modifiche sono generalmente entro i limiti normali.

Il drospirenone aumenta l’attività renina e aldosterone nel plasma, determinata dalla sua attività antimineralecorticosteroidea moderata.

Caratteristiche d'uso.

La decisione di prescrivere il medicinale Darilia deve essere presa tenendo conto dei singoli fattori di rischio presenti nella donna, compresi i fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa (TEV), nonché del rischio di TEV associato all'assunzione di Darilia rispetto ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedi sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze» più avanti).

Avvertenze

• In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicato di seguito, è necessario discutere con la donna l'opportunità di utilizzare il medicinale Darilia.
• In caso di peggioramento o comparsa dei primi sintomi di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio indicati, si raccomanda alle donne di consultare un medico e di valutare la necessità di interrompere l'assunzione di Darilia.
• In caso di sospetta o confermata TEV o tromboembolia arteriosa (TEA), l'uso di COC deve essere interrotto. Se è stata iniziata una terapia anticoagulante, si deve garantire un'adeguata contraccezione alternativa a causa dell'effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine).

Alterazioni del sistema cardiovascolare

Rischio di tromboembolia venosa (TEV).

L'uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV) nelle donne che li assumono, rispetto a quelle che non li assumono. L'uso di medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone è associato a un rischio inferiore di TEV. L'uso di altri medicinali, come Darilia, può comportare un raddoppio del rischio. La decisione di utilizzare un medicinale che non appartiene al gruppo con il rischio più basso di TEV deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TEV associato all'uso di Darilia, l'impatto dei suoi fattori di rischio individuali e il fatto che il rischio di TEV è più elevato durante il primo anno di assunzione. Secondo alcuni dati, il rischio di TEV può aumentare quando si riprende l'assunzione di COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

Nelle donne che non assumono COC e che non sono in stato di gravidanza, l'incidenza di TEV è di circa 2 casi ogni 10.000 donne all'anno. Tuttavia, in una singola donna il livello di rischio può essere significativamente più alto a seconda dei principali fattori di rischio presenti (vedi più avanti).

È stato stabilito1 che su 10.000 donne che assumono COC contenenti drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV nell'arco di un anno. Questo valore si confronta con un tasso di 62 in donne che assumono COC contenenti levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di casi di TEV all'anno è stato inferiore rispetto a quanto generalmente atteso durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può causare esiti letali nell'1-2% dei casi.

Numero di casi di TEV ogni 10.000 donne in un anno

1 Questi dati si basano su tutti i dati epidemiologici disponibili, tenendo conto dei rischi relativi associati all'assunzione di diversi COC, rispetto all'uso di COC contenenti levonorgestrel.

2 In media 5-7 casi ogni 10.000 donne-anno, calcolati in base al rischio relativo dell'uso di COC contenenti levonorgestrel, rispetto a donne che non assumono COC (circa 2,3 - 3,6 casi).

Raramente, nelle donne che assumono COC sono stati osservati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene epatiche, mesenteriche, renali, retiniche e arterie.

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV.

Durante l'uso di COC, il rischio di complicanze tromboemboliche venose può aumentare significativamente in donne con ulteriori fattori di rischio, specialmente in presenza di più fattori di rischio contemporaneamente (vedi tabella 1).

Darilia è controindicato in donne con presenza di multipli fattori di rischio, che le collocano quindi in un gruppo ad alto rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di TEV. I COC non devono essere prescritti se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV.

Non esiste un consenso unanime riguardo al possibile effetto della varicosi e della tromboflebite superficiale sullo sviluppo e il progresso del tromboembolismo venoso.

È necessario prestare attenzione al rischio aumentato di tromboembolia durante la gravidanza, specialmente nelle prime 6 settimane dopo il parto (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

In caso di comparsa dei seguenti sintomi, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che sta assumendo un contraccettivo ormonale combinato.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;
• dolore o ipersensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore nella gamba interessata; arrossamento o cambiamento del colore della pelle della gamba.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

• insorgenza improvvisa di dispnea di origine sconosciuta o respirazione accelerata;
• tosse improvvisa, che può essere accompagnata da emottisi;
• dolore improvviso al torace;
• stato pre-sincopale o capogiri;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere erroneamente interpretati come sintomi più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore e lieve cianosi di un arto.

Nell’occlusione dei vasi oculari, la sintomatologia può includere offuscamento della vista, senza dolore, che può progredire fino alla perdita della vista. A volte la perdita della vista si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE).

Studi epidemiologici hanno dimostrato che l’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato è associato a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto del miocardio) o di eventi cerebrovascolari (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esiti letali.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE.

L’uso di contraccettivi ormonali combinati aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di eventi cerebrovascolari nelle donne con fattori di rischio (vedere tabella 2). Il medicinale Darilia è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o multipli fattori di rischio per lo sviluppo di ATE che possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Se la donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore, pertanto deve essere considerato il rischio complessivo di sviluppare ATE. I contraccettivi ormonali combinati non devono essere prescritti se il rapporto beneficio/rischio è sfavorevole (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE.

Sintomi ATE

In caso di comparsa dei sintomi di seguito indicati, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che sta assumendo un CC.

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono essere:

• intorpidimento improvviso del viso, debolezza o intorpidimento degli arti, specialmente se unilaterale;
• disturbo improvviso della deambulazione, vertigini, perdita dell'equilibrio o della coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista a uno o entrambi gli occhi;
• forte mal di testa improvviso e persistente senza causa evidente;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

La temporaneità dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio (AIT).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono essere:

• dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o distensione al petto, al braccio o dietro lo sterno;
• fastidio con irradiazione alla schiena, alla mascella, alla gola, al braccio o allo stomaco;
• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispepsia;
• sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza eccessiva, agitazione o dispnea;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Neoplasie

Alcuni studi epidemiologici hanno segnalato un aumento aggiuntivo del rischio di cancro alla cervice uterina con l'uso prolungato di COC (> 5 anni), ma questa affermazione rimane controversa poiché non è stato ancora chiarito fino a che punto i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale e altri fattori, ad esempio l'infezione da papillomavirus umano (HPV).

Il medicinale Darilia è controindicato nelle donne con cancro al seno attuale o anamnestico, che può essere dipendente dagli ormoni (vedere sezione «Controindicazioni»).

Gli studi epidemiologici non hanno evidenziato un'associazione coerente tra l'uso di contraccettivi orali combinati (COC) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano un'associazione tra l'uso di COC (attuale o passato) e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi riportano un lieve aumento del rischio di cancro al seno tra le donne che attualmente o recentemente hanno usato COC (< 6 mesi dall'ultima assunzione) o che hanno usato COC per un lungo periodo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

In rari casi, in donne che assumono COC sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, ancora più raramente, maligne. In alcuni casi, queste tumefazioni hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di dolore intenso nell'area epigastrica, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una tumefazione epatica nelle donne che assumono COC.

L'assunzione di COC ad alto dosaggio (0,05 mg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro all'endometrio e alle ovaie. Non è ancora stato confermato se questi dati siano applicabili anche ai COC a basso dosaggio.

Altre condizioni

L'umore depressivo e la depressione sono effetti indesiderati comuni nell'uso di contraccettivi ormonali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono essere informate della necessità di rivolgersi al medico in caso di alterazioni dell'umore e sintomi depressivi, anche se compaiono poco dopo l'inizio del trattamento.

Il componente progestinico del medicinale Darilia è un antagonista dell'aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non si prevede un aumento dei livelli di potassio nel siero. Tuttavia, in uno studio clinico, in alcuni pazienti con compromissione renale lieve o moderata e in trattamento concomitante con farmaci risparmiatori di potassio, i livelli di potassio nel siero sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante l'assunzione di drospirenone. Pertanto, si raccomanda di monitorare i livelli di potassio nel siero durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti con insufficienza renale. A queste pazienti si raccomanda inoltre di mantenere il livello di potassio nel siero non superiore al limite superiore della norma prima di iniziare il trattamento, specialmente in caso di assunzione concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di questa condizione possono appartenere al gruppo a rischio di sviluppare pancreatite durante l'uso di COC.

Sebbene un lieve aumento della pressione arteriosa sia stato osservato in molte donne che assumono COC, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è un evento raro. Solo in questi rari casi è giustificata l'interruzione immediata del COC.

In caso di ipertensione arteriosa prolungata o di impossibilità di controllare i valori pressori con farmaci antiipertensivi, le donne con ipertensione arteriosa già diagnosticata che assumono COC devono interrompere il trattamento. Se opportuno, l'uso di COC può essere ripreso dopo il raggiungimento della normotensione con terapia antiipertensiva.

È stato riportato l'insorgenza o il peggioramento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e con l'uso di COC, ma il loro legame con l'uso di COC non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associato a colestasi; formazione di calcoli nella colecisti; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell'udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l'interruzione dell'uso di COC fino al ritorno dei parametri epatici alla norma.

L'assunzione di COC deve essere interrotta in caso di ricomparsa di ittero colestasico e/o prurito dovuto a colestasi, che si sono verificati in precedenza durante la gravidanza o con un precedente uso di ormoni sessuali.

Sebbene i contraccettivi orali combinati possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico per donne diabete che assumono COC a basso dosaggio (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne con diabete devono essere sottoposte a un attento monitoraggio continuo, specialmente all'inizio del trattamento con COC.

Sono stati osservati anche casi di peggioramento della depressione endogena, epilessia, morbo di Crohn e colite ulcerosa durante l'uso di COC. Talvolta può svilupparsi cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte al cloasma devono evitare l'esposizione prolungata alla luce solare diretta o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.

Sostanze ausiliarie

Una compressa attiva contiene 48,53 mg di lattosio monoidrato; una compressa placebo contiene 37,26 mg di lattosio.

In caso di rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, di completa carenza di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio, o se si segue una dieta senza lattosio, non si deve assumere questo medicinale.

Una compressa attiva contiene 0,07 mg di lecitina di soia; pertanto, le pazienti con ipersensibilità all'arachide o alla soia non devono assumere questo medicinale.

Le compresse placebo contengono il colorante «Giallo tramonto» (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Visita medica/consulto

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione del medicinale Darilia, si raccomanda di raccogliere un'anamnesi medica completa (inclusa l'anamnesi familiare), effettuare un esame medico e escludere una gravidanza. Si devono misurare la pressione arteriosa e condurre un esame obiettivo, tenendo conto delle controindicazioni (vedere sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni d'uso (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»). È importante informare le donne sul rischio di trombosi venosa e arteriosa, compreso il rischio con l'uso di Darilia rispetto ad altri CC, sui sintomi di TVP e ATE, sui fattori di rischio noti e sulle azioni da intraprendere in caso di sospetta trombosi. Si raccomanda alle pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire le raccomandazioni in esso contenute.

La frequenza e la natura dei controlli medici devono basarsi sulle norme vigenti della pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna.

Si deve informare la paziente che i contraccettivi ormonali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) e da altre malattie trasmesse sessualmente.

Riduzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può essere ridotta, ad esempio, in caso di omissione dell'assunzione delle compresse attive (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali durante l'assunzione delle compresse attive (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi del ciclo

Durante l'uso di COC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o sanguinamenti intermestruali), specialmente nei primi mesi di trattamento. Per questo motivo, qualsiasi valutazione di sanguinamenti irregolari deve essere effettuata solo dopo un periodo di adattamento di tre cicli mestruali.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si verificano dopo diversi cicli normali, si devono considerare cause non ormonali e si devono effettuare opportune indagini diagnostiche (se necessario, curettage) per escludere neoplasie maligne o una gravidanza.

In alcune donne può non verificarsi il sanguinamento di sospensione durante l'assunzione delle compresse placebo. Se l'assunzione del COC è avvenuta secondo le istruzioni descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l'assunzione del contraccettivo è stata irregolare o se il sanguinamento di sospensione manca per due cicli consecutivi, prima di continuare l'uso del COC si deve escludere una gravidanza.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Il medicinale Darilia non è indicato durante la gravidanza.

In caso di comparsa di gravidanza durante il trattamento con Darilia, l'assunzione deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia, i risultati degli studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da donne che avevano assunto contraccettivi orali prima della gravidanza, né un'azione teratogena in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali durante la gravidanza.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti indesiderati durante la gravidanza e l'allattamento (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Sulla base di questi dati, non si possono escludere effetti indesiderati legati all'azione ormonale delle sostanze attive combinate. Tuttavia, l'esperienza generale con l'uso di COC durante la gravidanza non indica un effetto indesiderato nell'uomo.

I dati disponibili sull'uso del medicinale Darilia durante la gravidanza sono troppo limitati per trarre conclusioni sull'eventuale effetto negativo di Darilia sulla gravidanza, sulla salute del feto o del neonato. Attualmente non esistono dati epidemiologici adeguati. Quando si riprende l'uso di Darilia, si deve considerare l'aumentato rischio di TVP nel periodo post-parto (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni per l'uso»).

Periodo di allattamento

I COC possono influenzare l'allattamento, poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Per questo motivo, i COC di solito non sono raccomandati finché la donna non ha completamente svezzato il bambino. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno durante l'assunzione di COC. Queste quantità possono influenzare il bambino.

Fertilità

Il medicinale Darilia è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul recupero della fertilità, vedere sezione «Proprietà farmacologiche».

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati riportati effetti sull'abilità di guidare veicoli o di usare macchinari nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati.

Modalità e dosaggio.

In un'unità blister sono contenute 28 compresse (24+4): 24 compresse di colore bianco o quasi bianco (compresse attive) e 4 compresse di colore verde (compresse placebo – non attive).

Come assumere il medicinale Darilia (24+4)

Le compresse devono essere assunte ogni giorno più o meno alla stessa ora, eventualmente con un piccolo quantitativo di liquido, nell'ordine indicato sull'imballaggio blister. Non devono esserci interruzioni tra l'assunzione delle compresse. È necessario assumere 1 compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. L'assunzione delle compresse dalla confezione successiva deve iniziare subito dopo aver assunto l'ultima compressa della confezione precedente. Un'emorragia di tipo mestruale si verifica di solito dal 2° al 3° giorno dopo l'inizio dell'assunzione delle compresse placebo (compresse verdi nell'ultima fila) e non è detto che termini prima dell'inizio dell'assunzione delle compresse dalla nuova confezione.

Come iniziare l'assunzione di Darilia (24+4)

Se in precedenza non sono stati utilizzati contraccettivi ormonali (mese precedente). L'assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale (cioè il primo giorno dell'emorragia mestruale).

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato (compresse contraccettive orali combinate (COC), anello vaginale o cerotto transdermico). Si raccomanda di assumere la prima compressa del medicinale Darilia il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa attiva (compressa contenente il principio attivo) del precedente contraccettivo ormonale combinato (COC), ma comunque non oltre il giorno successivo alla pausa nell'assunzione delle compresse o al termine del periodo di assunzione delle compresse non ormonali del precedente COC. Nel passaggio da un anello vaginale o da un cerotto transdermico, l'assunzione delle compresse di Darilia dovrebbe iniziare il giorno della rimozione del dispositivo precedente, ma comunque non oltre il giorno previsto per il ricambio dell'anello vaginale o del cerotto transdermico.

Passaggio da un metodo basato sull'utilizzo esclusivo di progestinici (mini-pillola, iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino contenente progestinico (SIU). La donna può iniziare l'assunzione del medicinale Darilia in qualsiasi giorno del ciclo di assunzione della "mini-pillola" (in caso di impianto o SIU – il giorno della rimozione, nel caso di iniezione – al posto della successiva iniezione). Tuttavia, in tutti i casi si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza. L'assunzione del medicinale deve iniziare immediatamente nello stesso giorno dell'intervento. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Dopo parto o aborto nel II trimestre di gravidanza. Se la donna allatta al seno – vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento».

Si raccomanda alle donne di iniziare l'assunzione di Darilia dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'aborto nel II trimestre di gravidanza. Se la donna inizia l'assunzione delle compresse in ritardo, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l'assunzione del COC è necessario escludere la gravidanza oppure attendere la prima mestruazione.

Omissione dell'assunzione di una compressa.

L'omissione dell'assunzione di una compressa placebo verde della 4ª fila del blister può essere ignorata. Tuttavia, la compressa deve essere eliminata per evitare un prolungamento accidentale della fase placebo. Le indicazioni riportate di seguito riguardano esclusivamente l'omissione delle compresse attive di colore bianco.

Se il ritardo nell'assunzione di una qualsiasi compressa saltata non supera le 24 ore, l'effetto contraccettivo del medicinale non viene ridotto. La compressa saltata deve essere assunta non appena ci si ricorda. La compressa successiva di questa confezione deve essere assunta all'ora solita.

Se il ritardo nell'assunzione di una qualsiasi compressa saltata supera le 24 ore, la protezione contraccettiva può diminuire. In tal caso, è necessario seguire due regole fondamentali:

1. L'interruzione raccomandata nell'assunzione delle compresse ormonali è di 4 giorni; l'assunzione del medicinale non deve essere interrotta per più di 7 giorni.
2. L'inibizione adeguata del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaie si ottiene con l'assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a ciò, nella pratica quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

Giorni 1-7

La donna deve assumere l'ultima compressa saltata il più presto possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente deve continuare ad assumere le compresse all'ora solita. Inoltre, nei successivi 7 giorni deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio il preservativo. Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse saltate e più vicino all'inizio della fase delle compresse placebo è il salto, maggiore è il rischio di gravidanza.

Giorni 8-14

La donna deve assumere l'ultima compressa saltata il più presto possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente deve continuare ad assumere le compresse all'ora solita. Se la donna ha assunto correttamente le compresse per 7 giorni prima del salto, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario o se viene saltata più di una compressa, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (ad esempio, un metodo di barriera) per 7 giorni.

Giorni 15-24

Il rischio di riduzione dell'effetto contraccettivo è significativo a causa della vicinanza alla fase delle compresse placebo. Tuttavia, rispettando lo schema di assunzione delle compresse è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle seguenti opzioni, non sarà necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, a condizione che le compresse siano state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti il salto. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni indicate di seguito e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi per i successivi 7 giorni.

1. La donna deve assumere l'ultima compressa saltata il più presto possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente deve continuare ad assumere le compresse all'ora solita, fino a esaurimento delle compresse attive, ma non deve assumere le 4 compresse verdi placebo dell'ultima fila; invece, deve iniziare immediatamente l'assunzione delle compresse dalla successiva confezione blister. È poco probabile che la donna abbia un'emorragia di tipo mestruale prima del termine delle compresse della seconda confezione, anche se durante l'assunzione delle compresse possono verificarsi secrezioni ematiche o sanguinamenti intermestruali.
2. Alla donna può essere consigliato di interrompere l'assunzione delle compresse attive dalla confezione blister attuale. Al posto delle compresse attive, deve assumere le compresse verdi placebo dell'ultima fila per 4 giorni, compresi i giorni di omissione, e poi iniziare l'assunzione delle compresse dalla successiva confezione blister.

Se la donna ha saltato l'assunzione di compresse e non ha avuto emorragia di tipo mestruale durante il primo periodo di assunzione delle compresse placebo, si deve considerare la possibilità di una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali.

In caso di disturbi gravi del tratto gastrointestinale (ad esempio vomito, diarrea) è possibile un assorbimento incompleto del medicinale. In tal caso, si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Se si verifica vomito entro 3-4 ore dall'assunzione di una compressa attiva, è necessario assumere il più presto possibile una nuova (sostitutiva) compressa (da un'altra confezione). La nuova compressa deve essere assunta entro 24 ore dall'ora solita di assunzione. Se sono trascorse più di 24 ore, è necessario seguire le indicazioni relative all'omissione dell'assunzione riportate nella sezione «Omissione dell'assunzione di una compressa». Se la donna non desidera modificare il proprio schema abituale di assunzione del medicinale, deve assumere una o più compresse aggiuntive da un'altra confezione.

Come spostare il momento dell'insorgenza dell'emorragia da sospensione. Per ritardare l'inizio delle mestruazioni, la donna deve saltare l'assunzione delle compresse placebo e iniziare l'assunzione delle compresse attive di Darilia da una nuova confezione. Se lo si desidera, il periodo di assunzione può essere prolungato fino all'esaurimento della seconda confezione. In tal caso, possono verificarsi sanguinamenti intermestruali o secrezioni ematiche. L'assunzione regolare di Darilia riprende dopo il periodo di assunzione delle compresse placebo.

Per spostare l'insorgenza delle mestruazioni in un altro giorno della settimana, si raccomanda di accorciare la fase placebo del numero desiderato di giorni. Si deve notare che più breve sarà l'interruzione, maggiore sarà la probabilità di assenza dell'emorragia di tipo mestruale e maggiore il rischio di sanguinamenti intermestruali o secrezioni ematiche durante il periodo di assunzione delle compresse dalla confezione successiva (come nel caso del ritardo dell'insorgenza delle mestruazioni).

Preparazione per l'uso della striscia adesiva calendario settimanale

Per aiutare la paziente a tenere traccia dell'assunzione delle compresse, nella confezione è inclusa una striscia adesiva calendario settimanale, sulla quale sono indicati i 7 giorni della settimana.

La donna deve scegliere una striscia adesiva del calendario il cui indicatore inizia con il giorno della settimana in cui inizia ad assumere le compresse. Ad esempio, se inizia ad assumere le compresse il mercoledì, deve scegliere la striscia adesiva che inizia con l'indicazione «Mer.» («Mercoledì»).

Applicare il simbolo «ð» sulla striscia al simbolo corrispondente sulla confezione blister e incollare la striscia sul blister nella posizione indicata da una linea. Ogni giorno della settimana sarà indicato parallelamente alla fila di compresse nella confezione blister. In questo modo è possibile vedere in quale giorno della settimana la donna assume la compressa. Le compresse devono essere assunte nell'ordine indicato sulla confezione blister, fino al consumo di tutte e 28 compresse.

Nei 4 giorni in cui la donna assume le compresse placebo verdi, dovrebbe iniziare una sanguinamento di tipo mestruale. Tale sanguinamento generalmente inizia il 2° o il 3° giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa bianca attiva di Darilia.

Dopo aver assunto l'ultima compressa verde, si deve iniziare immediatamente l'assunzione delle compresse da una nuova confezione blister e applicare una nuova striscia adesiva del calendario settimanale, indipendentemente dal fatto che il sanguinamento di sospensione sia terminato o meno.

Ciò significa che la donna inizierà ogni nuova striscia del calendario settimanale sempre nello stesso giorno della settimana e che il sanguinamento di sospensione si verificherà negli stessi giorni di ogni mese.

Uso nei bambini.

Il medicinale è indicato per l'uso solo su prescrizione medica e solo dopo l'instaurarsi di cicli mestruali regolari.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Darilia.

Sulla base dei dati generali sull'uso dei contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono manifestarsi in caso di sovradosaggio delle compresse attive sono: nausea, vomito e sanguinamento da sospensione. Un sanguinamento da sospensione può verificarsi anche in ragazze premenarcaiche in caso di assunzione accidentale del medicinale. Non esistono antidoti specifici; il trattamento deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso di CPK sono descritti nella sezione «Caratteristiche d'uso».

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse in seguito all'uso concomitante di drospirenone ed etinilestradiolo.

Nella tabella sottostante sono riportate le reazioni avverse classificate secondo le categorie di organi e sistemi MedDRA (MedDRA SOCs).

Le frequenze si basano sui dati degli studi clinici. Per descrivere una specifica reazione e i suoi sinonimi e condizioni correlate viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato.

* L'irregolarità mestruale di solito scompare con la prosecuzione del trattamento.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Nelle donne che assumevano COC è stato osservato un aumento del rischio di complicanze trombotiche/tromboemboliche arteriose o venose, inclusi infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa e tromboembolia polmonare. Ulteriori informazioni dettagliate sono riportate nella sezione «Caratteristiche d'impiego».

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state registrate in donne che assumevano contraccettivi (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»):

• disturbi tromboembolici venosi;
• disturbi tromboembolici arteriosi;
• ipertensione arteriosa;
• tumori epatici;
• comparsa o peggioramento di condizioni la cui relazione con l'assunzione di COC non è completamente chiarita: morbo di Crohn, colite ulcerosa non specifica, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
• melasmi;
• disturbi acuti o cronici della funzione epatica, che possono richiedere l'interruzione del COC fino alla normalizzazione dei parametri epatici;
• gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema.

In cinque studi che hanno confrontato il rischio di sviluppare tumore al seno tra chi aveva mai assunto COC (attualmente o in passato) e chi non aveva mai assunto COC, non è stata riscontrata alcuna associazione tra l'uso di COC (mai assunti) e il rischio di sviluppare tumore al seno, con stime di effetto comprese tra 0,90 e 1,12.

In tre studi è stato confrontato il rischio di sviluppare tumore al seno tra chi attualmente o recentemente aveva assunto COC (<mesi dall'ultima assunzione) e chi non aveva mai assunto COC. In uno di questi studi non è stata riscontrata alcuna associazione tra il rischio di tumore al seno e l'uso di COC. Gli altri due studi hanno riscontrato un aumento del rischio relativo compreso tra 1,19 e 1,33 nei soggetti che attualmente o recentemente avevano assunto COC. Entrambi gli studi hanno rilevato un aumento del rischio di sviluppare tumore al seno nelle donne che assumono COC per un periodo prolungato, con un rischio relativo compreso tra 1,03 per un uso inferiore a un anno fino a circa 1,4 per un uso superiore a 8-10 anni.

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamenti da sfondamento e/o riduzione dell'effetto contraccettivo a causa di interazioni tra altri medicinali (induttori enzimatici) e contraccettivi orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette durante la sorveglianza post-marketing è molto importante. Permette di mantenere il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 28 (24+4) compresse in un blister; 1 (1(24+4)) o 3 (3(24+4)) blister in un imballaggio di cartone. All'interno dell'imballaggio di cartone è incluso un contenitore piatto di cartone per la conservazione del blister e un calendario settimanale adesivo.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Gedeon Richter Ltd., Ungheria.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

H-1103 Budapest, via Demrédi 19-21, Ungheria.